術(shù)前凝血檢測(cè)對(duì)于評(píng)估根治性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的意義

索海進(jìn) 張華 朱建權(quán) 劉俊 王長(zhǎng)利

術(shù)前凝血檢測(cè)對(duì)于評(píng)估根治性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的意義

索海進(jìn) 張華 朱建權(quán) 劉俊 王長(zhǎng)利

目的 評(píng)估術(shù)前常規(guī)凝血功能檢測(cè)水平與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者行根治性完整切除術(shù)后總生存率的相關(guān)性。方法 選取2004年1月至2008年12月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行完全性切除手術(shù)的NSCLC患者754例。利用Kruskall-Wallis和Mann-Whitney U檢驗(yàn)，評(píng)價(jià)術(shù)前常規(guī)凝血檢測(cè)水平與其他變量的相關(guān)性，并且通過(guò)單變量和多變量分析確定凝血功能的術(shù)前水平和總體生存率之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果 所有術(shù)前常規(guī)凝血檢測(cè)指標(biāo)(血漿凝血酶原時(shí)間、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原、D-二聚體)水平與NSCLC患者T分期及臨床分期均存在相關(guān)性。單因素分析顯示，術(shù)前凝血試驗(yàn)中血漿凝血酶原時(shí)間(χ2=8．254，P=0．004)和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(χ2=5．4．4，P =0．020)延長(zhǎng)，以及異常升高的纖維蛋白原(χ2=9．184，P=0．002)和D-二聚體(χ2=9．184，P=0．002)水平提示預(yù)后較差。多變量模型證實(shí)術(shù)前D-二聚體為NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立因素(OR=1．274，95% CI:1．040～1．559，P=0．019)。結(jié)論 術(shù)前凝血檢測(cè)中血漿凝血酶原時(shí)間和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值延長(zhǎng)以及纖維蛋白原和D-二聚體水平升高提示NSCLC患者預(yù)后不良，而術(shù)前凝血檢測(cè)中D-二聚體是行根治性手術(shù)NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

癌，非小細(xì)胞肺; 預(yù)后; D-二聚體

近來(lái)，人們進(jìn)行了大量的生物數(shù)據(jù)收集以及一些實(shí)驗(yàn)研究，認(rèn)為惡性腫瘤和凝血系統(tǒng)之間存在關(guān)聯(lián)［1］。在惡性腫瘤患者中凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活［2］。腫瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生促凝血因子，在炎癥介質(zhì)介導(dǎo)下，這些促凝血因子能直接或間接地激活凝血系統(tǒng)。在一些如含有 K-ras、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)基因或p53基因表達(dá)的致癌事件腫瘤細(xì)胞中，可見(jiàn)促凝血因子水平升高以及活性增強(qiáng)，會(huì)促進(jìn)腫瘤侵襲性生長(zhǎng)以及血管生成和高凝狀態(tài)［3］?，F(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到腫瘤生物學(xué)和凝血過(guò)程之間的相關(guān)性［4］。通常癌癥患者表現(xiàn)出潛在的高凝血狀態(tài)以及一個(gè)或多個(gè)凝血指標(biāo)異常。但在肺癌、胰腺癌和胃腸道惡性腫瘤患者更易于出現(xiàn)高凝狀態(tài)［5］。一些臨床研究以及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)提示凝血激活促進(jìn)癌細(xì)胞播散［6］，且許多研究提示腫瘤誘發(fā)的凝血指標(biāo)異常進(jìn)一步促進(jìn)炎癥細(xì)胞介質(zhì)的聚集、腫瘤間質(zhì)細(xì)胞生成以及血管生成［7］。所有上述研究表明凝血系統(tǒng)激活的腫瘤侵襲性更強(qiáng)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高。在肺癌患者中，纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)bg)、D-二聚體等凝血和纖溶系統(tǒng)標(biāo)志物水平升高可能與生存率降低有關(guān)［8-10］。本研究主要評(píng)估術(shù)前常規(guī)凝血檢測(cè)水平與其他臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查變量之間可能的關(guān)聯(lián)，以及探索完整切除術(shù)后非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer，NSCLC)患者的術(shù)前常規(guī)凝血檢測(cè)水平的預(yù)后價(jià)值。

