控制性促排卵周期獲卵數(shù)的調(diào)控

陳圓輝，徐曉航，張翠蓮

（河南省人民醫(yī)院／鄭州大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心， 鄭州 450003）

自1978年世界首例試管嬰兒成功誕生［1］，人類輔助生殖技術(shù)在近30多年來(lái)獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，目前全球已有超過(guò)500萬(wàn)試管嬰兒出生［2］?？刂菩月殉泊碳ぃ–OS）的應(yīng)用使得一個(gè)周期有多個(gè)卵泡的募集及成熟，從而大大提高了體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率和有效性。但是，過(guò)多的獲卵數(shù)亦帶來(lái)了卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率高、卵母細(xì)胞利用率低等一系列負(fù)面影響。在COS過(guò)程中，獲得適當(dāng)數(shù)量及高質(zhì)量的卵母細(xì)胞是減少甚至避免OHSS 的發(fā)生及優(yōu)化妊娠結(jié)局的關(guān)鍵。本文將從控制獲卵數(shù)的必要性、最適獲卵數(shù)的界定及調(diào)控策略等方面進(jìn)行闡述。

一、控制獲卵數(shù)的必要性

當(dāng)獲卵過(guò)少時(shí)，可利用胚胎數(shù)目下降，臨床妊娠率及活產(chǎn)率將受到顯著影響。Saldeen等［3］對(duì)1 706例降調(diào)節(jié)IVF周期的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)獲卵數(shù)＜5個(gè)時(shí)，即使是對(duì)于年齡＜37歲的患者，每取卵周期的臨床妊娠率僅14.0%，而周期取消率則高達(dá)40.1%。文獻(xiàn)報(bào)道，雖然輔助生殖技術(shù)近年來(lái)取得了快速的發(fā)展和較大的進(jìn)步，但卵巢低反應(yīng)患者的臨床妊娠率仍僅為10%～20%［4］。隨著獲卵數(shù)的增加，可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)增加，從而使臨床妊娠率及活產(chǎn)率，尤其是累積活產(chǎn)率有所提高［5］。

然而，獲卵數(shù)并不是越多越好，過(guò)多的獲卵數(shù)亦會(huì)帶來(lái)較大的負(fù)面影響。COS 過(guò)程中隨著大量卵泡的發(fā)育成熟，高水平的甾體激素對(duì)卵母細(xì)胞質(zhì)量及子宮內(nèi)膜容受性造成潛在危害，影響臨床妊娠率，同時(shí)OHSS 等促排卵相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)升高。并且，過(guò)多的胚胎會(huì)增加IVF實(shí)驗(yàn)室及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，造成卵母細(xì)胞利用效率下降。2014年美國(guó)的一項(xiàng)納入20萬(wàn)IVF 周期的大樣本研究顯示，獲卵數(shù)＞15個(gè)時(shí)新鮮移植周期OHSS發(fā)生率顯著增加，而活產(chǎn)率不再升高［6］。同時(shí)在2015年來(lái)自英國(guó)的一項(xiàng)對(duì)7 697例IVF 周期的調(diào)查顯示，隨著獲卵數(shù)的增加，臨床妊娠率及活產(chǎn)率亦逐漸升高；當(dāng)獲卵數(shù)≥16時(shí)，臨床妊娠率及活產(chǎn)率均有所下降，而未成熟卵比例及OHSS 風(fēng)險(xiǎn)均有顯著升高［7］。以上大樣本研究均表明，當(dāng)獲卵數(shù)過(guò)多時(shí)，在增加OHSS風(fēng)險(xiǎn)及其發(fā)生率的同時(shí)并未給臨床妊娠結(jié)局帶來(lái)明顯改善。因此，建議適當(dāng)把握卵巢的刺激強(qiáng)度以獲得最佳的妊娠結(jié)局。同時(shí)，獲卵數(shù)過(guò)多亦會(huì)影響卵母細(xì)胞利用率。在10 年前已有研究指出，對(duì)于38歲以下的女性，IVF周期中卵母細(xì)胞利用效率隨著獲卵數(shù)的增多而有所下降，當(dāng)獲卵≥16 個(gè)時(shí)，卵母細(xì)胞的利用效率僅為1.9%（每獲卵活產(chǎn)率）［8］。而隨著輔助生殖技術(shù)的不斷進(jìn)步與完善，卵母細(xì)胞利用效率并無(wú)明顯提高。另外，獲卵數(shù)過(guò)多對(duì)子代亦存在不利影響。2015年一項(xiàng)納入超過(guò)20萬(wàn)周期的大樣本回顧性研究發(fā)現(xiàn)［9］，對(duì)年齡、既往生育情況等進(jìn)行校正后，新鮮周期移植2枚胚胎獲單胎妊娠的患者，獲卵數(shù)較多者，新生兒平均出生體重降低，低體重兒發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。但在受卵周期中并無(wú)這種關(guān)聯(lián)，考慮與卵巢刺激對(duì)內(nèi)膜的不利影響有關(guān)。

