獲卵數(shù)對體外受精-胚胎移植妊娠結(jié)局的影響

陳圓輝，徐曉航，張翠蓮

（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究所，鄭州 450003）

自1978年世界首例體外受精-胚胎移植（IVFET）成功以來，人類輔助生殖技術(shù)在30多年來取得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展。以募集更多的卵母細(xì)胞和提高臨床妊娠率為目標(biāo)的控制性促排卵（COS）是目前輔助生殖技術(shù)的重要環(huán)節(jié)。1984年P(guān)orter等［1］首次在COS 中使用促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）抑制早發(fā)的內(nèi)源性黃體生成素（LH）峰并獲得成功，此后，GnRHa 由于能有效降低內(nèi)源性LH 水平，促進(jìn)卵泡發(fā)育同步化，提高卵母細(xì)胞質(zhì)量，改善IVF-ET 妊娠結(jié)局，而被廣泛用于垂體降調(diào)節(jié)方案中，尤以長方案最為常用。目前，長方案的適用范圍較為廣泛，多用于年輕、卵巢功能較好的不孕女性，但在同樣的促排卵方案下，不同患者的獲卵數(shù)存在個體差異性。有研究［2］表明，在IVF 長方案中，將獲卵數(shù)控制在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)，可在達(dá)到較高臨床妊娠率的同時又有效降低或避免卵巢過度刺激綜合征（OHSS）的發(fā)生，獲得較為滿意的臨床結(jié)局。本文擬將不同獲卵數(shù)對IVF 長方案妊娠結(jié)局的影響展開論述。

一、獲卵數(shù)過少

1.獲卵數(shù)過少的原因：盡管目前臨床中長方案通常用于卵巢儲備功能較好的年輕女性，但并非所有的患者對COS 的反應(yīng)都符合預(yù)期的理想。在IVF長方案助孕過程中，獲卵數(shù)過少大多伴隨潛在的卵巢儲備功能下降、卵巢慢反應(yīng)或者卵巢低反應(yīng)（POR）等。目前，國內(nèi)外研究者多將獲卵數(shù)作為診斷POR 的常用指標(biāo)，其臨界值暫定為3～5個［3-5］，而亦有研究認(rèn)為對常規(guī)IVF 技術(shù)而言，界定獲卵數(shù)＜6個［6］為獲卵數(shù)過少。

卵巢儲備功能預(yù)測正常卻發(fā)生反應(yīng)不良的患者，又被稱為“未預(yù)期的卵巢低反應(yīng)”（unexpected POR）或卵泡發(fā)育遲緩［7］，Wei等［8］報道未預(yù)期的POR 在其所在生殖中心發(fā)生率為16%左右。目前，其確切發(fā)生機(jī)制尚不明確，研究認(rèn)為可能與顆粒細(xì)胞膜上卵泡刺激素（FSH）受體減少、患者體內(nèi)存在FSH 抗 體 或FSH 受 體 多 態(tài) 性［9］、FSH 受 體 結(jié) 合 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷［10］等有關(guān)。亦有研究［11］認(rèn)為與成熟卵泡液中存在某種特異性的FSH 受體結(jié)合抑制劑有關(guān)。Papaleo等［12］則認(rèn)為長方案中未預(yù)期的POR可能與卵泡膜細(xì)胞的功能下降有關(guān)。對此，尚需進(jìn)一步的研究探索。

2.獲卵數(shù)過少對妊娠結(jié)局的影響及處理策略：獲得的卵母細(xì)胞只有處于MⅡ期才能受精，獲卵數(shù)較少造成最終可供移植的優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)目少，甚至無可移植胚胎，最終導(dǎo)致周期取消率高，臨床妊娠率顯著降低。對1 706例常規(guī)長方案周期的研究顯示，對于獲卵數(shù)＜5個的年輕患者，臨床妊娠率僅14%，而周期取消率則高達(dá)40%［13］。目前對于獲卵數(shù)少伴隨臨床妊娠率下降的觀點(diǎn)較為一致。多項研究［14-16］表明，高齡常伴隨卵巢功能減退、獲卵數(shù)減少及卵母細(xì)胞質(zhì)量下降，從而導(dǎo)致妊娠率降低，但對于年輕患者獲卵數(shù)過少是否伴隨卵母細(xì)胞質(zhì)量下降的問題目前尚存爭議。Figueira Rde 等［17］認(rèn)為，MⅡ卵子≤4個且年齡＜35歲時受精率、優(yōu)胚率及種植率與正常卵巢反應(yīng)患者相比無明顯差異，認(rèn)為獲卵數(shù)少對年輕患者而言主要影響的是胚胎數(shù)量而非質(zhì)量。而Saldeen等［13］則認(rèn)為獲卵數(shù)＜5 個時，臨床妊娠率明顯降低，周期取消率顯著增高，且與年齡無關(guān)。