資料與方法

一、臨床資料

選擇天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院在2004年1月1日至2008年12月31日期間所有行肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)以及肺門縱隔系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃的NSCLC患者，均經(jīng)病理檢查確診。患者排除標(biāo)準(zhǔn): (1)行姑息性手術(shù);(2)術(shù)前行放射治療或手術(shù)切緣陽(yáng)性;(3)曾患有血栓性疾病史;(4)伴有其他類型的惡性腫瘤;(5)首次住院期間或術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡;(6)研究期間失訪。基于以上排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共有754例NSCLC患者被納入本項(xiàng)研究。患者術(shù)后化療包括長(zhǎng)春瑞濱、紫杉醇、吉西他濱加卡鉑或順鉑。根據(jù)經(jīng)訂正的世界健康組織分類法［11］和第7版TNM分類法確定肺癌的病理診斷和分期［12］。所有患者隨訪到2012年12月31日為止。

二、方法

采集患者術(shù)前2～10 d的空腹靜脈血樣本，常規(guī)凝血測(cè)定。采用微粒子酶免疫分析法(免疫分析儀，美國(guó)雅培)檢測(cè)D-二聚體水平;采用CA 7000自動(dòng)化分析儀(希森美康，日本)檢測(cè)PT、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時(shí)間(thrombin time，TT)和Fbg水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis和Mann-Whitney U檢驗(yàn)被用來(lái)評(píng)估其他實(shí)驗(yàn)室或臨床參數(shù)和凝血試驗(yàn)的相關(guān)性?？偵嫫?overall survival，OS)被定義為手術(shù)日期和死亡或最后一次隨訪日期之間的間隔。生存曲線Kaplan-Meier法統(tǒng)計(jì)生存率，組間生存率采用log-rank單因素分析以及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般病例資料

觀察對(duì)象的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的參數(shù)范圍見(jiàn)表1，各項(xiàng)凝血指標(biāo)的正常值、中位值或頻數(shù)和變化情況見(jiàn)表2。其中651例患者行肺葉切除術(shù)+區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。研究人群的病理分期分布:Ⅰ:325;Ⅱ:156;ⅢA:273。整個(gè)觀察人群的年齡為24～82歲，平均58歲;隨訪期1～99個(gè)月，平均44．2個(gè)月，中位數(shù)44．0個(gè)月。整個(gè)研究人群的5年生存率為47．9%。

二、凝血功能指標(biāo)和各項(xiàng)變量之間的相關(guān)性

表3總結(jié)了凝血功能指標(biāo)和其他變量之間的相關(guān)性。性別與凝血試驗(yàn)中PT、APTT和Fbg有顯著的相關(guān)性(χ2=10．276，P=0．009;χ2=4．300，P=0．018;χ2=19．426，P＜0．001)。男性肺癌患者凝血功能異常，NSCLC病理類型與凝血因子 PT、INR、APTT、Fbg、D-二聚體、血小板(platelet，PLT)計(jì)數(shù)具有相關(guān)性(χ2=15．277，P＜0．001;χ2=14．207，P=0．001;χ2=17．410，P＜0．001;χ2=70．680，P＜0．001; χ2=10．480，P=0．003;χ2=14．465，P＜0．001)，鱗癌患者表現(xiàn)出更多凝血功能異常。腫瘤大體位置與PT、INR、APTT、TT、Fbg及PLT呈顯著相關(guān)(χ2= 4．244，P=0．034;χ2=5．012，P=0．01;χ2=2．681，P =0．032;χ2=3．639，P=0．004;χ2=25．581，P＜0．001;χ2=5．180，P＜0．001)，提示中央型腫瘤有更多激活的凝血級(jí)聯(lián)。T分期與 PT、INR、APTT、TT、Fbg、D-二聚體及PLT相關(guān)，(χ2=36．927，P=0．001;χ2=39．135，P＜0．001;χ2=33．285，P＜0．001; χ2=15．326，P=0．001;χ2=75．777，P＜0．001;χ2= 17．747，P=0．001;χ2=33．256，P＜0．001)。相似地，病理分期與PT、INR、APTT、TT、Fbg、D-二聚體及PLT也顯著相關(guān)(χ2=11．310，P＜0．001;χ2= 9．488，P＜0．001;χ2=12．626，P＜0．001;χ2= 7．675，P＜0．001;χ2=26．714，P＜0．001;χ2= 6．299，P=0．002;χ2=16．639，P=0．003)。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅與INR呈顯著正相關(guān)(χ2=1．122，P=0．045)。

