慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過率下降速率與疾病進(jìn)展的關(guān)系

向海燕 劉 曄 陳莎莎 李小偉 楊 靜 安 玉 樂偉波 左 科 章海濤 劉志紅

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慢性腎臟病患者腎小球?yàn)V過率下降速率與疾病進(jìn)展的關(guān)系

向海燕 劉 曄 陳莎莎 李小偉 楊 靜 安 玉 樂偉波 左 科 章海濤 劉志紅

目的：分析慢性腎臟病(CKD)患者短期內(nèi)腎功能下降對疾病進(jìn)展的影響。 方法：回顧性分析隨訪時間>2年的CKD患者在初次就診的兩年內(nèi)估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)變化情況，采用Kaplan-Meier法比較不同疾病初次就診至CKD 5期的病程，并采用單因素及多因素COX回歸分析各種因素對病程的影響。 結(jié)果：所有患者從初次就診至CKD 5期的中位病程為5.8年，糖尿病腎病患者為4年，明顯短于其他疾病患者。所有患者1年eGFR下降率平均為9.8%，兩年eGFR下降率平均為21.6%，糖尿病腎病1年eGFR下降率平均為22.7%,兩年eGFR下降率平均為41.0%，明顯高于其他病因；2年內(nèi)eGFR下降率>40%患者病程中位數(shù)為3.3年，病程較下降緩慢者明顯縮短；多因素分析顯示男性、糖尿病、初診時eGFR較低、兩年eGFR下降較快是CKD進(jìn)展的危險因素，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療可減緩腎臟疾病進(jìn)展。 結(jié)論：不同疾病的eGFR下降速度不同，糖尿病腎病進(jìn)展相對較快。2年內(nèi)eGFR快速下降是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素；對eGFR短期少量下降作為CKD進(jìn)程替代診斷終點(diǎn)的臨床研究，應(yīng)考慮病因、基線eGFR、藥物治療等因素。

慢性腎臟病 糖尿病腎病 估算的腎小球?yàn)V過率 危險因素

慢性腎臟病(CKD)患病率不斷增加、預(yù)后差、治療費(fèi)用高，目前已經(jīng)成為世界性的公共健康問題[1]。早期發(fā)現(xiàn)并治療CKD及其進(jìn)展的危險因素至關(guān)重要。相對于其他常見疾病，目前針對腎臟疾病的臨床研究還很少，這其中一個原因就是，建立能證明CKD發(fā)展進(jìn)程的診斷終點(diǎn)指標(biāo)需要大量樣本和長期隨訪[2]。

近期有研究提出，“小幅度估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)降低”(2年間eGFR降低30%或40%)可作為CKD進(jìn)程的終點(diǎn)事件[3-6]。但是，CKD患者eGFR下降不完全呈線性關(guān)系，不同病因、不同種群的腎臟疾病進(jìn)展速度存在差異[7-10]，CKD不同分期疾病的進(jìn)展速度也有差異，部分患者因某些因素短期內(nèi)可快速進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)；也有部分患者在未到達(dá)ESRD時已因并發(fā)癥死亡[11]。目前尚無對于中國人群明確病因的CKD患者，其腎功能變化情況及對疾病進(jìn)展的影響的報道。

本文通過回顧性分析隨訪時間>2年的CKD 5期患者，評估患者初次就診兩年內(nèi)eGFR變化，探討不同病因CKD患者短期內(nèi)eGFR變化情況與腎臟疾病進(jìn)展的關(guān)系。

對象和方法

研究對象 2014年4月～10月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科就診的CKD 5期成年患者，均符合2002年美國K/DOQI關(guān)于CKD定義的標(biāo)準(zhǔn)，隨訪>2年；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)CKD 5D期或接受腎臟替代治療(血液透析、腹膜透析或腎移植)的患者；(2)存在急性腎損傷患者；(3)原發(fā)病活動或存在可逆的急性加重因素患者；(4)未完善相關(guān)檢查者。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 收集患者初次就診半年內(nèi)資料，以初次就診3月后第一次隨訪資料作為基線資料，包括一般情況(年齡、性別、原發(fā)病、是否伴有糖尿病、高血壓病史等)；用藥情況[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)，碳酸氫鈉，鈣劑，活性維生素D，激素，利尿劑，降脂藥物等]；實(shí)驗(yàn)室檢查(夜間禁食后進(jìn)行全血分析包括血紅蛋白、血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿素、血清肌酐(SCr)、血清白蛋白、血清鈣磷，尿常規(guī)、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24h蛋白尿定量結(jié)果。收集隨訪過程中SCr。