對于長方案獲卵數(shù)較少者，有研究發(fā)現(xiàn)HCG扳機(jī)后延遲取卵時間可增加MⅡ卵子數(shù)［18-19］，亦有報道認(rèn)為HCG 與GnRHa 雙扳機(jī)可以在一定程度上增加獲卵數(shù)［20］，但對此尚需進(jìn)一步的大樣本研究。對于未預(yù)期的POR，有研究認(rèn)為長方案促排卵過程中延長FSH 時間可增加獲卵數(shù)，提高活產(chǎn)率［8］。而對于慢反應(yīng)患者，研究認(rèn)為可能與長方案降調(diào)節(jié)過程中GnRHa對LH 的過度抑制有關(guān)，對于該情況臨床上及時補(bǔ)充LH 能有效地改善妊娠結(jié)局［12，21］。

在IVF長方案助孕過程中，對于卵巢儲備功能正常的反應(yīng)不良患者，往往在COS前無法正確預(yù)測其卵巢反應(yīng)性，只有在COS治療過程中才會出現(xiàn)卵泡發(fā)育遲緩、獲卵數(shù)少、妊娠率低等反應(yīng)不良現(xiàn)象，從而導(dǎo)致只有在下一周期的治療中才能采取個體化的針對性治療。目前，對該類患者的有效治療方案尚在進(jìn)一步探討研究中。

二、獲卵數(shù)過多

1.獲卵數(shù)過多對妊娠結(jié)局的影響：多項研究［21-23］提示IVF過程中獲卵數(shù)多于15個為獲卵數(shù)過多。目前，獲卵數(shù)過多對妊娠結(jié)局的影響尚無一致看法。大樣本的臨床數(shù)據(jù)亦提示，高獲卵數(shù)及隨之升高的高濃度甾體激素水平并不影響新鮮周期種植率及妊娠率等臨床結(jié)局［24-25］。但亦有研究［26-27］顯示，隨著獲卵數(shù)增加，血清雌激素水平升高，對卵裂期胚胎發(fā)育產(chǎn)生毒性作用，同時影響胚胎與子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的粘附過程，直接降低胚胎植入率。不同的研究產(chǎn)生不同的結(jié)論，但無論受精率及種植率是否有所差異，臨床妊娠率是評價IVF 結(jié)局較為可靠的指標(biāo)。Sharara等［24］和Chen等［28］均認(rèn)為獲卵數(shù)過多不會影響新鮮周期的臨床妊娠率，而獲卵數(shù)超過15個時，最終的累積妊娠率并無顯著性提高。因此，雖然獲卵數(shù)過多往往伴隨更多的可利用胚胎數(shù)，但最終的妊娠結(jié)局并未明顯改善。

2.獲卵數(shù)過多的其他影響：OHSS作為輔助生殖技術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥，其與獲卵數(shù)的相關(guān)性不容忽視，隨著COS過程中獲卵數(shù)的增多，OHSS的發(fā)生風(fēng)險增加。在IVF促排卵周期中，過多卵泡的發(fā)育使卵巢內(nèi)有大量可轉(zhuǎn)化為黃體細(xì)胞的顆粒細(xì)胞，當(dāng)受到HCG 的刺激后，分泌血管內(nèi)皮生長因子等血管活性物質(zhì)，作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變其通透性，導(dǎo)致胸水、腹水、血栓形成、肝腎功能異常等，繼續(xù)發(fā)展甚至可危及生命。一項對20余萬IVF周期的大樣本調(diào)查顯示，隨著獲卵數(shù)的增多，中重度OHSS的發(fā)生率呈顯著性增加［29］。亦有研究［30］表明，在獲卵數(shù)過多的患者中，中重度OHSS 的發(fā)生率約為正常人群的6.8倍。

獲卵數(shù)過多除了使OHSS的發(fā)生風(fēng)險顯著增加外，還存在很多其他問題。Kok 等［31］研究發(fā)現(xiàn)，隨著獲卵數(shù)的增加，未成熟卵的比例亦隨之增加，當(dāng)獲卵數(shù)多于20 個時，未成熟卵比例則高達(dá)26%。而George等［22］則發(fā)現(xiàn)，對于37歲以下的IVF長方案周期，獲卵數(shù)過多組（＞16 個）分娩一個嬰兒需51.5個卵子，而獲卵數(shù)適量組及獲卵數(shù)過少組則分別需25.1個和9.6個卵子。隨著獲卵數(shù)的增加，卵母細(xì)胞的利用效率在降低。10 多年前，Meniru等［32］已經(jīng)指出，卵母細(xì)胞利用率的提高能夠降低COS過程中大量卵泡的募集，輔助生殖技術(shù)的發(fā)展更應(yīng)該注重卵母細(xì)胞利用的有效性。然而，IVF-ET技術(shù)發(fā)展三十多年來，雖然成功率逐年上升，但卵母細(xì)胞的利用效率并沒有明顯的提高［33］。隨著獲卵數(shù)的增加，過多的可利用胚胎并沒有對妊娠結(jié)局有顯著的改善，從而造成胚胎的浪費(fèi)。另外，獲卵數(shù)過多導(dǎo)致剩余胚胎數(shù)量增多，這些胚胎的保存及處理背后所隱藏著的一系列花費(fèi)、倫理等問題，尚值得進(jìn)一步思考。