患者5年生存率單因素分析結(jié)果見(jiàn)表4。PT＞10．6 s患者有顯著差生存率(χ2=8．254，P=0．004，圖1A)。同樣，INR延長(zhǎng)影響預(yù)后且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5．404，P=0．020，圖1B)。相比那些低于中位值患者相比，高于Fbg中位值的患者顯示預(yù)后更差(χ2=9．184，P=0．002，圖1C)。D-二聚體水平異常升高強(qiáng)烈的預(yù)示預(yù)后較差(P=0．002，圖1D)。病理分期(OR=1．787，95%CI:1．581～2．020，P＜0．001)和D-二聚體(OR=1．274，95%CI:1．040～1．559，P=0．019)在多因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 非小細(xì)胞肺癌患者臨床病理學(xué)以及血液學(xué)特征

表2 非小細(xì)胞肺癌患者各項(xiàng)凝血指標(biāo)的臨床病理學(xué)特征

表3 非小細(xì)胞肺癌患者凝血功能指標(biāo)與各項(xiàng)變量之間的相關(guān)性(中位值)

(續(xù)表3)

表4 NSCLC患者的5年生存率單因素分析

注:a表示病理分期Ⅰ-ⅢA;b表示病理分期Ⅱ～ⅢA;PT表示凝血酶原時(shí)間;INR表示國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值;APTT表示活化部分凝血活酶時(shí)間; TT表示凝血酶時(shí)間;Fbg表示纖維蛋白原;PLT表示血小板計(jì)數(shù)

表5 NSCLC患者的多因素分析

圖1 不同NSCLC患者預(yù)后比較。A為不同PT組間比較;B為不同INR組間比較;C為不同F(xiàn)bg組間比較;D為不同D-二聚體組間比較

討論

凝血與纖溶系統(tǒng)激活時(shí)常伴隨有惡性腫瘤，雖然許多研究涉及血液高凝狀態(tài)和惡性腫瘤患者血栓栓塞并發(fā)癥的原因，所涉及的機(jī)制尚不完全清楚。約90%的癌癥伴轉(zhuǎn)移患者和約一半的癌癥患者有凝血參數(shù)異?，F(xiàn)象［13］。已經(jīng)報(bào)道了通過(guò)凝血參數(shù)異常的程度來(lái)評(píng)估許多惡性腫瘤，如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤分期及預(yù)后［14-15］。

