Ⅴ型狼瘡性腎炎合并抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎

楊 茜 葛永純 程 震 劉志紅

病史摘要

現(xiàn)病史 40歲女性患者，因“肉眼血尿1月，尿檢異常14d，血清肌酐(SCr)升高7d”，于2015－03－16入院。

患者于2015－02－16因“口腔異味”至當?shù)卦\所就診，未行相關檢查，予奧美拉唑、林可霉素等治療，次日解全程暗紅色尿，伴腰酸、惡心、嘔吐，無血絲、血塊，無畏寒、發(fā)熱，無尿頻、尿急、尿痛，未診治，肉眼血尿持續(xù)2周。2015－03－02當?shù)蒯t(yī)院查尿蛋白+++、隱血+++，SCr 104 μmol/L，泌尿系統(tǒng)超聲示雙腎彌漫性病變、左腎結石(5 mm×4 mm)，予銀花泌炎靈、雷公藤多苷片(60 mg/d)治療，全程洗肉水色肉眼血尿持續(xù)存在。3月9日我院就診，查尿蛋白定量3.67 g/d，尿沉渣紅細胞計數(shù)5 000萬/ml(多形型)，SCr 148.5 μmol/L、血清白蛋白(Alb)33.4 g/L，血紅蛋白(Hb)123 g/L;ANA 1 ∶1 024、A－dsDNA 陰性，補體 C3 0.566 g/L，C4 0.17 g/L，MPO－ANCA 293.19 RU/ml，B 超示雙腎體積增大、皮質回聲增強。為進一步診治入院。病程中無皮疹、關節(jié)痛、脫發(fā)，無咳嗽、咳痰、痰中帶血等腎外表現(xiàn)，患者精神尚可，食欲差，體力下降，睡眠正常，體重下降5 kg。

既往史、個人史、婚育史無特殊。家族史:父親因“心肺”疾病去世(具體不詳)，母親、弟弟體健，否認家族中同樣疾病患者，否認家族性遺傳病史。

體格檢查 體溫36.8℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓145/90 mmHg，體質量指數(shù)(BMI)21.6 kg/m2。神清，全身淺表淋巴結未及腫大，心肺聽診未見明顯異常，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，移動性濁音陰性，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量2.33 g/24h，尿沉渣紅細胞計數(shù)16 000萬/ml(70%多形型)，尿白細胞 0～1個/HP，管型:陰性;尿 α2－MG 4 mg/L，C3 10 mg/L，RBP 2.4 mg/L，NAG 98.2 U/(g·Cr)，Lyso＜0.5 mg/L，尿滲量 358 mOsm/(kg·H2O)。

血液 Hb 99 g/L，白細胞計數(shù)8.5×109/L，血小板186×109/L，網(wǎng)織紅細胞百分數(shù)0.86% ～1.68%，Alb 24.9 g/L，球蛋白33.6 g/L，血清尿素氮12.7 mmol/L，SCr 191.8 μmol/L，尿酸 293 μmol/L，血清胱抑素 C 3.01 mg/L，谷丙轉氨酶13 U/L，谷草轉氨酶9 U/L，乳酸脫氫酶219 U/L，總膽固醇8.21 mmol/L，三酰甘油2.67 mmol/L，電解質正常，鈣 2.05 mmol/L，磷 1.36 mmol/L，空腹血糖5.43 mmol/L。腦利鈉肽前體113.8 pmol/L，肌鈣蛋白 T 0.007 ng/ml，肌鈣蛋白 I 0.01 ng/ml，降鈣素原0.103 mg/L，白細胞介素6 4.68 ng/L。

免疫 MPO－ANCA 316.48 RU/ml，PR3－ANCA

陰性。抗GBM、抗TBM抗體陰性;ANA 1∶1 024，A－dsDNA 陰性，抗核抗體譜:nRNP/Sm 3+、Sm+、余陰性;抗心磷脂抗體譜陰性，系統(tǒng)性紅斑狼瘡抗凝因子(LA)陰性，抗 β2 糖蛋白 1 抗體(A－β2－GP1)34.67 RU/ml，抗 C1q 抗體 8.27 U/ml;補體 C3 0.6 g/L，C4 0.1 g/L;免疫球蛋白 IgG 14.7 g/L，IgA 3.0 g/L，IgM 1.91 g/L，IgE 109 IU/ml，ASO 26.8 IU/ml，RF＜20 IU/ml;外周血淋巴細胞亞群 CD4+310個/μl，CD8+210 個/μl，CD3+540 個/μl，CD20+260 個/μl，Treg 24個/μl?？沽字窤2受體抗體(PLA2R)陰性;直接抗人球蛋白試驗陽性(+)、間接抗人球蛋白試驗陰性(－)，紅細胞碎片偶見。

