鈣通道阻滯劑在降壓治療中的應(yīng)用

陳源源 綜述

(北京大學人民醫(yī)院心臟中心，北京100044)

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鈣通道阻滯劑在降壓治療中的應(yīng)用

陳源源 綜述

(北京大學人民醫(yī)院心臟中心，北京100044)

血壓指血管內(nèi)的血液對于單位面積血管壁的側(cè)壓力。凡能影響心排血量和血管外周阻力的因素都能影響動脈血壓，而心排血量增加和/或血管外周阻力增加即發(fā)生高血壓。鈣通道阻滯劑(CCB)的藥理作用就是通過阻滯動脈血管平滑肌細胞上的鈣通道，阻滯細胞外鈣離子內(nèi)流，使平滑肌細胞松弛，外周動脈血管擴張，血管外周阻力下降，從而達到降低血壓的作用。在抗高血壓治療的藥物中，CCB已應(yīng)用于臨床多年，其卓越的降壓療效、廣泛的聯(lián)合降壓潛能、優(yōu)越的心腦血管保護作用使得CCB在當今的抗高血壓治療、降低心腦血管發(fā)病率及病死率方面占據(jù)了重要的地位。

1 CCB的分類

1.1 第一種分類方法

根據(jù)CCB與動脈血管及心臟的親和力和作用比，將CCB分為雙氫吡啶類與非雙氫吡啶類，其中雙氫吡啶類CCB主要作用于動脈，而非雙氫吡啶類CCB苯烷胺類和苯噻嗪類則血管選擇性差，對心臟具有包括負性變時、負性傳導和負性變力的作用。

1.2 第二種分類方法

根據(jù)與鈣離子通道亞型的親和力不同[1-2]，通常將CCB分為L型通道阻滯劑、L/N型或L/T型(雙通道)及L/N/T型(三通道)阻滯CCB。

T型鈣通道控制自主活性細胞(如心臟起搏細胞)的激活、激素分泌的調(diào)節(jié)及組織的生長和發(fā)育，T型鈣通道在腎小球出/入球小動脈上均有分布，故具有T型鈣通道阻滯的CCB可以同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓力，作用類似于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑。

N型通道主要分布于交感神經(jīng)系統(tǒng)，可以阻斷去甲腎上腺素的釋放。有學者研究發(fā)現(xiàn)能夠選擇性阻滯N型通道的二氫吡啶類CCB可在控制血壓的同時不引起交感神經(jīng)興奮，不增加心率，甚至對伴有左室肥厚的高血壓患者在治療后對左室舒張功能亦有明顯的改善作用。另外，N型鈣通道也同時分布于出/入球小動脈，通過阻斷N型鈣通道同時擴張出/入球小動脈，降低腎小球內(nèi)壓力。

目前已在臨床應(yīng)用的雙通道CCB，如同時能阻斷L通道與T通道的馬尼地平和同時能阻斷L通道和N通道的西尼地平均為雙通道CCB，而同時能阻斷L、T、N通道的貝尼地平為三通道阻滯CCB。雙通道或三通道CCB在藥理作用中既有降壓作用，又不會引起明顯的交感反射，同時對腎小球有肯定的保護作用，降低蛋白尿，在降壓及靶器官保護方面具有一定的優(yōu)勢。

1.3 第三種分類方法

根據(jù)CCB在體內(nèi)的藥代動力學和藥效動力學特點將每一亞型的藥物分為第一、二、三代。第一代CCB由于生物利用度低且波動大，藥物血漿濃度波動大，用藥后快速導致血管擴張和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，引起反射性心動過速、心悸和頭痛；此類藥物由于它們的半衰期短、清除率高、作用持續(xù)時間短，使其對血壓控制時間短，很難實現(xiàn)24 h的有效覆蓋。第二代CCB通過改革劑型為緩釋或控釋劑型而使藥代動力學特性有了明顯改善，也有部分具有新的化學結(jié)構(gòu)。第三代CCB克服了第一、二代的多數(shù)缺點，包括氨氯地平和拉西地平，藥物本身為長效制劑或“膜控”，起效緩慢，作用平穩(wěn)，持續(xù)時間久，抗高血壓的谷峰比值高，血壓波動小。

