腫瘤壞死因子α拮抗劑在壞疽性膿皮病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

王白鶴 徐秀蓮

腫瘤壞死因子α拮抗劑在壞疽性膿皮病治療中的應(yīng)用進(jìn)展

王白鶴 徐秀蓮

壞疽性膿皮病是一種慢性炎癥性皮膚病，目前無(wú)特效的治療方法。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但近期研究表明，壞疽性膿皮病的發(fā)生與白細(xì)胞介素8、6、1β和腫瘤壞死因子以及干擾素γ等多種細(xì)胞因子的上調(diào)有關(guān)，其中腫瘤壞死因子α是參與壞疽性膿皮病發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵細(xì)胞因子之一。腫瘤壞死因子α拮抗劑可以靶向阻斷腫瘤壞死因子α的生成和活性，近年來(lái)已逐漸應(yīng)用于壞疽性膿皮病的臨床治療中，并取得較好的療效。目前主要的抗腫瘤壞死因子α拮抗劑有英夫利西、阿達(dá)木及依那西普等。

壞疽性膿皮??；腫瘤壞死因子α；抗體，單克隆；治療應(yīng)用；拮抗劑

1.1 英夫利西：該藥體內(nèi)半衰期為8～10 d。每次給藥3 mg/kg，分別于治療開(kāi)始時(shí)、治療第2周和第4周給藥，以后每隔8周給藥1次。假如僅見(jiàn)部分療效，給藥劑量可增至10 mg/kg，每隔4周給藥1次。Baglieri等［4］報(bào)道了1例用英夫利西成功治療潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病合并難治性PG的54歲男性患者。該患者經(jīng)注射甲潑尼龍1mg/kg及口服硫唑嘌呤150 mg/d，治療4周后無(wú)效，隨后口服甲潑尼龍1 mg/kg聯(lián)合口服環(huán)孢素5 mg/kg，連續(xù)治療2周，因血壓高停藥。之后靜脈滴注英夫利西，治療劑量為5 mg/kg，于治療開(kāi)始時(shí)、治療第2周和第6周各給藥1次，以后每隔8周給藥（5 mg/kg）聯(lián)合口服硫唑嘌呤50 mg/d，2個(gè)月后皮損完全愈合，取得了良好的臨床療效。Donmez等［5］用英夫利西聯(lián)合利妥昔治療1例患有淋巴管性肉芽腫合并PG的年輕男性患者并取得了良好的療效。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)30例患者進(jìn)行研究，顯示與安慰劑組相比，英夫利西治療PG有效，在接受英夫利西治療的13例炎癥性腸病合并PG的患者中，3例治療后皮損完全緩解；10例皮損部分緩解。所有治療前聯(lián)合系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患者在接受英夫利西治療后可停用糖皮質(zhì)激素8個(gè)月。并且不論是合并炎癥性腸病的PG還是特發(fā)性PG，其療效無(wú)差異［6］。

1.2 阿達(dá)木：皮下注射，每2周1次，每次40 mg。其半衰期 10～20 d。Reddick等［7］報(bào)道 1 例用阿達(dá)木成功治療PG合并化膿性汗腺炎的患者。該患者使用英夫利西2個(gè)療程后出現(xiàn)明顯的輸液反應(yīng)，之后予阿達(dá)木皮下注射，每周1次，第1周80 mg，第2周40 mg，以后每2周1次，每次40 mg?；颊叩?周皮損出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，第12周無(wú)活動(dòng)性炎癥性皮損，皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（DLQI）提示有良好療效，維持上述治療，患者無(wú)任何不良反應(yīng)。Zippi等［8］研究發(fā)現(xiàn)，英夫利西聯(lián)合阿達(dá)木可以治療患有銀屑病、結(jié)節(jié)性紅斑以及GP的患者，并取得良好療效。

1.3 依那西普：體內(nèi)其半衰期3～5.5 d。皮下注射，每周1次，每次50 mg，或每周2次，每次25 mg。依那西普已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、幼年性特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和銀屑病。但目前多種炎癥性皮膚?。ò≒G在內(nèi)）也嘗試使用該藥物治療并取得可喜的療效。Guedes等［9］報(bào)道1例用依那西普成功治療沙利度胺抵抗的PG患者。該患者使用沙利度胺11個(gè)月，減量時(shí)出現(xiàn)手套襪套樣感覺(jué)異常和感覺(jué)減退，被迫停藥。之后6個(gè)月未進(jìn)行任何系統(tǒng)治療，皮損再次復(fù)發(fā)，改用依那西普（每次25 mg）聯(lián)合氫化可的松和硫唑嘌呤，每周2次，第8周時(shí)患者無(wú)新發(fā)皮損出現(xiàn)，逐漸減量糖皮質(zhì)激素并停用硫唑嘌呤，第24周皮損完全消退，停用糖皮質(zhì)激素。在第13個(gè)月隨訪中皮損復(fù)發(fā)，再次使用依那西普獲得滿意療效，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 TNF-α拮抗劑的不良反應(yīng)