凝血功能 凝血酶原時間10.2s，活化部分凝血活酶時間(APTT)25.2s，凝血酶時間16.2s，纖維蛋白原306 mg/dl，國際標準化比值(INR)0.89。血D－二聚體3.4 mg/L。

內(nèi)皮指標 E選擇素63.99 ng/ml，血管細胞黏附分子(VCAM)1 206.8 ng/ml，血栓調節(jié)蛋白2.68 ng/ml;循環(huán)內(nèi)皮細胞分選計數(shù)13個/ml。

甲狀腺功能及相關抗體 T3 0.56 nmol/L，T4 102.4 nmol/L，F(xiàn)T3 2.5 pmol/L，F(xiàn)T4 8.9 pmol/L，TSH 1.66 mIU/L，甲狀腺球蛋白0 Ug/L?？辜谞钕偾虻鞍卓贵w709.5 IU/ml、甲狀腺微粒體抗體313.2 IU/ml、甲狀腺過氧化物酶抗體226.6 IU/ml、促甲狀腺激素受體抗體50.0 IU/ml。

輔助檢查

超聲檢查 雙腎B超:左132 mm×59 mm×66 mm，右124 mm×51 mm×62mm，皮質回聲增強。甲狀腺超聲:甲狀腺小結節(jié)，TI－RADS超聲分級2級。肝膽胰脾超聲:肝內(nèi)略強回聲團塊，考慮血管瘤。心臟超聲:超聲心動圖大致正常。

CT 胸部:(1)右肺中葉胸膜下良性硬結;(2)右側胸膜增厚;(3)兩側胸腔積液。副鼻竇CT:雙側篩竇、左側蝶竇少許炎癥，左側上頜竇小囊腫。腹部增強CT:(1)肝右后葉囊腫;膽囊頂部小結節(jié);(2)子宮頸管囊腫可能;盆腔少量積液;(3)CTV腎靜脈成像未見明確異常;(4)左腎多發(fā)結石。

頭顱MRI(1)雙側半卵圓中心、側腦室旁散在缺血灶;(2)左側上頜竇、蝶竇炎癥，左側上頜竇小囊腫;(3)雙側下鼻甲肥大。

診斷分析 育齡期女性患者，病程1月，臨床特征如下:(1)持續(xù)肉眼血尿起病;(2)腎損害表現(xiàn)為急進性腎炎綜合征(肉眼血尿、大量蛋白尿伴SCr進行性升高)，低蛋白血癥，血壓偏高，腎臟超聲體積偏大、結構尚可，腎外合并納差、體重下降、輕度貧血、副鼻竇炎;(3)MPO－ANCA高滴度陽性，PR3－ANCA陰性，抗GBM、TBM陰性;(4)多種自身抗體陽性(ANA、Sm、A－β2－GP1)伴補體 C3 下降，伴 Coomb 試驗陽性。根據(jù)上述特點，該患者臨床表現(xiàn)為RPGN，需要考慮的鑒別診斷包括:(1)Ⅰ型新月體為抗GBM抗體介導，免疫病理表現(xiàn)為IgG呈線狀或飄帶狀沉積于腎小球毛細血管袢新月體均一，多為環(huán)狀體;本例患者抗GBM陰性，不支持。(2)Ⅱ型新月體(免疫復合型)免疫病理表現(xiàn)為多種免疫復合物呈顆粒狀沉積于毛細血管袢及(或)系膜區(qū)，多見于多種原發(fā)或繼發(fā)性腎小球腎炎，如狼瘡性腎炎、IgA腎病、膜增生性腎小球腎炎、過敏性紫癜性腎炎等;本例患者臨床診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡明確，因此需警惕。(3)Ⅲ型新月體(寡免疫復合物型)患者通常血清ANCA陽性，腎活檢免疫病理無或僅少量免疫復合物沉積，多見于系統(tǒng)性小血管炎。本例患者MPO－ANCA高滴度陽性，ANCA相關性血管炎(AAV)腎損害不能除外。