運(yùn)用EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過率(eGFR)[12]。eGFR下降率=(最近eGFR-初次eGFR)/初次eGFR×100%。

統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(正態(tài)分布)和中位數(shù)及第25、75百分位數(shù)表示(偏態(tài)分布)，組間比較采用t檢驗(yàn)(正態(tài)分布、方差齊性時)或Satterthwaitet’檢驗(yàn)(正態(tài)分布、方差不齊性時)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(非正態(tài)分布時)，多組比較采用方差分析。分類資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Kaplan-Meier法計(jì)算初次就診發(fā)展至CKD 5期時間(病程)并繪制生存曲線，單因素及多因素COX回歸分析各種因素對病程的影響。

結(jié) 果

一般資料 患者基線時的一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查資料見表1。共觀察403例患者，52.9%為男性，平均年齡(41.7±12.4)歲，69.2%患有高血壓。常見病因?yàn)镮gA腎病(IgAN),占36.4%；糖尿病腎病(DN)15.9%?；颊呔驮\時以CKD 3期患者居多，占56.3%，平均eGFR (54.4±26.6) ml/(min·1.73 m2)。DN患者年齡偏大、高血壓發(fā)生率更高。DN及狼瘡性腎炎(LN)患者尿蛋白水平較高、血清白蛋白偏低。

短期內(nèi)腎功能變化情況 403例患者在初次就診后第1年和第2年eGFR的下降情況見圖1。1年eGFR下降率平均為9.8%，eGFR下降率<20%居多，以IgAN為主。2年eGFR下降率平均為21.6%，eGFR下降≥40%居多，以DN患者為主。

不同病因eGFR下降率不同。DN患者1年eGFR下降率平均為22.7%，2年eGFR下降率平均為41.0%，51.6%的DN患者2年eGFR下降率>40%。IgAN 79.3%患者1年內(nèi)eGFR下降率<20%，53.7%的患者2年eGFR下降率<20%。少數(shù)LN及IgAN患者存在可逆性因素，eGFR呈上升趨勢。

表1 403例患者初診時一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查

eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；SCr:血清肌酐；BUN：血清尿素氮；Alb：血清白蛋白

圖1 初診后第1年、第2年eGFR下降率在各疾病中的比例eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；IgAN:IgA腎病；DN：糖尿病腎病；LN：狼瘡性腎炎

疾病進(jìn)展及影響因素分析 本研究中患者進(jìn)入CKD 5期的中位病程為5.8年，DN中位病程為4年，明顯短于IgAN(6.3年)和LN(6.6年)(P<0.001)(圖2)。2年內(nèi)eGFR下降率<20%者中位病程為7年；下降率20%～40%者為5年；下降率>40%者為3.3年(P<0.001)(圖3)。

單因素分析的結(jié)果顯示年齡、男性、高血壓、初診時eGFR水平、糖尿病、尿蛋白定量、使用ACEI/ARB藥物及兩年eGFR下降率程度與疾病病程有關(guān)；多因素分析的結(jié)果顯示男性、糖尿病、初診時eGFR水平、2年內(nèi)eGFR快速下降是CKD進(jìn)展的危險因素，使用ACEI/ARB治療可減緩腎臟疾病進(jìn)展。

圖2 不同病因的CKD患者疾病進(jìn)程比較(P<0.001)CKD：慢性腎臟??；ESRD：終末期腎??；IgAN:IgA腎病；DN：糖尿病腎病；LN：狼瘡性腎炎

圖3 2年eGFR不同下降率與CKD進(jìn)展(P<0.001)eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；CKD：慢性腎臟??；ESRD：終末期腎病