2.1 輸液反應(yīng)和注射部位反應(yīng)：輸液反應(yīng)主要發(fā)生于靜脈滴注英夫利西單抗治療的患者中。表現(xiàn)為惡心、頭痛、瘙癢、眩暈、低血壓、呼吸困難、胸痛等。其中遲發(fā)反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制是由于機(jī)體將外源輸注的單克隆抗體作為“異體蛋白”，從而產(chǎn)生針對(duì)單克隆抗體的“二抗”——抗英夫利西抗體，發(fā)生抗原抗體反應(yīng)，導(dǎo)致輸液反應(yīng)發(fā)生并使藥物效能下降［10］。速發(fā)反應(yīng)發(fā)生于3%～6%用英夫利西單抗治療的患者中，其皮膚表現(xiàn)為伴燒灼感的紅斑或蕁麻疹樣發(fā)疹，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為紅皮病。大多數(shù)的速發(fā)反應(yīng)僅需減緩輸液速度即可緩解癥狀［11］。在依那西普和阿達(dá)木單抗治療的患者中，第1個(gè)月內(nèi)注射部位反應(yīng)的發(fā)生率分別為10%～20%和6%～12%，皮損表現(xiàn)為局部輕中度紅斑、瘙癢、刺痛或水腫，隨著注射次數(shù)的增多，這種反應(yīng)逐漸減輕；少數(shù)患者在更換注射部位后，在初次注射部位再次出現(xiàn)皮損，其臨床特點(diǎn)類(lèi)似固定性藥疹，這種現(xiàn)象稱(chēng)為“記憶反應(yīng)”［12］。

2.2 機(jī)會(huì)感染：4種TNF-α的拮抗劑依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗和賽妥珠單抗是目前比較肯定的能夠增加結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)的生物制劑［13］。皮膚的感染包括傳染性軟疣、皰疹病毒感染、巨細(xì)胞病毒感染、皮膚癬菌感染、細(xì)菌感染（如毛囊炎、蜂窩織炎、丹毒等）。2007年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)報(bào)道，依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗的10萬(wàn)人年感染率分別為 50.1、136 和 191.3。而 2010 年英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)生物制劑注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的結(jié)果顯示，依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗的10萬(wàn)人年感染率分別為39、136、144［14］。

2.3 惡性腫瘤：有文獻(xiàn)指出英夫利西可能會(huì)加速未明的單克隆丙球病轉(zhuǎn)化為骨髓瘤［15］。有學(xué)者在2006年通過(guò)對(duì)用英夫利西和阿達(dá)木治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中進(jìn)行的大規(guī)模的Meta分析，結(jié)果顯示，TNF-α拮抗劑會(huì)增加患淋巴瘤的危險(xiǎn)［16］。由于缺乏大樣本的前瞻性對(duì)照研究和長(zhǎng)期隨訪，皮膚腫瘤與TNF-α拮抗劑的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，在接受TNF-α拮抗劑治療的患者，其原發(fā)病本身可能也與腫瘤發(fā)生有關(guān)［17］。

2.4 其他：不良反應(yīng)包括全血細(xì)胞減少、充血性心力衰竭加重、誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脫髓鞘病變等。TNF-α拮抗劑在治療銀屑病的同時(shí)，也可以誘發(fā)或加重銀屑病，或?qū)е裸y屑病樣皮損，其發(fā)生率0.6%～5.3%，可發(fā)生在初次治療后的幾天至 4 年內(nèi)［18］。

3 TNF-α拮抗劑存在的問(wèn)題

3.1 盡管個(gè)例報(bào)告有一定療效，但目前較大的臨床觀察表明，TNF-α拮抗劑本身有誘發(fā)或加重肺間質(zhì)病變的可能性，并有可能使患者的總體病死率增加，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用［19］。TNF-α拮抗劑治療PG的有效性，需要大規(guī)模的隨機(jī)雙盲對(duì)照的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