腎活檢病理

光鏡 36個腎小球中12個細胞性、7個細胞纖維性新月體，數(shù)處新月體擠壓致袢皺縮。余腎小球系膜區(qū)輕度增寬，毛細血管袢開放僵硬，多處纖維素樣壞死，外周袢足細胞腫脹，囊壁增厚、分層。PASM－Masson:上皮側嗜復紅物沉積。腎小管間質急性病變重度，廣泛腎小管上皮細胞扁平、刷狀緣脫落，管腔內(nèi)大量紅細胞管型及蛋白管型，間質多灶性單個核細胞浸潤。小葉間動脈彈力層增厚、分層。

免疫熒光 IgG++、C3++、C1q+，呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢。IgA、IgM陰性。Fibrin:多個球節(jié)段毛細血管袢陽性、新月體陽性。PLA2R熒光染色陰性。IgG 亞型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 均++彌漫分布、呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)及血管袢。

電鏡 腎小球毛細血管袢開放尚好，袢內(nèi)內(nèi)皮細胞增殖、成對，見內(nèi)皮細胞胞質連拱狀改變，多處見中性粒細胞及淋巴細胞浸潤，致袢腔狹窄;毛細血管袢基膜膜上、膜內(nèi)較多、內(nèi)皮下少量中～高電子密度的致密物;腎小球毛細血管袢基膜厚約300～510 nm，致密物包繞處毛細血管袢基膜厚達910 nm。腎小球系膜區(qū)輕度增寬，未見電子致密物沉積。腎小球毛細血管袢足細胞足突廣泛融合(80% ～90%)，胞質大量微絨毛化(圖1)。

圖1 A:腎小球細胞性新月體(PAS，×400);B:腎小球上皮側嗜復紅物沉積(Masson三色，×400);C:廣泛腎小管上皮細胞扁平、刷狀緣脫落(PASM-Masson，×100);D:腎小球毛細血管袢基膜膜上、膜內(nèi)較多，內(nèi)皮下少量中～高電子密度的致密物(EM)

病理診斷分析 該患者腎活檢病理特點:(1)新月體形成(＞50%)伴袢壞死(19/36腎小球新月體形成)，數(shù)處新月體擠壓致袢皺縮，F(xiàn)ibrin陽性;(2)腎小球膜性病變，毛細血管袢開放僵硬，特殊染色示上皮側嗜復紅物沉積，免疫熒光IgG++、C3++、C1q+呈顆粒狀彌漫分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢;(3)PLA2R 陰性，IgG 亞型 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4 均可見;(4)超微結構觀察毛細血管袢基膜膜上、膜內(nèi)較多、內(nèi)皮下少量中～高電子密度的致密物。

上述特點顯示該患者符合新月體腎炎的診斷，雖免疫熒光可見多種免疫復合物沉積，但未見腎小球內(nèi)皮下免疫復合物沉積，故考慮新月體形成主要與AAV有關，而同時光鏡可見毛細血管袢開放僵硬、上皮側嗜復紅物沉積，提示合并腎小球膜性病變，進一步IgG亞型染色發(fā)現(xiàn)IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均可見、且PLA2R染色陰性，則表示繼發(fā)性腎小球膜性病變可能性大，因患者有自身免疫系統(tǒng)疾病背景(系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴多種甲狀腺抗體陽性)，考慮合并狼瘡性腎炎Ⅴ型。

最后診斷 (1)AAV、新月體腎炎、急性腎損傷3期;(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎Ⅴ型。

治療及隨訪 除外感染后予患者甲潑尼龍0.5 g/d×6d沖擊，后改為口服潑尼松45 mg/d維持，治療后仍為全程肉眼血尿，復查SCr進行性升高(最高至452.6 μmol/L)，腎活檢術后2周開始行血漿置換治療3 次。治療后 SCr逐漸降至181.2 μmol/L，MPO－ANCA滴度降至159.81 RU/ml，ANA滴度降至1∶256。出院后繼續(xù)口服潑尼松45 mg維持，1月后再予甲潑尼龍0.5 g/d×2d沖擊，后續(xù)予口服潑尼松20 mg/d及靜滴環(huán)磷酰胺(CTX)維持。隨訪末SCr降至正常，MPOANCA 66.85 IU/ml，尿檢改善(圖2)。

