遺傳性C3腎炎

梁丹丹 曾彩虹

·腎活檢·

遺傳性C3腎炎

梁丹丹 曾彩虹

青年男性，5歲起病，臨床表現(xiàn)為中至大量蛋白尿，大量鏡下血尿，腎功能緩慢減退，同時(shí)補(bǔ)體C3水平輕度下降。有腎臟疾病家族史。腎活檢光鏡初始改變?yōu)槟I小球系膜增生性病變，重復(fù)腎活檢見腎小球不典型膜增生性病變伴內(nèi)皮下、系膜區(qū)大量嗜復(fù)紅物沉積，免疫熒光以C3沉積為主，Ⅳ型膠原染色正常。電鏡下腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下大量、基膜內(nèi)節(jié)段電子致密物分布?；驕y(cè)序未見補(bǔ)體相關(guān)基因突變。最終診斷為遺傳性C3腎炎。

C3腎炎 腎活檢

病例摘要

病史 24歲男性患者，因“尿檢異常18年余，發(fā)現(xiàn)血清肌酐(SCr)升高2周”于2016-01-20入院。

患者1997年5歲時(shí)體檢發(fā)現(xiàn)尿常規(guī)隱血++，腎功能正常，未予診治。后多次復(fù)查尿常規(guī)示尿蛋白-，潛血+～++，未予治療。2004年11月第一次至我科住院，查尿蛋白1.65 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞80萬/ml(多形型)，SCr 46.9 μmol/L，雙腎B超(LK/RK)114/111 mm、結(jié)構(gòu)正常，耳電測(cè)聽、雙眼晶體檢查等均未見異常，未查血補(bǔ)體水平，行腎活檢光鏡表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變伴系膜區(qū)、內(nèi)皮下嗜復(fù)紅物沉積，免疫熒光IgA+、C3++，彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，診斷為“IgA腎病”。予貝那普利、雷公藤多苷、新腎炎膠囊等治療，后患者未定期隨訪。2011年～2013年間尿蛋白定量0.83～3.19 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞83～290萬/ml，多形型，SCr逐漸升至84.9 μmol/L。后未再規(guī)律隨訪及服藥。2016-01-08我科門診查SCr升至188.3 μmol/L，尿素氮(BUN)13 mmol/L，尿酸(UA)526 μmol/L。為求進(jìn)一步診治再次收住我科。病程中無水腫，無肉眼血尿，無聽力或視力下降，無夜尿增多。精神尚可，體力、食欲正常，睡眠可，體重?zé)o明顯變化，大便及排尿正常。

家族史 1個(gè)伯父25歲時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟病，外院腎活檢診斷為膜增生性腎小球腎炎(MPGN)，35歲(2002年)時(shí)進(jìn)展至終末期腎病(ESRD)，同年行腎移植術(shù)，2015年移植腎失功。父親24歲時(shí)發(fā)現(xiàn)腎臟疾病，外院腎活檢診斷為MPGN，34歲(2004年)時(shí)進(jìn)展至ESRD，同年行腎移植術(shù)，2006年在我科行移植腎活檢提示為C3腎炎，2010年移植腎失功開始于普通血透。祖母尿蛋白陽性，父親的舅舅死于腎臟疾病(具體不詳)(圖1)，母親體健。既往史、個(gè)人史無特殊。

圖1 患者家系圖其中11號(hào)為患者伯父，為先證者；16號(hào)為患者

體格檢查 體溫36.5℃，脈搏103次/min，呼吸20次/min，血壓177/102 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)18.9 kg/m2；神清，咽不紅，扁桃體不大，心、肺、腹部未見明顯異常，雙下肢無水腫。肌力正常。

實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī) 血紅蛋白(Hb) 130 g/L，WBC 7.0×109/L，PLT 317×109/L。

血生化 白蛋白30.1 g/L，球蛋白18.0 g/L，BUN 24.1 mmol/L，SCr 196.2 μmol/L，UA 509 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶正常，總膽固醇8.1 mmol/L，三酰甘油3.28 mmol/L，電解質(zhì)無異常，鈣2.09 mmol/L，磷1.54 mmol/L。

尿液 尿蛋白定量3.89 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞105～200萬/ml；尿C3 3.21 mg/L(正常值≤2.76 mg/L)，α2-MG 3.27 mg/L(正常值≤2.87 mg/L)，RBP 2.1 mg/L(正常值<0.5 mg/L)，Lyso<0.5 mg/L，NAG 18.8 U/(g·Cr)[正常值≤16.5 U/(g·Cr)]。禁飲13h尿滲量363 mOsm/(kg·H2O)。

