微型多血管炎伴肺部損害患者的療效反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后

邵 芳 陳櫻花 張麗華 涂遠(yuǎn)茂 胡偉新 劉志紅 謝紅浪

微型多血管炎伴肺部損害患者的療效反應(yīng)及遠(yuǎn)期預(yù)后

邵 芳 陳櫻花 張麗華 涂遠(yuǎn)茂 胡偉新 劉志紅 謝紅浪

目的：分析伴或不伴肺損害的微型多血管炎(MPA)患者的臨床特征及遠(yuǎn)期預(yù)后差異。 方法：1995年12月至2014年12月間南京軍區(qū)南京總醫(yī)院確診為MPA的患者196例(男80例，女116例，平均年齡52歲)，中位病程2.0個(gè)月(1.0～6.0個(gè)月)，基線中位血清肌酐344.8 μmol/L(176.8～556.9 μmol/L)，其中70例(35.7%)起病需腎臟替代治療。回顧性分析肺損害對(duì)MPA療效、人腎存活率及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。利用Kaplan-Meier法計(jì)算患者的人腎存活率，并利用COX回歸模型分析臨床及病理指標(biāo)與遠(yuǎn)期人存活相關(guān)性。 結(jié)果：196例患者平均隨訪38.9±42.0個(gè)月，期間20例(10.2%)死亡，81例(41.3%)進(jìn)入終末期腎病(ESRD)。111例(56.6%)患者伴有肺損害，最常見(jiàn)臨床癥狀為咯血、咳嗽咳痰，胸部CT或X線檢查以斑片影、條索影及胸膜增厚多見(jiàn)。肺損害組年齡、男性和吸煙比例、伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分、血清肌酐及MPO-ANCA滴度均顯著高于無(wú)肺損害組(P<0.05)。1年內(nèi)肺損害組和無(wú)肺損害組完全緩解率分別為13.5%、21.2%(P=0.155)；治療無(wú)效比例分別為42.3%、35.3%(P=0.317)。肺損害組的人存活率更低(P=0.013)；兩組腎存活率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多因素COX回歸分析顯示肺損害及起病時(shí)腎臟替代治療為影響患者存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 結(jié)論：伴有肺損害的MPA患者年齡更大、血管炎更活動(dòng)，肺損害是影響MPA患者存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肺損害 微型多血管炎 人存活率 危險(xiǎn)因素

微型多血管炎(MPA)是我國(guó)臨床最常見(jiàn)的一種壞死性小血管炎[1]。肺臟毛細(xì)血管豐富，是最易累及的器官之一。肺部受累可表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血、胸痛、呼吸困難等，X線或CT檢查可發(fā)現(xiàn)肺部多種影像學(xué)改變。目前尚不明確肺部受累與腎臟病變之間有無(wú)關(guān)聯(lián)，以及肺損害對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。本文回顧性分析肺損害對(duì)MPA患者近期療效及遠(yuǎn)期人、腎存活率的影響。

對(duì)象和方法

病例資料 1995年12月～2014年12月南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科住院患者，均符合以下條件：(1)符合Chapel Hill的MPA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，血清抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體陽(yáng)性；(2)有腎臟受累；(3)隨訪時(shí)間≥6個(gè)月，或達(dá)到隨訪終點(diǎn)；(4)腎活檢組織標(biāo)本光鏡下腎小球數(shù)≥10個(gè)/片；(5)排除局限于腎臟的血管炎、肉芽腫性血管炎、變態(tài)反應(yīng)性肉芽腫性血管炎、過(guò)敏性紫癜、藥物過(guò)敏、狼瘡性血管炎、類風(fēng)濕性血管炎、腫瘤、冷球蛋白血癥和感染等繼發(fā)性血管炎，以及合并其他腎臟疾病如IgA腎病、糖尿病腎病、膜性腎病和抗腎小球基膜腎炎等。

按起病時(shí)是否伴有肺損害將患者分為肺損害組和無(wú)肺損害組。肺損害組患者伴有咳嗽、痰中帶血、胸痛、呼吸困難等肺部受累的臨床表現(xiàn)，影像學(xué)檢查肺部病變?yōu)閺浡?rùn)或間質(zhì)性改變，伴或不伴空洞形成，并排除單純性肺部感染、尿毒癥性肺炎、ARDS、急性肺水腫、霉菌性肺炎、肺結(jié)核、結(jié)節(jié)病等病變；非肺損害組無(wú)上述改變。觀察兩組患者的臨床特征，療效和遠(yuǎn)期預(yù)后。

臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 患者一般情況，血管炎病程，全身臟器受累情況；肺部受累指標(biāo)包括臨床表現(xiàn)、呼吸功能及影像學(xué)改變；腎損害指標(biāo)包括尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、24h尿蛋白定量、血清肌酐(SCr)、估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(CKD-EPI公式)和血清白蛋白。MPA活動(dòng)性采用伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分(BVAS)評(píng)估[3]。采用間接免疫熒光(IF)和ELISA法(Euroimmune 試劑盒)檢測(cè)ANCA。IF法測(cè)定ANCA分為核周型(P-ANCA)和胞漿型(C-ANCA)。ELISA法測(cè)定針對(duì)髓過(guò)氧化物酶(MPO)和蛋白酶3的ANCA分別稱為MPO-ANCA和PR3-ANCA[4]。

腎組織病理 所有患者均行腎活檢，腎組織按照標(biāo)準(zhǔn)流程進(jìn)行常規(guī)光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。正常腎小球定義為無(wú)血管炎病變或球性硬化，可伴缺血導(dǎo)致的輕微病變或少量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，不伴廣泛的缺血病變[5](包囊壁皺縮或斷裂)；細(xì)胞性新月體定義為節(jié)段或環(huán)狀新月體的細(xì)胞成分>10%，可伴纖維性素性壞死或包囊壁斷裂；球性硬化定義為單個(gè)腎小球面積>80%為硬化性病變。腎小管間質(zhì)急性病變(ATI)和慢性病變(CTI)采用半定量評(píng)分，根據(jù)腎小管間質(zhì)累及范圍分為輕度(<25%，記1分)、中度(25%～50%，記2分)、重度(>50%，記3分)。

治療方案 活動(dòng)期MPA均先接受強(qiáng)化免疫抑制治療，即甲潑尼松龍0.5g×3d靜脈注射，后續(xù)口服潑尼松(起始劑量為0.6 mg/kg.d)，4周后逐漸減量至10 mg/d維持。誘導(dǎo)期聯(lián)合嗎替麥考酚酯(MMF)1～1.5 g/d或間斷環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊(NIH方案)誘導(dǎo)治療。緩解期采用小劑量激素聯(lián)合MMF(0.5～0.75 g/d)、硫唑嘌呤[1～2 mg/(kg·d)]或雷公藤多苷片(60 mg/d)治療。ANCA滴度高或伴有肺出血者進(jìn)行體外循環(huán)抗體清除治療(包括免疫吸附[6]、血漿置換或雙重濾過(guò)血漿置換等[7])，嚴(yán)重腎功能受損者予連續(xù)性腎臟替代治療。

療效評(píng)價(jià) 治療1年時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)定義為無(wú)腎臟及腎外血管炎活動(dòng)，無(wú)咳嗽咳痰、咳血、呼吸困難等肺血管炎活動(dòng)表現(xiàn)；胸部影像學(xué)提示肺部病變縮小或吸收。BVAS=0，SCr正常，尿蛋白定量<1.0 g/24h，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)≤10萬(wàn)/ml。部分緩解(PR)定義為尿蛋白及尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較基礎(chǔ)值減少>50%，SCr穩(wěn)定或下降，無(wú)肺血管炎活動(dòng)。無(wú)效(NR)定義為SCr無(wú)下降或伴活動(dòng)性尿沉渣，或需維持腎臟持續(xù)替代治療，或持續(xù)存在或新出現(xiàn)腎外血管炎活動(dòng)。

隨訪終點(diǎn) 截止2015-11-28或患者死亡或ESRD。ESRD是指eGFR<15 ml/(min·1.73m2)或需要維持性腎臟替代治療持續(xù)>3個(gè)月[8]。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。以單樣本Kolmogorov-Smirnov Z檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料均以中位數(shù)(四分位間距)表示，組間比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。人腎存活率采用Kaplan-Meier法估算，Log-rank 檢驗(yàn)比較組間生存曲線差異，并利用COX回歸模型分析治療反應(yīng)和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般情況 196例MPA患者入選，男80例，平均年齡52歲，血管炎中位病程為2個(gè)月。195(99.5%)例MPO-ANCA陽(yáng)性，182(92.9%)例P-ANCA陽(yáng)性，182(92.9%)例P/MPO-ANCA雙陽(yáng)性?；€中位SCr 344.8 μmol/L(176.8～556.9 μmol/L)，其中70例(35.7%)起病需腎臟替代治療。BVAS評(píng)分14(12～16)分。111(56.6%)例伴有肺損害，肺損害組年齡、男性和吸煙比例、BVAS評(píng)分、血清肌酐和血清MPO-ANCA滴度均明顯高于無(wú)肺損害組；其余基線指標(biāo)兩組無(wú)明顯差異(表1)。

肺部受累的臨床癥狀為咯血(45.9%)、咳嗽咳痰(45.0%)、發(fā)熱(19.8%)、低氧血癥(2.7%)[不吸氧時(shí)PaO2<60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]、呼吸困難(1.8%)及鼻塞(1.8%)等。胸部CT或X線檢查主要以斑片影(30.6%)、條索影(27.9%)、胸膜增厚(25.2%)、肺部結(jié)節(jié)(13.5%)及網(wǎng)格影(9.0%)等(表2)。