圖2 主要治療方案及相關指標變化

討 論

SLE合并ANCA陽性并不罕見，Schnabel等［1］報道，在SLE患者外周血ANCA的陽性率為25%～69%，且主要為 MPO－ANCA。Sen 等［2］回顧性分析研究顯示，SLE患者pANCA的陽性率為9.5%～31.4%，cANCA的陽性率為0～5.9%，MPO－ANCA的陽性率為0～23.8%，PR3－ANCA的陽性率為0～12.7%。Tang等［3］對681例狼瘡患者進行臨床病理特征分析顯示Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型LN患者合并ANCA陽性的比率分別為3%、7.7%、4.1%。本中心資料顯示，檢測血清ANCA的748例LN患者中共30例(4%)為陽性(均為MPO－ANCA)，Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡腎炎患者ANCA陽性率(分別為10.3%、5.7%)高于其他類型(P＜0.05)，Ⅴ型和Ⅴ+Ⅳ型均未見ANCA陽性病例［4］。故LN合并ANCA陽性的多見于Ⅲ型及Ⅳ型LN患者，而Ⅴ型LN合并ANCA陽性較少見。

SLE與AAV均可造成小血管炎和腎損害，但兩者病理機制不同。SLE導致血管炎的病理機制為大量免疫復合物沉積于腎小球毛細血管內(nèi)皮下，誘發(fā)局部炎癥反應，在腎臟表現(xiàn)為腎小球內(nèi)皮下免疫復合物沉積及毛細血管內(nèi)增殖，免疫熒光可見大量免疫復合物沉積于內(nèi)皮下，系經(jīng)典的免疫復合物介導的腎臟損傷［5］，腎小球內(nèi)皮下免疫復合物沉積強度與病情嚴重程度密切相關，如造成腎小球濾過膜破損，則可形成免疫復合物型新月體腎炎;而AAV的病理機制與ANCA密切相關，表達MPO或PR3的嗜中性粒細胞在ANCA的直接作用下釋放大量活性氧、化學趨化因子、細胞溶解蛋白酶等，造成小血管內(nèi)皮細胞損傷，腎小球濾過膜破損，導致腎小球新月體形成和小血管壞死，而無新月體形成的腎小球通常無明顯增殖表現(xiàn)，由于病理過程中較少免疫復合物的參與，免疫熒光通常無或較弱的免疫球蛋白和補體沉積，而表現(xiàn)為寡免疫復合物性新月體腎炎［6］。本患者為育齡期女性，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)受累，腎損害表現(xiàn)為急進性腎炎綜合征:持續(xù)肉眼血尿伴大量蛋白尿，SCr進行性升高，腎外表現(xiàn)為貧血，結合 ANA(+)、Sm(+)、A－β2－GP1(+)、低補體血癥及 Coomb試驗陽性，符合系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷［7］。此外，該患者MPO－ANCA高滴度陽性，有鼻竇炎表現(xiàn)，腎臟病理表現(xiàn)為新月體腎炎，腎小球內(nèi)皮下未見明確免疫復合物沉積，無明顯內(nèi)皮細胞增殖，考慮新月體形成主要與AAV有關，而同時病理提示有腎小球膜性病變，IgG亞型染色顯示 IgG1、IgG2、IgG3、IgG4均可見且PLA2R染色陰性，提示繼發(fā)性腎小球膜性病變可能性大，故該患者腎臟病理考慮診斷為ANCA相關性血管炎合并狼瘡性腎炎Ⅴ型。