二、最適獲卵數(shù)的確定

最適獲卵數(shù)是用最安全的方案使患者獲得活產(chǎn)所需的最少卵母細(xì)胞數(shù)，即在確保臨床獲益及安全性最大化的同時(shí)兼顧并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及周期取消結(jié)局。誠(chéng)然，最適獲卵數(shù)的確定不能千篇一律，應(yīng)根據(jù)患者年齡、卵巢儲(chǔ)備、病史等因素進(jìn)行個(gè)體化控制，對(duì)于卵巢儲(chǔ)備功能良好的年輕女性，尤其是多囊卵巢綜合征（PCOS）或首次接受IVF助孕的患者具有更大的指導(dǎo)價(jià)值。目前，已有豐富的文獻(xiàn)對(duì)最適獲卵數(shù)的范圍進(jìn)行探討。Sunkara等［10］對(duì)英國(guó)近20年間40余萬(wàn)新鮮IVF 周期的調(diào)查顯示，獲卵數(shù)為0～15個(gè)時(shí)，新鮮移植周期活產(chǎn)率逐漸升高，而當(dāng)獲卵數(shù)≥16個(gè)時(shí)，活產(chǎn)率呈現(xiàn)平臺(tái)期甚至下降的趨勢(shì)。一項(xiàng)Meta分析顯示，為獲得最佳的種植率，傳統(tǒng)降調(diào)節(jié)方案的最適獲卵數(shù)為10枚［11］。Ji等［12］對(duì)首次接受IVF長(zhǎng)方案助孕的2 455名34歲以下中國(guó)女性的研究發(fā)現(xiàn)，隨著獲卵數(shù)的增加，累積活產(chǎn)率逐漸升高，但中、重度OHSS 發(fā)生率亦隨之升高。獲卵數(shù)6～15個(gè)時(shí)，可獲得最佳的新鮮周期活產(chǎn)率，且累積妊娠率較高，OHSS發(fā)生率較低，是較為理想的獲卵范圍。Stanger等［13］歷時(shí)9年對(duì)3 818例IVF周期的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡≤38歲的女性，獲卵8～12個(gè)時(shí)可在兼顧新鮮及冷凍周期活產(chǎn)、OHSS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及卵母細(xì)胞和胚胎利用率的同時(shí)獲得較佳的妊娠結(jié)局。目前，最適獲卵數(shù)的范圍尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，但對(duì)傳統(tǒng)降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案，多認(rèn)為COS的目標(biāo)定為獲得10～15個(gè)卵母細(xì)胞，在此區(qū)間的獲卵數(shù)能達(dá)到最高的受益-風(fēng)險(xiǎn)比率，即受益程度最高而風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，那是最理想的狀態(tài)［14］。

三、獲卵數(shù)調(diào)控策略

獲卵數(shù)作為COS過(guò)程中的可控因素，和臨床結(jié)局有著密切關(guān)系，如何對(duì)獲卵數(shù)進(jìn)行調(diào)控顯得尤為重要。調(diào)控策略主要包括：促排前卵巢功能評(píng)估，個(gè)體化促排卵方案制定及促排卵過(guò)程中的調(diào)控3部分。