2 CCB在降壓治療中的臨床應(yīng)用

2.1 CCB在降壓治療的適應(yīng)證

二氫吡啶類CCB降壓療效強，藥效呈劑量依賴性，適用于輕、中、重度高血壓患者，也適用于幾乎所有類型的高血壓患者，控制血壓達標率較高。

國際、國內(nèi)[3]高血壓防治指南均推薦CCB抗高血壓的優(yōu)選人群為：(1)容量性高血壓，如老年高血壓、單純收縮期高血壓及低腎素活性或低交感活性的高血壓患者，而這些藥理學特點更符合中國老年高血壓患者的病理生理特點。大量的臨床循證研究及臨床實踐證實：CCB降壓作用不受高鹽飲食影響，尤其適用于生活中習慣高鹽攝入及鹽敏感型高血壓患者。(2)合并動脈粥樣硬化的高血壓，如高血壓合并穩(wěn)定型心絞痛、頸動脈粥樣硬化、冠狀動脈粥樣硬化及高血壓合并周圍血管病。CCB通過影響鈣離子的生理活動而影響動脈粥樣硬化的多個環(huán)節(jié)，多項大型臨床研究均證實，CCB在臨床抗高血壓的同時能夠使動脈血管壁上的動脈粥樣硬化病變進展得到延緩，國內(nèi)外多個高血壓指南均確定CCB在抗高血壓的同時抗動脈粥樣硬化。

非二氫吡啶類CCB的藥理特點包括血管平滑肌松弛、血管擴張作用及負性肌力、負性變時作用，故此類藥物更適用于高血壓合并心絞痛、高血壓合并室上性心動過速及合并頸動脈粥樣硬化的患者。

2.2 CCB在降壓治療的禁忌證及注意事項

二氫吡啶類CCB作為一線降壓藥物可用于各組年齡、各種類型的高血壓患者，療效的個體差異較小，只有相對禁忌證，無絕對禁忌證。由于二氫吡啶類CCB明確的血管擴張作用，短中效的CCB在降壓的同時會出現(xiàn)反射性的心率增快，故相對禁忌用于高血壓合并快速型心律失?；颊?。

同樣的，由于CCB擴張血管降壓而引起反射性的交感激活、心率增快及心肌收縮力增強，使血流動力學波動并抵抗其降壓作用，故應(yīng)盡量使用長效制劑，以達到降壓平穩(wěn)持久有效，同時不良反應(yīng)小，患者耐受性好，依從性高。

2.3 CCB與聯(lián)合治療方案

由于每一位高血壓患者的血壓升高通常以一種機制為主，而同時并存另外數(shù)種血壓升高機制。如老年高血壓患者通常與動脈硬化、高鈉高容量性高血壓為主，但也會并存交感神經(jīng)激活等神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活的現(xiàn)象。故臨床實踐中單藥治療使30%左右的患者降壓達標。本著聯(lián)合治療方案應(yīng)是降壓作用相互協(xié)助、藥物不良反應(yīng)相互彌補的原則，降壓藥物的聯(lián)合原則應(yīng)是擴管減容類藥物(包括CCB、利尿劑與ɑ受體阻滯劑)與神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑(包括β受體阻滯劑與RAS阻滯劑)之間的聯(lián)合。國際國內(nèi)最新指南均推薦CCB或利尿劑與RAS阻滯劑或β受體阻滯劑的聯(lián)合方案，無論在降壓達標方面，還是在器官保護及降低心血管事件方面，此類聯(lián)合方案均有大量的循證醫(yī)學證據(jù)。

國內(nèi)臨床主要推薦應(yīng)用的以CCB為基礎(chǔ)的優(yōu)化聯(lián)合治療方案是[3]：(1)二氫吡啶類CCB聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ACOMPLISH研究證實)；(2)二氫吡啶類CCB聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)(ASCOT研究證實)；(3)二氫吡啶類CCB聯(lián)合噻嗪類利尿劑(FEVER研究證實)；(4)二氫吡啶類CCB聯(lián)合β受體阻滯劑(HOT 研究以及INSIGHT研究證實)。而ACOMMPLISH研究則通過前瞻性的頭對頭比較，證實CCB聯(lián)合RAS阻滯劑方案在降壓及終點事件降低方面均明顯優(yōu)于利尿劑聯(lián)合RAS阻滯劑。