1997年，Marshall［8］首次描述了 2 例Ⅴ型狼瘡性腎炎合并pANCA陽性的患者，腎臟病理表現(xiàn)為節(jié)段壞死性新月體腎炎，但電鏡下未見內(nèi)皮下電子致密沉積物及毛細血管內(nèi)增殖性病變，考慮疊加ANCA相關性血管炎腎損害可能。2009年，Yu等［9］回顧分析了152例LN IV－G型患者，其中33例腎臟病理表現(xiàn)為新月體腎炎，其活動指數(shù)和慢性指數(shù)均較高，預后差，復發(fā)率高，但免疫熒光提示免疫復合物及補體的沉積較弱，而ANCA陽性率高(10/33)，其中8/10例ANCA陽性的患者，由于免疫熒光表現(xiàn)為“寡免疫復合物沉積”，電鏡下未見內(nèi)皮下沉積物，考慮同時診斷AAV相關腎損害。Li等［10］分析了316例LN患者，40例腎臟病理表現(xiàn)為寡免疫復合物沉積，較多種免疫復合物沉積的LN患者而言，其腎功能損害、貧血更明顯，新月體評分更高，同時ANCA陽性率顯著升高(52.5%vs 10.1%，P＜0.001)，其中有7例患者同時滿足新月體腎炎的診斷。作者分析ANCA作為SLE的一種自身抗體，可能是寡免疫復合物新月體狼瘡腎炎的潛在發(fā)病因素，而狼瘡性腎炎可能通過促進中性粒細胞脫顆粒從而增加MPO－ANCA的表達。ANCA通常和血管炎病變密切相關，典型ANCA相關血管炎的表現(xiàn)是寡免疫復合物沉積，推測這些ANCA陽性的SLE患者其腎臟損害是SLE和ANCA相關性血管炎的重疊，尤其是對有不成比例的壞死和新月體表現(xiàn)的狼瘡性腎炎而言。2008年，Nasr等［11］回顧分析10例LN合并ANCA陽性的患者病理資料，均表現(xiàn)為新月體型腎炎或壞死性血管炎，同時內(nèi)皮下少量免疫復合物沉積，分析該類患者的腎臟損傷為SLE與AAV疊加所致，其中4例患者由于內(nèi)皮下完全沒有免疫復合物沉積，推測腎小球新月體及血管壞死與ANCA直接相關，SLE的內(nèi)環(huán)境有利于嗜中性粒細胞脫顆粒作用，從而在細胞表面表達MPO抗原，導致ANCA的產(chǎn)生，因此，ANCA可能是SLE病理過程中產(chǎn)生的多種自身抗體之一。Hervier等［12］分析4例SLE合并AAV的患者臨床特點，同時檢索到25例符合SLE與AAV診斷標準的病例報道，所有患者起病臨床表現(xiàn)多樣，且SLE與AAV的起病無先后關系，甚至間隔10年起病，故作者不支持某種合并ANCA陽性的特殊SLE存在，但是發(fā)現(xiàn)該類患者的心包炎、關節(jié)炎，尤其是新月體腎炎的發(fā)生率高，而病情嚴重程度與SLE及AAV兩者均相關，因此，作者支持SLE與AAV重疊綜合征的假說。

雖然合并MPO－ANCA陽性的LN患者在臨床及病理表現(xiàn)方面與一般LN有所不同，腎臟病變主要表現(xiàn)為蛋白尿伴血尿、肉眼血尿和腎功能不全發(fā)生率較高，腎臟病理突出表現(xiàn)為節(jié)段壞死性新月體腎炎，腎外常累及關節(jié)、漿膜腔、血液系統(tǒng)，但在確診后應用激素、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑及血漿置換治療后，大部分患者預后與一般的LN患者預后相似［13］。Nasr等［11］研究中10 例患者均接受 MP－CTX治療方案，維持治療包括口服CTX/MMF/Aza等，隨訪時間平均13.3個月(1～36個月)，8例患者腎功能明顯改善，其中4例完全緩解，1例部分緩解，1例進展至ESRD;Hervier等［12］研究中的4例患者經(jīng)激素、CTX、血漿置換后，4例患者達到完全緩解，僅1例患者在短期緩解后死于肝臟腫瘤。亦有個案報告顯示對SLE合并AAV患者進行MP沖擊及MMF、CTX 維持治療，腎功能恢復正常，ANCA 轉陰［14－15］。本例患者先后經(jīng)甲潑尼龍4g沖擊及3次血漿置換后，予口服激素30 mg及CTX靜脈滴注維持治療2月，肉眼血尿消失，隨訪SCr降至正常，MPO－ANCA滴度亦較前下降，提示治療效果尚滿意。但值得注意的是該患者病初積極予大劑量甲潑尼龍3g沖擊，持續(xù)肉眼血尿，監(jiān)測SCr仍進行性升高，考慮病情高度活動有關，尤其該患者有大量新月體形成，這就提示我們對于此類患者除常規(guī)甲潑尼龍沖擊治療外，應積極聯(lián)合血漿置換等治療，以取得最佳的治療效果。

小結:本例SLE合并ANCA陽性患者，腎臟病理表現(xiàn)為新月體腎炎伴膜性病變，究竟是兩種疾病重疊還是狼瘡性腎炎的特殊病理類型，目前尚無定論。本例的診療經(jīng)過提示臨床醫(yī)師，對于腎活檢病理有明顯袢壞死、新月體形成，但無內(nèi)皮下免疫復合物沉積的狼瘡腎炎患者應完善ANCA檢查，同時應積極應用免疫抑制劑及血漿置換等治療以獲得更好的預后。

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