本研究探討NSCLC患者術(shù)前凝血檢測(cè)評(píng)估預(yù)后的價(jià)值。有一些研究報(bào)道了腫瘤病理組織學(xué)亞型和凝血因子［9-10，16-17］之間不盡相同的關(guān)系。Jones等［17］報(bào)道了肺鱗癌患者與腺癌患者相比，血漿中Fbg水平更高。Tas等［16］發(fā)現(xiàn)肺鱗狀細(xì)胞癌患者D-二聚體水平顯著高于肺腺癌患者。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，肺癌患者組織學(xué)亞型和凝血因子之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與腺癌患者相比，鱗癌患者顯示更高的凝血傾向。盡管凝血因子沒(méi)有顯示與肺癌組織學(xué)亞型的聯(lián)系［9-10］，但是凝血因子與腫瘤分期有典型的關(guān)聯(lián)［9，17］。在目前研究中已經(jīng)證實(shí)了T分期和病理分期的NSCLC和所有凝血因子顯著相關(guān)性。我們的研究結(jié)果提示NSCLC進(jìn)展的過(guò)程中凝血系統(tǒng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活，這與此前的研究報(bào)道肺癌患者凝血激活與腫瘤進(jìn)展顯著相關(guān)［17］相一致。在肺癌以及其他惡性腫瘤中已經(jīng)觀察到凝血功能異常，其中涉及PLT數(shù)量增多以及Fbg、D-二聚體水平升高［18-19］。PLT數(shù)量增多見(jiàn)于轉(zhuǎn)移性疾病患者中，已與廣泛的疾病相關(guān)聯(lián)，也包括肺癌［20］。幾項(xiàng)研究報(bào)道PLT增多在肺癌患者中是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素［20-21］，而在其他疾病中不是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素［22］。在我們的研究中觀察到751例肺癌中164名患者(22%) PLT高于300×109/L，因此，作者認(rèn)為血小板在肺癌組織中的預(yù)后價(jià)值有待于進(jìn)一步研究。在肺癌患者中發(fā)現(xiàn) Fbg水平升高亦有 PLT數(shù)量增高的表現(xiàn)［23］。當(dāng)Fbg水平正常，PT水平延長(zhǎng)提示凝血因子的損耗或存在特異性的抑制因子參與此凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)［23］。與Ferrigno等［24］報(bào)道一致，PT延長(zhǎng)在NSCLC患者預(yù)后較差，多變量分析未能證實(shí)PT在NSCLC中的預(yù)后價(jià)值。然而，Tas等［16］揭示延長(zhǎng)PT和INR的單因素分析和多因素分析中的意義。同樣對(duì)PT和INR僅單因素分析有意義。Tas等［16］報(bào)道APTT延長(zhǎng)縮短患者的生存期，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．104)。

Fbg通過(guò)凝血酶激活形成纖維蛋白，在凝血機(jī)制中起著關(guān)鍵的作用，同時(shí)在腫瘤的血管生成中發(fā)揮重要癥作用［25］。由腫瘤細(xì)胞分泌的炎癥介質(zhì)因子白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)誘使肝臟生成Fbg，促進(jìn)腫瘤血管生成［26］。國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)現(xiàn)NSCLC進(jìn)展期患者化療有效導(dǎo)致血漿Fbg含量減少，提出了Fbg可作為如CEA、CA125對(duì)中晚期NSCLC化療療效評(píng)價(jià)的一種生物標(biāo)志物［27］。本研究中我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿Fbg水平升高患者預(yù)后較差，此結(jié)果與Ferrigno等［24］的報(bào)道一致。D-二聚體是凝血過(guò)程中降解纖維蛋白形成的小的交聯(lián)纖維蛋白片段，是纖溶增強(qiáng)的敏感標(biāo)記［28］。各種研究已經(jīng)表明，D-二聚體水平升高提示乳腺癌［29］、大腸癌和肺癌［14-15，30-31］患者預(yù)后差。一項(xiàng)包含826例肺癌患者的調(diào)查顯示，多變量分析中D-二聚體被確定為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子，這項(xiàng)研究包括 37%(305/826)Ⅳ期患者［14］。Taquchi等［15］表明血漿中D-二聚體水平升高是肺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因子。多項(xiàng)研究報(bào)道，在進(jìn)展期肺癌患者中，D-二聚體水平升高，生存率下降［15，30-31］。此外，由于上述三項(xiàng)研究的樣本量太小，小細(xì)胞肺癌患者也被列入其研究中。術(shù)前D-二聚體在NSCLC患者中的臨床意義一直未進(jìn)行深入的調(diào)研。在本研究中進(jìn)行了多因素生存分析，發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平是影響NSCLC患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素，且通過(guò)血漿中D-二聚體水平反映了凝血激活與預(yù)后更差、侵襲性更強(qiáng)的腫瘤之間的關(guān)系，充分說(shuō)明血漿D-二聚體在NSCLC患者的預(yù)后和纖溶激活之間扮演著重要角色。本研究提示對(duì)于NSCLC患者抗凝治療效果不相一致，總體來(lái)說(shuō)沒(méi)有足夠證據(jù)顯示NSCLC患者能從口服抗凝血?jiǎng)┇@益，所以對(duì)于發(fā)現(xiàn)哪些肺癌患者能從抗凝治療獲益是必要的。本研究表明，術(shù)前PT延長(zhǎng)、INR增大以及Fbg和D-二聚體水平升高的NSCLC患者預(yù)后較差。尤其是多因素模型分析證實(shí)了D-二聚體的預(yù)后價(jià)值。這些結(jié)果可能提示特定的患者能從抗凝治療中獲益。