表1 196例微型多血管炎患者基線臨床病理資料

BVAS：伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分；MPO-ANCA：髓過(guò)氧化物酶型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體；ATI：急性腎小管間質(zhì)病變；CTI：慢性腎小管間質(zhì)病變

表2 肺損害的臨床及影像學(xué)改變

治療反應(yīng)和療效評(píng)估 144例(73.5%)接受強(qiáng)化免疫抑制劑治療，48(24.5%)例接受體外循環(huán)抗體清除治療，其中雙重血漿置換(DFPP)26例(13.3%)、免疫吸附(IA)20例(10.2%)、血漿置換(PE)2例(1.0%)。入院時(shí)需即時(shí)透析的70例中43例(61.4%)接受強(qiáng)化免疫抑制治療，24例(34.3%)擺脫透析治療，35例(50%)需維持性透析治療，11例(15.7%)死亡。入院時(shí)無(wú)需透析的126例中101例(80.2%)接受強(qiáng)化免疫抑制治療，92例(73.0%)腎功能恢復(fù)正常，25例(19.8%)進(jìn)入ESRD，9例(7.1%)死亡。1年內(nèi)肺損害組和無(wú)肺損害組完全緩解率分別為13.5%、21.2%(P=0.155)；治療無(wú)效比例分別為42.3%、35.3%(P=0.317)(表3)。

表3 肺損害對(duì)微型多血管炎患者近期療效的影響

IV-MP：甲潑尼龍靜脈沖擊；IV-CTX/MMF:靜脈環(huán)磷酰胺/嗎替麥考酚酯

遠(yuǎn)期預(yù)后及影響因素

腎存活率 196例患者平均隨訪38.9±42.0個(gè)月，隨訪≥5年41例(20.9%)。隨訪期間共81例(41.3%)進(jìn)入ESRD，肺損害組和無(wú)肺損害組分別為45例(40.5%)和36例(42.4%)。腎存活率無(wú)顯著差異(P=0.518)(1年：69.9%vs72.9%；3年：54.7%vs63.7%；5年：51.4%vs56.5%)(圖1)。

人存活率 隨訪期間共20例(10.2%)死亡，肺損害組和無(wú)肺損害組分別有16例(14.4%)、4例(4.7%)；其中死于肺部感染分別為8例、1例；肺出血4例、0例；尿毒癥合并癥4例、2例；中耳炎術(shù)后感染0例、1例。肺損害組中11例在確診后1年內(nèi)(平均4.8±3.3個(gè)月)死亡；無(wú)肺損害組中4例在確診后1年內(nèi)(平均5.5±4.4個(gè)月)死亡。隨訪末肺損害組人存活率低于無(wú)肺損害組，兩組間人存活率有顯著差異(P=0.013)(1年：88.7%vs94.9%；3年：78.6%vs94.9%；5年：78.6%vs94.9%)(圖2)。

對(duì)基線資料進(jìn)行單因素COX回歸分析顯示，肺損害、起病需RRT及血肌酐與人存活相關(guān)。將上述單因素COX回歸分析具有統(tǒng)計(jì)意義的參數(shù)納入多因素COX回歸分析顯示肺損害(HR 1.9，P<0.01)、起病時(shí)腎臟替代治療(HR 2.2，P<0.01)為影響人存活的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

圖1 肺損害對(duì)微型多血管炎患者腎存活的影響

圖2 肺損害對(duì)微型多血管炎患者人存活的影響

討 論

MPA為非肉芽腫性壞死性小血管炎，伴寡或無(wú)免疫復(fù)合物沉積[9]，可侵犯全身多個(gè)系統(tǒng)器官，肺和腎臟是最易受累的器官。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，25%～55%的MPA患者存在肺部受累，可表現(xiàn)為肺泡出血、胸腔積液、肺水腫、肺間質(zhì)病變等[10]。Jenette 等[11]報(bào)道ANCA相關(guān)性血管炎中50%MPA患者伴肺部受累。

與其他疾病相比，系統(tǒng)性小血管炎的腎存活率較低，胡偉新等[14]2004年曾報(bào)道了60例MPA腎損害的預(yù)后，1年和3年腎存活率分別為66.8%、58.5%；本研究196例MPA患者1年和3年腎生存率分別為71.2%和59.3%。略高于上述研究，可能的原因?yàn)榕c本組患者就診較早、血管炎病程較短有關(guān)：2004年研究中患者就診時(shí)腎功能損害重(SCr477.4 μmol/Lvs344.8 μmol/L)、腎小管間質(zhì)急性病變和慢性病變均重于本研究，起始需透析患者中擺脫透析的比例低于本組(25.9%vs34.3%)。