表2 影響慢性腎臟病進(jìn)展的因素分析

eGFR:估算的腎小球?yàn)V過率；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；年齡、eGFR、尿蛋白定量以連續(xù)變量進(jìn)入模型，性別、高血壓、糖尿病、ACEI/ARB為二分類變量，兩年下降率以每下降20%分層，以有序分類變量進(jìn)入模型

討 論

CKD的防治需要早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)，并結(jié)合其病因、危險因素及并發(fā)癥以更好地判斷預(yù)后[13]。我國CKD及ESRD最常見病因?yàn)槁阅I小球腎炎，IgAN最常見，其次為DN[14-16]。本研究納入的CKD患者中，IgAN占36.4%，DN占15.9%，LN占18.6%，其他原因的腎小球疾病(包括膜增生性腎炎、膜性腎病、遺傳性腎病)及病因不明確者占29.1%。分析發(fā)現(xiàn)初次就診時，許多患者就存在嚴(yán)重腎功能不全，其中IgAN中60.6%患者eGFR<60 ml/(min·1.73m2)，38.9%患者eGFR<45 ml/(min·1.73m2)；DN分別為60.9%、40.6%;LN分別為37.3%、17.3%；其他原因患者所占比例更高(84.6%和60.6%)。很多患者既往腎臟病史不詳，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對CKD的控制極為重要。

DN、高血壓是導(dǎo)致ESRD的重要原因，隨著疾病譜的改變，我國DN患者在ESRD中所占的比例也在逐漸增加。本研究發(fā)現(xiàn)DN患者進(jìn)入ESRD的中位病程明顯短于IgAN和LN，2年內(nèi)eGFR下降>40%的患者比例較高，平均1年eGFR下降率即可達(dá)22.7%，因此，本研究進(jìn)一步證實(shí)DN的進(jìn)展較其他疾病快，與其他一些研究結(jié)果相似[17-18]。因此，對這類疾病更應(yīng)積極治療干預(yù)。

影響腎臟疾病進(jìn)展的危險因素包括高血壓、蛋白尿、糖尿病、高齡、基線eGFR[17-21]。本研究中多因素分析顯示男性、糖尿病、初診時eGFR較低、兩年eGFR下降較快是CKD進(jìn)展的危險因素，ACEI/ARB治療可以減緩腎臟病進(jìn)展。因此減少蛋白尿、控制高血壓和糖尿病極其重要。

目前臨床研究中除了ESRD外，SCr持續(xù)倍增也是判斷腎臟終點(diǎn)事件的指標(biāo)。隨著eGFR評估方法的改進(jìn)，近期有研究提出“短期內(nèi)eGFR小幅度下降”可作為CKD終點(diǎn)的替代指標(biāo)，不僅縮短臨床試驗(yàn)隨訪時間、降低研究費(fèi)用，并增加臨床研究效率[3]。有研究顯示，eGFR在1年內(nèi)的快速下降是ESRD的危險因素[21]；短期內(nèi)eGFR下降與CKD患者的心血管事件、死亡等相關(guān)[22-25]。Josef等[3]研究發(fā)現(xiàn)“eGFR少量降低”比“兩倍SCr濃度”的存在更加普遍，與ESRD和死亡風(fēng)險之間的關(guān)系顯著和一致。提出“小幅度eGFR降低”(2年間eGFR降低30%或40%)可作為CKD進(jìn)程的終點(diǎn)事件[3-6]。本研究的結(jié)果也顯示，2年內(nèi)eGFR快速下降與CKD的進(jìn)程有關(guān)，所以采用短期內(nèi)eGFR下降作為CKD進(jìn)程替代診斷終點(diǎn)具有可行性。

由于不同病因CKD患者eGFR下降速度存在差異[18，27]，我們的研究證實(shí)了上述結(jié)果，在2年內(nèi)DN進(jìn)展最快，IgAN進(jìn)展較慢。因此，對采用eGFR少量下降指標(biāo)作為替代腎臟終點(diǎn)事件指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)原發(fā)病因有所區(qū)別。不同病因CKD患者，可采用不同程度的eGFR下降率，DN患者1年內(nèi)eGFR即下降22%，也可作為終點(diǎn)事件判斷指標(biāo)。而LN患者存在病情活動等因素影響，1～2年內(nèi)eGFR變化波動幅度太大，該指標(biāo)價值是否低于DN診斷終點(diǎn)的預(yù)測，有待進(jìn)一步的研究。