3 CCB在降壓治療獲益的循證醫(yī)學證據(jù)

有關(guān)CCB有效控制血壓的同時明顯降低心血管事件發(fā)生率及病死率的大型臨床循證證據(jù)很多。近幾年已完成的臨床研究有INSIGH、ACTION、HOT、VALUE、ALLHAT、ASCOT、ACOMPLISH研究等。在INSIGH研究[4]中，在同等控制血壓的情況下同利尿劑相比，CCB硝苯地平控釋片能夠具有早期抗動脈粥樣硬化的作用，逆轉(zhuǎn)內(nèi)-中膜厚度；能夠降低新發(fā)糖尿病的發(fā)生率；延緩腎臟病的進展；最終有效的血壓控制使心腦血管事件的發(fā)生率及總死亡率明顯降低。ACTION研究[5-6]首次證實長效CCB可以為冠心病穩(wěn)定型心絞痛患者帶來臨床獲益，硝苯地平控釋片未增加冠心病患者的全因死亡率、致殘性腦卒中和心肌梗死的發(fā)生率，同時可進一步使心血管事件發(fā)生降低11%；在合并高血壓等高危因素的冠心病患者，包括全因死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、新發(fā)心力衰竭、致死性腦卒中及外周血管重建術(shù)的復(fù)合一級終點降低達13%。VALUE研究[7]試圖比較在同等降壓的同時，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦與CCB氨氯地平相比能夠進一步降低心血管風險，但在整個試驗過程中，氨氯地平組血壓控制更明顯，腦卒中及心肌梗死的發(fā)生率也更低。ASCOT研究[8]在具有多重危險因素的高血壓患者中進行，結(jié)果顯示以CCB氨氯地平為基礎(chǔ)的聯(lián)合降壓方案與以β受體阻滯劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)聯(lián)合降壓方案相比，在降低心腦血管病、總死亡率及新發(fā)糖尿病方面明顯占有優(yōu)勢。HOT研究采取以CCB非洛地平為基礎(chǔ)的逐步聯(lián)合方案，此方案使92%的試驗人群舒張壓達到90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)以下，同時以CCB為首選的方案比以利尿劑/β受體阻滯劑為首選的聯(lián)合降壓方案，在心腦血管事件發(fā)生風險方面從降低30%增加至降低50%，尤其對降低腦卒中發(fā)生風險更加明顯。ACCOMPLISH研究[9]是第一個大型、隨機、比較兩種聯(lián)合治療方案(固定復(fù)方制劑：ACEI/CCB與ACEI/利尿劑)對心血管事件發(fā)生率和病死率影響的臨床試驗，最終ACCOMPLISH研究的血壓控制率達80%，而CCB/ACEI組的收縮壓降低比利尿劑/ACEI組多0.7 mm Hg。在平均隨訪39個月后，在降低心血管風險方面，CCB/ACEI聯(lián)合優(yōu)于利尿劑/ACEI聯(lián)合：心血管事件發(fā)病率/病死率減少20%；心血管事件硬終點(心血管死亡、腦卒中和心肌梗死)減少 20%。

總之，在高血壓治療的臨床實踐中，CCB降壓療效明確，適應(yīng)于幾乎所有類型的高血壓患者，血壓控制達標率高。同時，CCB降壓療效的個體差異較小，只有相對禁忌證，無絕對禁忌證。CCB以獨特的藥理優(yōu)勢在降壓聯(lián)合方案中獨占鰲頭，大量的循證醫(yī)學證據(jù)證實了CCB強效降壓及心腦血管疾病獲益的優(yōu)勢。新型的雙通道/三通道CCB的藥理作用更加完善了CCB降壓及心腦血管的保護作用。

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Application of Calcium Channel Blockers in Hypertension Treatment

CHEN Yuanyuan

(HeartCentre,PekingUniversityPeople’sHospital,Beijing100044,China)

鈣通道阻滯劑通過阻滯動脈血管平滑肌細胞上的鈣通道，降壓療效明確，適用于幾乎所有類型的高血壓患者。依據(jù)鈣通道阻滯劑與動脈血管及心臟的親和力不同，以及鈣通道阻滯劑與鈣離子通道亞型的親和力不同，鈣通道阻滯劑有效降壓及全面心血管保護作用各有千秋。

高血壓；鈣通道拮抗劑；鈣離子通道亞型；心血管保護

By blocking the smooth muscle cell’s calcium channel at arteries, calcium channel blockers(CCB) can reduce blood pressure effectively and reliably. According to the affinity of CCB on artery or heart, and on the basis of affection at subtype calcium channel, different CCBs have their own advantages on anti-hypertensive effects and cardiovascular protection.

hypertension; calcium channel blockers; subtype calcium channel;cardiovascular protection

陳源源(1961—)，主任醫(yī)師,碩士，主要從事高血壓、心腦血管疾病防治研究。Email:yuanyuandao@sina.com

1004-3934(2015)06-0662-04

R544.1；R972+.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.002

2015-10-09