其他 ANA、A-dsDNA均陰性。IgG 5.41 g/L，IgA 1.280 g/L，IgM 0.904 g/L，IgE 72.5 IU/ml，ASO、RF正常，補(bǔ)體C3 0.69 gL，C4 0.151 g/L。傳染病四項(xiàng)均陰性。C3腎炎因子、抗H因子抗體陰性，I因子、H因子水平正常。

影像學(xué)檢查 雙腎B超：左腎120 mm×47 mm×60 mm，右腎122 mm×53 mm×61 mm，腎皮質(zhì)厚度不清，皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng)，皮髓界限清楚，右腎內(nèi)可見多個(gè)類圓形無回聲區(qū)，較大的約10 mm×11 mm，部分囊周伴鈣化，界清。左腎上極見一直徑約3 mm的強(qiáng)回聲光團(tuán)，伴弱后聲影。左腎內(nèi)局部腎盂腎盞擴(kuò)張。超聲心動(dòng)圖大致正常。

首次腎活檢(2004-11-17)

光鏡 皮髓質(zhì)腎組織2條。26個(gè)腎小球中2個(gè)球性廢棄，1個(gè)節(jié)段硬化。余腎小球系膜區(qū)輕度增寬(圖2A)，基質(zhì)增多，囊壁不規(guī)則增厚、節(jié)段分層。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)較多、內(nèi)皮下少量嗜復(fù)紅物沉積。腎小管間質(zhì)病變輕，灶性腎小管上皮細(xì)胞細(xì)顆粒變性，偶見空泡變性，數(shù)處管腔內(nèi)見紅細(xì)胞管型。間質(zhì)小灶性增寬，纖維化+，散在浸潤(rùn)細(xì)胞及泡沫細(xì)胞。間質(zhì)動(dòng)脈未見明確病變。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色I(xiàn)gA+、C3+++(圖2B、C)，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢，IgG、IgM、C4、C1q陰性。Ⅳ型膠原α3、α5鏈染色正常。

電鏡 腎小球系膜區(qū)增寬，系膜基質(zhì)增多，系膜區(qū)較多高密度電子致密物。腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮細(xì)胞增生，胞質(zhì)豐富，連拱狀改變，袢腔內(nèi)偶見髓樣小體，節(jié)段內(nèi)皮下疏松，基膜內(nèi)皮下、基膜內(nèi)節(jié)段高密度電子致密物沉積(圖2D)，基膜上皮側(cè)未見電子致密物分布；腎小球毛細(xì)血管袢基膜厚約250～310 nm，節(jié)段基膜偏薄120～240 nm(圖2E)。足細(xì)胞胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)內(nèi)較多溶酶體，足突節(jié)段融合。

小結(jié)：IgA腎病。

重復(fù)腎活檢病理(2016-01-08)

光鏡 皮質(zhì)腎組織2條。42個(gè)腎小球中20個(gè)球性廢棄，13個(gè)節(jié)段硬化。余腎小球系膜區(qū)未見明顯增寬，毛細(xì)血管袢開放好，數(shù)個(gè)球袢皺縮、開放不佳、囊周纖維化，囊壁節(jié)段增厚。PASM-Masson：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下大量嗜復(fù)紅物沉積(圖3A)。腎小管間質(zhì)重度慢性病變合并急性病變，斑片狀腎小管萎縮、基膜增厚，灶性腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，間質(zhì)較多浸潤(rùn)細(xì)胞分布，以單個(gè)核細(xì)胞為主，灶性泡沫細(xì)胞。小葉間動(dòng)脈內(nèi)膜增厚、彈力層分層，動(dòng)脈管壁增厚，見內(nèi)皮下疏松。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色I(xiàn)gM+、C3+++(圖3B)，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。IgG、IgA、C1q陰性。κ輕鏈+、λ輕鏈+，節(jié)段分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)及血管袢。Ⅳ型膠原α3、α5鏈染色正常。

圖2 第一次腎活檢A:腎小球系膜區(qū)輕度增寬，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增多(PAS，×400);B:IgA+，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(IF，×400);C:C3+++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(IF，×400);D:腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下見大量高密度的電子致密物分布，足細(xì)胞足突融合(EM)；E:腎小球節(jié)段基膜偏薄(EM)