1.正確評(píng)估卵巢功能，預(yù)測(cè)獲卵數(shù)：對(duì)卵巢功能的正確評(píng)估是合理選擇促排卵方案、促性腺激素（Gn）啟動(dòng)劑量及Gn用量的前提。目前，卵巢功能的評(píng)估多參照年齡、抗苗勒管激素（AMH）、雙側(cè)竇卵泡數(shù)（AFC）、基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）及既往促排卵情況等。2013 年一項(xiàng)納入28 項(xiàng)研究的Meta分析顯示，AMH 及AFC 均可預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能及臨床結(jié)局，年齡聯(lián)合AMH 及AFC對(duì)卵巢低反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值高于單用年齡來(lái)預(yù)測(cè)［曲線下面積（AUC）：0.80vs.0.61，P＜0.001］，其中年齡聯(lián)合AMH、AFC 及FSH 的 預(yù) 測(cè) 價(jià) 值 最 高（AUC：0.81）［15］。2014年Broekmans等［16］納入多項(xiàng)指標(biāo)的隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn)，年齡聯(lián)合AFC、FSH、黃體生成素（LH）、體重指數(shù)（BMI）及地域分布對(duì)卵巢高反應(yīng)模型（獲卵數(shù)＞18 個(gè)）的預(yù)測(cè)價(jià)值較高（AUC：0.82），而年齡聯(lián)合AFC、FSH、LH 及E2對(duì)卵巢低反應(yīng)模型（獲卵數(shù)＜6 個(gè)）的預(yù)測(cè)價(jià)值較高（AUC：0.80）。來(lái)自全球?qū)?96個(gè)IVF 中心共約60 萬(wàn)個(gè)IVF 周期的超大樣本調(diào)查顯示，大多數(shù)中心認(rèn)同AMH 及AFC對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的預(yù)測(cè)價(jià)值，并且認(rèn)為AMH 對(duì)卵巢高反應(yīng)及低反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值更大［17］。2015年Nelson等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)共納入37個(gè)IVF中心的研究顯示，對(duì)于卵巢預(yù)后功能較好的患者，無(wú)論是促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）長(zhǎng)方案還是拮抗劑方案，AMH（R2：0.29；0.23）對(duì)獲卵數(shù)的預(yù)測(cè)效果均優(yōu)于AFC（R2：0.07；0.07），而AMH 聯(lián)合AFC（R2：0.30；0.23）的預(yù)測(cè)價(jià)值并無(wú)明顯提高。對(duì)于卵巢反應(yīng)性，目前主要根據(jù)年齡、卵巢儲(chǔ)備功能及既往促排周期情況綜合評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)［19］。

2.促排卵方案的個(gè)體化選擇：對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)行正確評(píng)估之后，結(jié)合患者的年齡、病史及既往促排卵情況，個(gè)體化選擇促排卵方案：長(zhǎng)方案、超長(zhǎng)方案、短方案、拮抗劑方案、微刺激方案等。在不同促排方案的基礎(chǔ)上，合理掌控優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目及臨床妊娠結(jié)局。