本研究屬于回顧性分析，雖然患者均隨訪>2年，對于2年內(nèi)進(jìn)入ESRD或死亡的患者未納入觀察，沒有對人存活率進(jìn)行分析，同時因回顧性研究不能完全排除一些隨訪點(diǎn)SCr的急性加重因素，故研究結(jié)果中有患者出現(xiàn)eGFR升高的情況，且未考慮到治療對疾病進(jìn)展的影響。

總之，本研究分析了不同病因CKD患者在診斷早期eGFR的下降速度，證實(shí)DN相對進(jìn)展較快。2年內(nèi)eGFR下降速率是CKD進(jìn)展的危險因素。采用短期eGFR下降作為CKD終點(diǎn)事件的替代指標(biāo)時，要考慮病因、基線eGFR因素的影響。

1 Eckardt KU，Coresh J，Devuyst O，et al.Evolving importance of kidney disease: from subspecialty to global health burden.Lancet，2013，382(9887):158-169.

2 Palmer SC，Sciancalepore M，Strippoli GF.Trial quality in nephrology:how are we measuring up? Am J Kidney Dis，2011，58(3):335-337.

3 Coresh J，Turin TC，Matsushita K，et al.Decline in estimated glomerular filtration rate and subsequent risk of end-stage renal disease and mortality.JAMA，2014，311(24):2518-2531.

4 Lambers Heerspink HJ，Tighiouart H2，Sang Y3，et al.GFR decline and subsequent risk of established kidney outcomes:a meta-analysis of 37 randomized controlled trials.Am J Kidney Dis，2014，64(6):860-866.

5 Inker LA，Lambers Heerspink HJ，Mondal H，et al.GFR decline as an alternative end point to kidney failure in clinical trials:a meta-analysis of treatment effects from 37 randomized trials.Am J Kidney Dis，2014，64(6):848-859.

6 Levey AS，Inker LA，Matsushita K，et al.GFR decline as an end point for clinical trials in CKD:a scientific workshop sponsored by the National Kidney Foundation and the US Food and Drug Administration.Am J Kidney Dis，2014，64(6):821-835.

8 Li L，Astor BC，Lewis J，et al.Longitudinal progression trajectory of GFR among patients with CKD.Am J Kidney Dis，2012，59(4):504-512.

9 van den Beukel TO，de Goeij MC，Dekker FW，et al.Differences in progression to ESRD between black and white patients receiving predialysis care in a universal health care system.Clin J Am Soc Nephrol，2013，8(9):1540-1547.

10 Barbour SJ，Er L，Djurdjev O，Karim M，et al.Differences in progression of CKD and mortality amongst Caucasian，Oriental Asian and South Asian CKD patients.Nephrol Dial Transplant，2010，25(11):3663-3672.

11 O′Hare AM，Batten A，Burrows NR，et al.Trajectories of kidney function decline in the 2 years before initiation of long-term dialysis.Am J Kidney Dis，2012，59(4):513-522.

12 Levey AS，Stevens LA，Schmid CH，et al.A new equation to estimate glomerular filtration rate.Ann Intern Med，2009，150(9):604-612.

13 Stevens PE，Levin A; Kidney Disease:Improving Global Outcomes Chronic Kidney Disease Guideline Development Work Group Members.Evaluation and management of chronic kidney disease:synopsis of the kidney disease:improving global outcomes 2012 clinical practice guideline.Ann Intern Med，2013，158(11):825-830.

14 Zhang X，Liu S，Tang L，et al.Analysis of pathological data of renal biopsy at one single center in China from 1987 to 2012.Chin Med J (Engl)，2014，127(9):1715-1720.

15 Xie J，Chen N.Primary glomerulonephritis in mainland China:an overview.Contrib Nephrol，2013，181:1-11.

16 Chen H，Tang Z，Zeng C，et al.Pathological demography of native patients in a nephrology center in China.Chin Med J (Engl)，2003，116(9):1377-1781.

17 Ekart R，F(xiàn)erjuc A，F(xiàn)urman B，et al.Chronic kidney disease progression to end stage renal disease:a single center experience of the role of the underlying kidney disease.Ther Apher Dial，2013，17(4):363-367.