圖3 重復(fù)腎活檢A:腎小球系膜區(qū)增寬，系膜區(qū)、內(nèi)皮下見大量嗜復(fù)紅物沉積，間質(zhì)小灶性單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)(Masson三色，×400);B:C3+++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(IF，×400);C:腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下、基膜內(nèi)、系膜區(qū)大量高密度的電子致密物分布，足細(xì)胞足突融合(EM);D:腎小球節(jié)段基膜外側(cè)緣不規(guī)則，內(nèi)皮下、基膜內(nèi)見電子致密物分布，足細(xì)胞足突融合(EM)

電鏡 腎小球系膜區(qū)明顯增寬，系膜細(xì)胞增生，基質(zhì)增多，系膜區(qū)大量密度不均的電子致密物沉積，高倍鏡下未見特殊結(jié)構(gòu)。腎小球毛細(xì)血管袢開放好，節(jié)段袢內(nèi)皮細(xì)胞增生，節(jié)段袢內(nèi)皮下疏松，袢腔內(nèi)見單核細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，見細(xì)胞成份插入及新形成的基膜，基膜內(nèi)皮下大量、基膜內(nèi)節(jié)段電子致密物沉積，基膜上皮側(cè)未見電子致密物分布(圖3C)；腎小球毛細(xì)血管袢基膜厚340～625 nm，節(jié)段基膜偏薄，厚約170～240 nm，節(jié)段基膜外側(cè)緣不規(guī)則(圖3D)。足細(xì)胞足突節(jié)段融合(30%～40%)。包囊壁及腎小管基膜未見電子致密物沉積。

小結(jié)：C3腎炎。

父親移植腎活檢(2006-12-28)

光鏡 表現(xiàn)為腎小球中度系膜增生性病變(圖4A)伴系膜區(qū)較多、內(nèi)皮下少量嗜復(fù)紅物沉積(圖4B)，腎小管間質(zhì)輕度慢性病變，動(dòng)脈未見明確病變。免疫熒光僅見C3++(圖4C)，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢。電鏡表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變伴系膜區(qū)大量、內(nèi)皮下節(jié)段電子致密物分布(圖4D)，足細(xì)胞足突偶見融合。腎活檢病理診斷為移植腎C3腎炎。

圖4 患者父親移植腎活檢A：腎小球系膜區(qū)中度增寬，系膜細(xì)胞及基質(zhì)增多，囊壁增厚分層(PAS，×400)；B：腎小球系膜區(qū)較多、內(nèi)皮下少量嗜復(fù)紅物沉積(Masson三色，×400)；C：C3++，呈顆粒狀彌漫分布于系膜區(qū)及血管袢(IF，×400)；D：腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下均見密度不均的電子致密物分布(EM)

討 論

本例青年男性患者，幼年起病，臨床表現(xiàn)為中至大量蛋白尿，大量鏡下血尿，腎功能緩慢下降，補(bǔ)體C3水平輕度下降，腎臟病家族史陽性。腎臟病理光鏡初始表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變，后進(jìn)展為不典型膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光以C3沉積為主，電鏡下見腎小球內(nèi)皮下、系膜區(qū)大量，基膜內(nèi)少量電子致密物分布，電子致密物未見特殊超微結(jié)構(gòu)。腎組織Ⅳ型膠原α3、α5鏈染色正常。

患者行第一次腎活檢表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變，免疫熒光示IgA、C3沉積，因缺乏對(duì)C3腎炎的認(rèn)識(shí)，當(dāng)時(shí)主要鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性IgA腎病及以IgA沉積為主的感染后腎小球腎炎。IgA沉積為主的感染后腎小球腎炎好發(fā)于老年、糖尿病患者，光鏡可表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變和毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變，電鏡下除系膜區(qū)電子致密物外，尚見上皮側(cè)“駝峰”形成，而該患者發(fā)病時(shí)年輕，慢性起病，發(fā)病前并無前驅(qū)感染史，電鏡下亦未見“駝峰”，并不符合該診斷。同時(shí)未發(fā)現(xiàn)IgA腎病的繼發(fā)病因如過敏性紫癜、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，因此2004年診斷為IgA腎病。