本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)肺損害不影響MPA的腎存活率，但顯著降低患者的長(zhǎng)期生存率，可能原因如下：(1)肺損害患者年齡大、起病腎功能損害嚴(yán)重、ANCA滴度及BVAS評(píng)分高，遠(yuǎn)期預(yù)后差；(2)肺部疾病本身或治療帶來(lái)的感染并發(fā)癥發(fā)生率高，死亡風(fēng)險(xiǎn)大；(3)該型病變活動(dòng)，需要強(qiáng)化免疫抑制治療，易繼發(fā)肺部感染，與MPA肺部受累疊加協(xié)同損害呼吸功能。本組研究中肺損害組接受強(qiáng)化免疫抑制及體外循環(huán)抗體清除治療的病例明顯多于無(wú)肺損害組；與無(wú)肺損害組相比，肺損害組完全緩解率較低，而治療無(wú)效比例更高；表明肺損害組誘導(dǎo)強(qiáng)化治療反應(yīng)差，必須尋找其接受強(qiáng)化免疫治療的指標(biāo)，避免不必要的感染，提高患者遠(yuǎn)期生存率。

表4 影響微型多血管炎患者人存活率的因素

BVAS：伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分

本研究為單中心回顧性研究，患者均來(lái)自腎臟科，未包括無(wú)腎臟受累就診于呼吸科的肺部損害患者；臨床類型以MPO-ANCA為主，對(duì)抗體陰性者未行進(jìn)一步分析；因此還需要更大樣本多中心、多科室的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)果。

小結(jié)：本研究是目前國(guó)內(nèi)樣本量最大的關(guān)于肺損害對(duì)MPA患者療效及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。與既往研究類似，肺損害是影響MPA生存率的主要因素。本研究中MPA肺損害的患者年齡更大，血管炎更活動(dòng)，但臨床和影像學(xué)改變無(wú)特異性，需要強(qiáng)化免疫抑制治療的比例更高，治療的緩解率較低。肺部損害不影響MPA患者的遠(yuǎn)期腎臟預(yù)后，但顯著影響患者的長(zhǎng)期生存率，肺部感染是MPA肺損害的主要死亡原因。

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(本文編輯 凡 心)

Manifestation and long-term prognosis in microscopic polyangiitis patients with pulmonary involvement

SHAOFang,CHENYinghua,ZHANGLihuang,TUYuanmao,HUWeixin,LIUZhihong,XIEHonglang

NationalClincalResearchCenterofKidneyDiseases,JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine,Nanjing210016,China

XIEHonglang(E-mail：xiehl_doctor@163.com)

Objective：To analyze the clinical characteristics and long-term prognosis of patients with microscopic polyangiitis(MPA) with and without pulmonary involvement． Methodology：196 MPA patients with renal involvement were enrolled in the study. The median serum creatinine (SCr) was 344.8 (176.8～556.9) μmol/L, 70(35.7%) of them needed renal replacement therapy at diagnosis. The prognosis and risk factor of MPA with pulmonary involvement were retrospectively studied. Survival Curve was estimated by Kaplan-Meier methods, and multivariate Cox regression analysis is applied to probe into the correlation between clinical features as well as pathological parameters and long-term human survival outcome. Results：With a mean follow-up time of 38.9±42.0 months, 20 patients died, 81(41.3%) developed end stage renal disease(ESRD). The pulmonary involvements were observed in 111 MPA patients, their main clinical symptoms included hemoptysis and cough; CT or X-ray manifestations included patchy, funicular shadow and pleural thickening. The age, proportion of male patients and smokers, BVAS score, serum creatinine and MPO-ANCA level in pulmonary involvement group were apparently higher than those of non-pulmonary involvement group (P<0.05). The 1-year complete remission rate was 13.5% and 21.2% (P=0.155) in patients with and without pulmonary involvement; while their ineffective treatment proportion was respectively 42.3% and 35.3% (P=0.317). Patient survival rate in pulmonary involvement group was significantly lower (P=0.013); renal survival was not differed between two groups. Cox multivariate analysis indicated that lung involvement and dialysis dependent on admission were significant negative prognostic factors for patients survival. Conclusion：The vasculitis of older MPA patients with lung damage was more active. Lung involvement was an independent risk factor for human survival.

Lung damage MPA Patient survival Risk factor

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2017.02.004

國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題(2016YFC0904103，2016YFC0901202)；國(guó)家支撐計(jì)劃課題(2015BAI12B02，2015BAI12B05)

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院(南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)腎臟科 碩士研究生(邵 芳) 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

謝紅浪(E-mail：xiehl_doctor@163.com)

2016-09-28

? 2017年版權(quán)歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有