三、適量獲卵數(shù)的界定及其對妊娠結(jié)局的影響

1.長方案適量獲卵數(shù)的界定：van der Gaast等［34］對7 422例38歲以下首次接受IVF長方案治療的不孕女性的調(diào)查研究顯示，獲卵數(shù)為13個時每移植胚胎的臨床妊娠率最高，說明存在一個最佳的獲卵數(shù)，在這種獲卵數(shù)時可獲得合適數(shù)量的高質(zhì)量胚胎，且不損害子宮內(nèi)膜容受性，從而獲得最佳的臨床妊娠率。但van der Gaast等［34］單從臨床妊娠率方面進(jìn)行研究，并未考慮OHSS等并發(fā)癥的發(fā)生率及最終的活產(chǎn)率等。目前，國內(nèi)外對IVF長方案助孕過程中最佳獲卵數(shù)的界定，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Steward等［29］與Briggs等［35］均 認(rèn) 為 獲 卵 數(shù) 超 過15 個時，活產(chǎn)率不再升高而OHSS的風(fēng)險卻顯著增加。Ji等［36］對國內(nèi)34歲以下月經(jīng)周期正常的2 455例女性長方案的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，獲卵數(shù)為6～15時可獲得最佳活產(chǎn)率。王雅琴等［37］研究認(rèn)為，對于年輕女性長方案助孕過程中，獲卵數(shù)11～15時可在兼顧降低OHSS發(fā)生風(fēng)險的同時獲得較為滿意的妊娠結(jié)局。目前國內(nèi)外大多研究認(rèn)為長方案IVF 中獲卵數(shù)為15個以下時可獲得較好的妊娠結(jié)局，但對于最佳獲卵數(shù)的具體界定尚無一致看法。

2.適量獲卵數(shù)對妊娠結(jié)局的影響：獲卵數(shù)的適量增加，使成熟卵母細(xì)胞數(shù)增加，從而增加可利用胚胎數(shù)，降低OHSS 等并發(fā)癥的風(fēng)險，即使本周期治療失敗，仍可在下周期行凍融胚胎移植。凍胚移植不僅可以避免重復(fù)的卵巢刺激及痛苦的取卵過程，并且可以減少費(fèi)用，顯著提高累積活產(chǎn)率。目前，年輕患者凍胚移植的累積活產(chǎn)率可達(dá)70%左右［36，38］。來自英國的一項對40余萬不孕患者新鮮周期IVF的研究［39］顯示，獲卵數(shù)0～15時活產(chǎn)率逐漸升高，當(dāng)獲卵超過15個時活產(chǎn)率進(jìn)入平臺期甚至呈下降趨勢。適量的獲卵數(shù)可在獲得較滿意妊娠結(jié)局的同時，降低OHSS等并發(fā)癥的風(fēng)險，增加胚胎利用率，從而避免胚胎浪費(fèi)、減少治療費(fèi)用。

誠然，長方案周期的妊娠結(jié)局還受移植胚胎質(zhì)量、子宮內(nèi)膜狀態(tài)等諸多因素的影響。近年來亦有研究［40-41］認(rèn)為，更應(yīng)該看重的是移植胚胎的質(zhì)量而不僅僅是獲卵數(shù)。對此，尚需進(jìn)一步的研究探討。但不可否認(rèn)的是，IVF 長方案助孕過程中獲卵數(shù)是與妊娠結(jié)局顯著相關(guān)的因素，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展和研究的深入，人們越來越認(rèn)識到COS不是以最多而是以適量的獲卵數(shù)為目標(biāo)。適量的獲卵數(shù)可在充分利用卵母細(xì)胞、獲得較滿意妊娠結(jié)局的同時，且使OHSS等并發(fā)癥的風(fēng)險降至最低，并可避免胚胎的浪費(fèi)，減少治療費(fèi)用。在長方案的促排卵過程中，要注意把握卵巢刺激的強(qiáng)度，在獲得較滿意妊娠結(jié)局的基礎(chǔ)上降低OHSS發(fā)生風(fēng)險、增加卵母細(xì)胞利用率、減少治療費(fèi)用。

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