總之，目前的研究證實(shí)凝血激活往往是存在于NSCLC患者中。在單因素分析中，術(shù)前外周血PT延長(zhǎng)、INR增大以及Fbg和D-二聚體水平升高與患者預(yù)后較差相關(guān)。在多變量分析中，術(shù)前血漿D-二聚體水平是影響NSCLC患者行根治性切除后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，在各醫(yī)院中外周血凝血功能和D-二聚體水平檢測(cè)均簡(jiǎn)便易行，成本低，可以用來(lái)評(píng)估肺癌患者的預(yù)后，因此，通過(guò)術(shù)前檢測(cè)患者外周血中凝血功能以及D-二聚體水平，來(lái)評(píng)估NSCLC患者行根治性手術(shù)的預(yù)后將為臨床提供方便、快捷的指導(dǎo)。關(guān)于凝血功能以及D-二聚體水平檢測(cè)更深入的價(jià)值仍需通過(guò)臨床多中心以及更大的樣本量來(lái)證實(shí)。

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Prognostic significance of preoperative coagulation assays in patients with non-small cell lung cancerafter complete resection

Suo Haijin，Zhang Hua，Zhu Jianquan，Liu Jun，Wang Changli．Department of Lung Cancer，Cancer Institute and Hospital of Tianjin Medical University，Tianjin 300060，China．

Wang Changli，Email:wangchangli@medmail．com．cn

Objective To evaluate the correlation between preoperative coagulation assays’levels and overall survival(OS)in patients with non-small cell lung cancer(NSCLC)after complete resection．MethodsA retrospective study of 754 patients with NSCLC undergoing complete resection was conducted at the Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital from January 2004 to December 2008．The correlation of preoperative coagulation assays’levels with other variables was evaluated by Kruskall-Wallis and Mann-Whitney U test．Univariate and multivariate analysis was employed to determine the association between the preoperative level of coagulation factors and OS．Results All preoperative coagulation tests’levels prothrombin time(PT);international normalized ratio(INR);activated partial thromboplastin time(APTT); thrombin time(TT);fibrinogen(Fbg);D-dimer)were associated with T stage and clinical stage．Univariate analysis of survival showed that preoperative prolonged prothrombin time(PT)(χ2=8．254，P=0．004)and International Normalized Ratio(INR)(χ2=5．404，P=0．020)，and abnormally elevated fibrinogen(Fbg)(χ2=9．184，P=0．002)and D-dimer(χ2=9．184，P=0．002)were associated with a poor prognosis．And the multivariate model confirmed preoperative D-dimer was an independent prognostic factor for the patients with NSCLC(OR=1．274，95%CI:1．040-1．559，P=0．019)．Conclusions Preoperative prolongation of PT and INR，and elevation of Fbg and D-dimer are associated with decreased survival in NSCLC patients，and preoperative plasma D-dimer level is an independent prognostic factor of survival in patients with NSCLC after complete resection．

Cancer，non-small cell lung; Prognosis; D-dimer

2015-01-12)

(本文編輯:周珠鳳)

10．3877/cma．j．issn．2095-8773．2015．01．008

300060 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤科

王長(zhǎng)利，Email:wangchangli@medmail．com．cn

索海進(jìn)，張華，朱建權(quán)，等．術(shù)前凝血檢測(cè)對(duì)于評(píng)估根治性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的意義［J/CD］．中華胸部外科電子雜志，2015，1(1):40-47．