重復(fù)腎活檢時(shí)未見IgA沉積，僅表現(xiàn)為C3陽性，光鏡呈不典型膜增生性腎小球腎炎，需進(jìn)行以下鑒別診斷：感染(如乙型肝炎、丙型肝炎)、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、腫瘤(如漿細(xì)胞性疾病)等導(dǎo)致的免疫球蛋白或免疫復(fù)合物相關(guān)的膜增生性腎小球腎炎，感染后腎小球腎炎，C3腎病等。根據(jù)免疫熒光僅少量或無IgG、IgA或IgM沉積，初步可排除單克隆或多克隆免疫球蛋白相關(guān)的膜增生性腎小球腎炎。感染后腎小球腎炎急性期光鏡可見腎小球內(nèi)大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)等滲出性改變，即毛細(xì)血管內(nèi)增生，伴或不伴毛細(xì)血管外增生，慢性期可僅表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變，電鏡下可見腎小球毛細(xì)血管袢上皮側(cè)“駝峰”狀電子致密物沉積，亦可沉積于系膜區(qū)、內(nèi)皮下，臨床可出現(xiàn)ASO升高，該病大多數(shù)具有自限性，尿檢、腎功能可恢復(fù)，補(bǔ)體水平多于8～12周內(nèi)恢復(fù)正常，顯然與該患者的慢性病程不符。因此，診斷C3腎病可能性很大。

C3腎病是一組表現(xiàn)為補(bǔ)體C3沉積于腎小球的疾病[1]，包括致密物沉積病(DDD)和C3腎炎，兩者鑒別主要依賴電鏡，前者電子致密物分布于腎小球毛細(xì)血管袢內(nèi)皮下、系膜區(qū)、上皮側(cè)，可伴基膜內(nèi)少量不連續(xù)沉積[2]，而后者電子致密物主要分布于基膜內(nèi)，呈“臘腸”樣改變。其免疫熒光特點(diǎn)是僅見C3沉積或以C3沉積為主，即C3的強(qiáng)度比其他免疫球蛋白及補(bǔ)體高出2個(gè)等級(jí)[3]。光鏡下C3腎病可表現(xiàn)為腎小球膜增生性病變、彌漫增生性病變、系膜增生性病變，甚至壞死性新月體腎炎[4]。C3腎病患者診斷時(shí)的中位年齡是21歲，臨床上一些DDD患者會(huì)出現(xiàn)獲得性部分脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良和脈絡(luò)膜玻璃膜疣[5]。30%～50%C3腎病患者在10年內(nèi)進(jìn)展至ESRD，50%～75%在移植后出現(xiàn)C3腎病復(fù)發(fā)并可導(dǎo)致移植腎失功[6-8]。Zand等[9]報(bào)道C3腎病致ESRD的患者在腎移植后66.7%出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)中位時(shí)間是28個(gè)月，其中50%患者出現(xiàn)移植腎失功。該患者免疫熒光以C3沉積為主，雖第一次腎活檢見少量IgA沉積，重復(fù)活檢并未見IgA陽性，且光鏡和電鏡下沉積物范圍廣，主要分布于系膜區(qū)和內(nèi)皮下，少數(shù)未分層的基膜致密層內(nèi)見電子致密物沉積，電鏡下電子致密物無特殊結(jié)構(gòu)，無上皮側(cè)“駝峰”狀沉積物，未見基膜內(nèi)“臘腸”樣高密度電子致密物，不同于常見的IgA腎病，而在C3腎小球腎炎患者中常出現(xiàn)，因此最終診斷為C3腎炎。