3.促排卵過(guò)程中合理調(diào)控：COS過(guò)程中對(duì)獲卵數(shù)調(diào)控的關(guān)鍵在于促排卵過(guò)程中對(duì)Gn啟動(dòng)劑量、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目的調(diào)控及誘發(fā)排卵時(shí)機(jī)的掌握等。關(guān)于Gn 啟動(dòng)劑量的問(wèn)題，全球的大樣本調(diào)查顯示（271個(gè)IVF中心，151 100個(gè)周期），目前92%的激動(dòng)劑周期傾向于長(zhǎng)方案，年齡＜35歲時(shí)59%的IVF中心推薦Gn 150IU 啟動(dòng)，當(dāng)年齡為35～39歲，51%的中心推薦Gn 225IU 啟動(dòng)［20］。而B(niǎo)arbosa等［21］在2014年的一項(xiàng)對(duì)202個(gè)拮抗劑周期的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于年齡＜38 歲且卵巢儲(chǔ)備功能正常的女性，100U 的rFSH 啟動(dòng)劑量即可使大部分患者獲得較為滿意的促排卵結(jié)局和經(jīng)濟(jì)效益。2014年一項(xiàng)對(duì)4個(gè)國(guó)家7 個(gè)生殖中心的隨機(jī)性調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)［22］，對(duì)于年齡＜37 歲的不孕女性，高反應(yīng)患者（AMH 2.1～6.3ng／ml）8.6μg 的rFSH 即可使54%的取卵周期獲卵在8～14個(gè)之間；低反應(yīng)患者（AMH 0.7～2.1ng／ml）12.1μg的rFSH 即可使60%的取卵周期獲卵在8～14個(gè)之間。Arce等［23］在2014年對(duì)于COS過(guò)程中高反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)患者（AMH＞5.2ng／ml）的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是激動(dòng)劑長(zhǎng)方案還是拮抗劑方案，高純度（HP）-HMG 均較rFSH 在OHSS高危周期取消率、OHSS發(fā)生率及獲卵數(shù)方面存在一定的優(yōu)勢(shì)。在誘導(dǎo)排卵策略的選擇方面，最佳HCG 誘導(dǎo)排卵時(shí)間的確定是獲得合適數(shù)量和良好質(zhì)量卵母細(xì)胞的關(guān)鍵。蔡素芬等［24］的研究提出，以≥18 mm／≥14 mm 的卵泡數(shù)目介于60%～70%，≥20 mm／≥14 mm 的卵泡數(shù)目介于40%～50%及≥14 mm 的卵泡數(shù)目，且E2介于200～300pg／ml（732～1 098pmol／L）為主要標(biāo)準(zhǔn)決定HCG 注射時(shí)間較為合理。對(duì)于高反應(yīng)及OHSS高風(fēng)險(xiǎn)患者，可以提前誘發(fā)排卵，以免更多的卵泡發(fā)育或成熟。理論上認(rèn)為HCG 提前誘發(fā)排卵能夠避免更多的小卵泡發(fā)育，控制獲卵數(shù)，降低OHSS高?；颊逴HSS的發(fā)生率。El-Sheikh等［25］在1999 年首次提出限制性促排卵方案（LOS），即提前HCG誘發(fā)排卵，對(duì)5例PCOS患者采用長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)促排卵，最大卵泡直徑達(dá)12mm 時(shí)誘發(fā)排卵，取得了理想的獲卵數(shù)、成熟卵母細(xì)胞數(shù)及受精率。

雖然目前大部分研究認(rèn)可IVF 周期獲卵數(shù)與妊娠結(jié)局存在密切的關(guān)系，但最適卵泡數(shù)是否能直接優(yōu)化妊娠結(jié)局至今尚存爭(zhēng)議。有研究指出存在2個(gè)以上的優(yōu)質(zhì)胚胎是優(yōu)化妊娠結(jié)局的關(guān)鍵因素，既往研究?jī)H關(guān)注卵泡數(shù)目而忽略胚胎質(zhì)量［26］。確實(shí)，除獲卵數(shù)外，IVF 妊娠結(jié)局還與胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜容受性、男方精子情況以及實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)條件等相關(guān)。但不可否認(rèn)，IVF 過(guò)程中獲卵數(shù)是與妊娠結(jié)局顯著相關(guān)的因素。合適數(shù)量的獲卵可以在充分利用卵母細(xì)胞、獲得較滿意妊娠結(jié)局的同時(shí)，降低OHSS等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，獲得臨床效益及安全的最大化。COS過(guò)程中，要對(duì)患者情況進(jìn)行充分評(píng)估，制定個(gè)體化治療方案，從多方面對(duì)獲卵數(shù)加以調(diào)控。

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