18 Hoefield RA，Kalra PA，Lane B，et al.Associations of baseline characteristics with evolution of eGFR in a referred chronic kidney disease cohort.QJM，2013，106(10):915-924.

19 Hallan SI，Ritz E，Lydersen S，et al.Combining GFR and albuminuria to classify CKD improves prediction of ESRD.J Am Soc Nephrol，2009，20(5):1069-1077.

20 Cozzolino M，Gentile G，Mazzaferro S，et al.Blood pressure，proteinuria，and phosphate as risk factors for progressive kidney disease:a hypothesis.Am J Kidney Dis，2013，62(5):984-992.

21 [No authors listed]. Chapter 2:Definition，identification，and prediction of CKD progression.Kidney Int Suppl (2011)，2013 ，3(1):63-72.

22 Turin TC，Coresh J，Tonelli M，et al.Short-term change in kidney function and risk of end-stage renal disease.Nephrol Dial Transplant，2012，27(10):3835-3843.

23 Matsushita K，Selvin E，Bash LD，Change in estimated GFR associates with coronary heart disease and mortality.J Am Soc Nephrol，2009，20(12):2617-2624.

24 Shlipak MG，Katz R，Kestenbaum B，et al.Rapid decline of kidney function increases cardiovascular risk in the elderly.J Am Soc Nephrol，2009，20(12):2625-2630.

25 Turin TC，Coresh J，Tonelli M，et al.One-year change in kidney function is associated with an increased mortality risk.Am J Nephrol，2012;36(1):41-49.

26 Turin TC，Coresh J，Tonelli M，et al.Change in the estimated glomerular filtration rate over time and risk of all-cause mortality.Kidney Int，2013，83(4):684-691.

27 Rosansky SJ.Renal function trajectory is more important than chronic kidney disease stage for managing patients with chronic kidney disease.Am J Nephrol，2012，36(1):1-10.

(本文編輯 心平 律舟 莫非)

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The short-term decline of eGFR and the progression of chronic kidney disease

XIANGHaiyan，LIUYe，CHENShasha，LIXiaowei，YANGJing，ANYu，LEWeibo，ZUOKe，ZHANGHaitao，LIUZhihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHospital，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

ZHANGHaitao(E-mail:htzhang163@163.com);LIUZhihong(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

Objective：To determine the relationship between the short-term decline of eGFR and the progression of chronic kidney disease (CKD). Methodology：The changes of eGFR within the first two years of initial referral of all CKD patients followed for more than 2 years in our department were retrospectively investigated. Kaplan-Meier method was used to compare the duration from first visit to stage 5 CKD of different diseases and the impact of various factors on disease progression was evaluate by Cox regression analysis. Results：The median period from first visit to stage 5 CKD was 5.8 years of the whole group, in which patients with diabetic nephropathy had significantly shorter period of 4 years. The average annual and two-year rates of decline in eGFR were 9.8% and 21.6% in the whole group, while diabetic nephropathy showed remarkably higher rates of 22.7% and 41.0%. The median period from first visit to stage 5 CKD was 3.3 years in patients with more than 40% dicrease in eGFR within two years, which was notably shorter than those with slower decline of eGFR. Multivariate cox regression analysis indicated that male, diabetes, lower eGFR at first visit and rapid decline of eGFR within 2 years were risk factors for the progression of CKD, the use of ACEI/ARB therapy could slow the progression of kidney disease. Conclusion：The decline of eGFR varies in different diseases, among which diabetic nephropathy has relatively faster rate of progression. The rapid decline of eGFR within 2 years is an independent risk factor for progression of CKD. Factors such as etiology, baseline eGFR and medications should be considered in clinical trials using lesser eGFR declines as a surrogate end point for progression of CKD.

chronic kidney disease (CKD) diabetic nephropathy eGFR risk factors

國家科技支撐計(jì)劃課題(2013BAI09B04，2015BAI12B05)，江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2012007)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院博士研究生(向海燕)，國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

章海濤(E-mail:htzhang163@163.com),劉志紅(E-mail:liuzhihong@nju.edu.cn)

2015-03-24

? 2015年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有