從病因上看，C3腎病發(fā)病主要是由于補(bǔ)體旁路途徑先天性或后天性調(diào)節(jié)異常所致，包括各種補(bǔ)體及相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白基因突變和影響補(bǔ)體活性的抗體。目前有各種基因突變引起遺傳性DDD和C3腎炎的報(bào)道[10-14]；體內(nèi)各種調(diào)節(jié)蛋白的抗體亦能致病，如C3腎炎因子[15]、C4腎炎因子[16]、抗B因子抗體、抗C3b抗體[17]等；尚有單克隆免疫球蛋白血癥導(dǎo)致C3腎炎的報(bào)道[18]。該患者父親家族中多人患腎臟疾病，并呈常染色體顯性方式遺傳，父親和伯伯均于30余歲時(shí)進(jìn)展至ESRD，二者曾在外院行自體腎腎活檢診斷為MPGN，但年代已久，具體資料不詳，而父親在我院的移植腎活檢亦提示為C3腎炎，因此高度考慮為家族遺傳性C3腎炎。進(jìn)而采用二代測(cè)序外顯子序列捕獲技術(shù)對(duì)本例患者進(jìn)行基因測(cè)序，并未發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體相關(guān)基因突變，卻檢測(cè)出COL4A4基因缺失突變，COL4A4基因c.1505(E22)delC，通過對(duì)其父母進(jìn)行驗(yàn)證證實(shí)該雜合突變?yōu)槟赣H來源，但母親及其家族中并無人檢出尿檢異常。同時(shí)，該患者臨床眼、耳檢查未見異常，電鏡下雖見腎小球基膜節(jié)段偏薄，基膜外側(cè)緣不規(guī)則，但無典型Alport綜合征的“花籃”狀改變，腎組織Ⅳ型膠原染色亦正常，進(jìn)一步證實(shí)COL4A4基因雜合突變導(dǎo)致腎功能惡化的證據(jù)不足。針對(duì)該患者的補(bǔ)體相關(guān)檢查結(jié)果顯示I因子、H因子正常，C3腎炎因子、抗H因子抗體陰性，免疫固定電泳亦未查及單克隆免疫球蛋白條帶。基因測(cè)序雖未檢測(cè)到補(bǔ)體及相關(guān)調(diào)節(jié)蛋白的基因突變，但由于該檢查為外顯子測(cè)序，存在一定局限性，結(jié)合患者的家族史及父親的移植腎活檢病理，仍需高度考慮遺傳性C3腎炎。

該患者的診斷過程存在一些波折。第一次腎活檢光鏡表現(xiàn)為腎小球系膜增生性病變，免疫熒光見IgA、C3沉積于腎小球系膜區(qū)及血管袢，雖然C3強(qiáng)于IgA，電鏡下腎小球內(nèi)皮下、系膜區(qū)，甚至節(jié)段基膜內(nèi)均見電子致密物分布，但2004年對(duì)C3腎炎的認(rèn)識(shí)不足，當(dāng)時(shí)診斷為IgA腎病。目前來看，第一次腎活檢時(shí)C3比IgA的強(qiáng)度高2個(gè)等級(jí)，且重復(fù)腎活檢中IgA沉積消失，但光鏡和電鏡下腎組織的沉積物并無減少，反而更廣泛、彌漫，均提示C3沉積在腎臟致病過程中的主要作用，因此對(duì)初次診斷為IgA腎病應(yīng)存質(zhì)疑。另外，近些年來對(duì)于C3腎炎發(fā)病機(jī)制及病理改變的研究都有了很大進(jìn)展，患者重復(fù)腎活檢為典型的C3腎炎表現(xiàn)，即免疫熒光以C3沉積為主，腎小球表現(xiàn)為不典型膜增生性病變，系膜區(qū)、內(nèi)皮下，同時(shí)少量基膜內(nèi)均見大量沉積物，最終確診為C3腎炎，結(jié)合其家族史，診斷為遺傳性C3腎炎。目前針對(duì)該類疾病的治療僅基于一些單中心研究，包括抗補(bǔ)體治療、免疫抑制劑及一些減少蛋白尿的對(duì)癥治療，效果欠佳，本例患者在第二次腎活檢后隨訪10個(gè)月時(shí)進(jìn)展至ESRD。

小結(jié)：本文報(bào)告1例24歲男性患者臨床表現(xiàn)為尿檢異常伴腎功能緩慢下降，補(bǔ)體C3輕度降低，腎臟病家族史陽性，并呈常染色體顯性遺傳，經(jīng)兩次重復(fù)腎活檢最終診斷為遺傳性C3腎炎。目前針對(duì)該病的治療方法和效果尚缺乏多中心大樣本的臨床數(shù)據(jù)支持，有待進(jìn)一步研究。

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(本文編輯 律 舟)

Familial C3 glomerulonephritis

LIANGDandan,ZENGCaihong

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

A young male with a family history of kidney disease exhibited microscopic hematuria from 5 years old. He gradually developed proteinuria, renal insufficiency and mildly decreased C3 level. A kidney biopsy was performed and light microscopic findings demonstrated mesangioproliferative glomerulonephritis. Repeat kidney biopsy showed atypical membranoproliferative glomerulonephritis. C3 dominant staining and normal for α3(Ⅳ) and α5 (Ⅳ) collagen staining were seen by immunofluorescence. On electron microscopy, it showed massive mesangial and subendothelial and segmental discontinuous intramembranous electron dense deposits. Complement mutations weren't detected by genetic sequencing. Finally, the patient was diagnosed with familial C3 glomerulonephritis.

C3 glomerulonephritis renal biopsy

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.019

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2017-02-14