3.2 需要排除誘發(fā)PG的基礎(chǔ)性疾病：部分PG為特發(fā)性，但約有50%PG患者同時(shí)患有其他系統(tǒng)性疾病，主要包括炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎和血液系統(tǒng)惡性腫瘤等。診斷中需要排除腫瘤、血管炎、感染以及凝血功能異常等混雜因素［20］。其治療方案多種多樣，包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、靜脈輸注免疫球蛋白、生物制劑、高壓氧、手術(shù)治療，但不管采用何種方法，都需要同時(shí)積極治療潛在的基礎(chǔ)性疾病、防治各種并發(fā)癥的產(chǎn)生。

3.3 NF-α拮抗劑的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)問(wèn)題：TNF-α拮抗劑作為新型生物制劑，價(jià)格昂貴。相比之下，傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑可謂物美價(jià)廉，而且對(duì)PG具有相當(dāng)?shù)寞熜?。那么在哪種情況下使用TNF拮抗劑呢？這是醫(yī)患共同面臨的實(shí)際問(wèn)題。作為臨床醫(yī)生要根據(jù)患者病情、經(jīng)濟(jì)承受能力和當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)的條件選擇可行的最佳的治療手段，以便能最大程度地控制和治療PG。

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Application of tumor necrosis factor-α antagonists in the treatment of pyoderma gangrenosum

Wang Baihe,Xu Xiulian.
Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Xu Xiulian,Email:xxlqjl@163.com

Pyoderma gangrenosum （PG） is a chronic inflammatory dermatosis without specific therapies and definite pathogenesis.Recent researches have indicated that the occurrence of PG is associated with up-regulation of multiple cytokines including interleukin 8 （IL-8）,IL-6,IL-1β,tumor necrosis factor（TNF） and interferon gamma （IFN-γ）,of which,TNF-α is considered a key cytokine involved in the occurrence and development of PG.TNF-α antagonists can targetly block the production and action of TNF-α,and have been gradually applied to the treatment of PG with a favorable efficacy in clinics.At present,TNF-α antagonists mainly include infliximab,adalimumab and etanercept.

Pyoderma gangrenosum;Tumor necrosis factor-alpha;Antibodies,monoclonal;Therapeutic uses;Antagonists

壞疽性膿皮?。≒G）是一種病因不明的慢性中性粒細(xì)胞性皮病，50%的患者同時(shí)伴有系統(tǒng)受累。臨床主要表現(xiàn)為慢性、復(fù)發(fā)性、破壞性、潛行性的皮膚潰瘍，伴有劇烈的疼痛，70%的患者皮損位于下肢。臨床分為4種亞型：潰瘍型、膿皰型、大皰型和增殖型。本病目前有多種治療手段，如局部藥物治療、系統(tǒng)糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療、血漿置換等，但尚缺乏特效的治療方法。多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑治療多種傳統(tǒng)藥物治療無(wú)效的疾?。ㄈ珙?lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸?。┯休^好的療效。近來(lái)國(guó)外學(xué)者也嘗試應(yīng)用TNF-α拮抗劑來(lái)治療PG，并取得了較好的療效。

1 TNF-α拮抗劑的種類(lèi)及其在PG中的應(yīng)用

TNF-α 是白細(xì)胞介素（IL）8、IL-1β、IL-6等促炎癥細(xì)胞因子的一種調(diào)節(jié)劑，血清中低水平的TNF-α可以保護(hù)機(jī)體抵御感染、腫瘤以及組織損害，同時(shí)在免疫系統(tǒng)保護(hù)中發(fā)揮重要作用。相反，過(guò)量的TNF-α水平會(huì)導(dǎo)致自身免疫性、炎癥以及免疫損傷等相關(guān)性疾病的發(fā)生。研究表明，PG與IL-8、TNF、IL-1β、IL-6以及干擾素γ等多種細(xì)胞因子的上調(diào)有關(guān)，其中TNF和IL-1β已引起人們的高度關(guān)注，TNF-α在PG中的高表達(dá)與PG的發(fā)展、復(fù)發(fā)等也有關(guān)［1］。新型生物制劑TNF拮抗劑通過(guò)靶向性抑制TNF的生物學(xué)活性，阻斷升高的TNF-α對(duì)中性粒細(xì)胞的聚集效應(yīng)，促進(jìn)潰瘍愈合，從而發(fā)揮治療作用［1-3］。TNF-α拮抗劑主要包括英夫利西單抗（infliximab）、阿達(dá)木單抗（adalimumab）、依那西普（etanercept）。近年來(lái)，已越來(lái)越多地用于PG等疾病的治療。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.007

210042南京，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所

徐秀蓮，Email：xxlqjl@163.com

2014-11-17）