T型鈣通道在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

孫雁飛，李 斌，潘一龍，李曉東*（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110004）

T型鈣通道在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展

孫雁飛，李 斌，潘一龍，李曉東*
（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110004）

T型鈣通道存在于心血管、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，其在心臟自律性、細(xì)胞生長(zhǎng)和心臟重塑中起到關(guān)鍵性的作用。心臟患有某些疾病時(shí)T型鈣通道的表達(dá)增多，因此充分了解T型鈣通道及其調(diào)節(jié)具有重要的生理意義和病理意義。此外對(duì)T型鈣通道阻滯劑的進(jìn)一步研究，可對(duì)心臟疾病的治療起到重要的意義。

T型鈣通道；心血管疾?。谎芯窟M(jìn)展

T type calcium channel exists in the cardiovascular, nervous and endocrine system and it plays an important role in the self-discipline of heart, the growth of cells, cardiac remodeling. The expression of T type calcium channel increases when the heart develop some diseases。 Thus fully understanding of the T type calcium channel and the role of which has important physiological and pathological significance. Moreover， further research of the T type calcium channel blockers can have an important meaning in the treatment of some heart diseases.

T型鈣通道是電壓依賴性鈣通道家族中重要的成員，因其快激活、快失活、慢去活、單通道電容小、以及低電壓激活的特性與L、N、P/Q、R型通道加以區(qū)分，其又被稱為低電壓激活鈣通道。在心血管系統(tǒng)中主要存在L型及T型鈣通道。L型鈣通道改變的發(fā)病學(xué)意義和L型鈣通道阻斷劑的臨床應(yīng)用己取得明顯進(jìn)展，而對(duì)T型鈣通道的了解相對(duì)滯后。本文就T型鈣通道的電生理學(xué)意義、分子生物學(xué)基礎(chǔ)、心血管中的病理生理意義及其阻滯劑的發(fā)展情況加以綜述。

1 T型鈣通道的電生理學(xué)特性和分子結(jié)構(gòu)

既往研究證實(shí)至少有10種基因編碼哺乳動(dòng)物的電壓依賴性鈣通［1］。根據(jù)激活電位閾值不同，VDCCs被分為3大家族：（1）Cav1，編碼高電壓依賴性L型鈣通道；（2）Cav2，編碼高電壓依賴性（或稱“中等”電壓激活的）P/Q，N，R性鈣通道；（3）Cav3，編碼低電壓依賴性鈣通道即T型鈣通道。T型鈣通道可被選擇性激活的閾值電位接近于靜息膜電位（-70 mv），顯著低于高電壓激活鈣通道的閾值電位（-10 mv），因T通道激活與失活速度快，表現(xiàn)為開放時(shí)間短暫，故也稱臨時(shí)通道（transient channels），T即為瞬時(shí)或小電導(dǎo)之意。T型鈣通道開放時(shí)可傳導(dǎo)鈣離子（Ca2+）和鋇離子（Ba2+），流入的Ca2+量和Ba2+量相等或Ca2+略多［2］。

在生物物理學(xué)的意義來說，low voltage-activated，LVA鈣通道是 由α、β、γ、δ等多個(gè)亞單位組成的糖基化多肽復(fù)合體，各亞單位之間通過二硫鍵或非共價(jià)鍵相連，其中α分為α1和α2亞基［3］。α1亞單位是孔道形成單位并決定通道的大多數(shù)的特點(diǎn)，如對(duì)鈣離子的選擇特異性，電壓依賴性及對(duì)鈣離子通道阻滯劑的敏感性。α1、β、γ亞基分別由不同基因編碼合成，而α2與δ是由相同基因編碼而成。各種鈣通道的差異性取決編碼α1和β亞基的基因序列不同。在心血管系統(tǒng)中，雖然有報(bào)道稱在普肯野纖維中發(fā)現(xiàn)Cav3.3，但是Cav3.1及Cav3.2仍然是T型鈣通道的主要組成部分。對(duì)重組通道的電生理學(xué)研究表明，Cav3.1及Cav3.2重組通道電流的活性與細(xì)胞的原始T型鈣通道電流極其相似。總之，大多數(shù)據(jù)證明，由于三種Cav3亞單位的剪接變體的大量存在，T型鈣通道的分子及功能多樣性顯著增加。應(yīng)引起注意的是，選擇性剪接僅發(fā)生在Cav3亞單位的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，尤其處于橫跨膜域及C-末端區(qū)域中的環(huán)部位。

2 T型鈣通道的調(diào)節(jié)

2.1 T型鈣通道的自身調(diào)節(jié)

雖然電壓依賴性鈣通道的主要電生理學(xué)特性及藥理學(xué)特性主要取決于α1孔道形成亞單位，但是α1亞單位與輔助亞基α2δ，β和γ的相互作用也能影響通道的生物物理學(xué)的特點(diǎn)、蛋白交互作用、藥理學(xué)作用及磷酸化狀態(tài)。在高電壓激活的鈣通道中，α1亞單位與細(xì)胞外的亞單位α2δ及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的亞單位β亞單位共同錨定于細(xì)胞膜上為進(jìn)行功能性活動(dòng)之必需，相反，T型鈣通道的功能型活動(dòng)并不需要與這些亞單位相配。T型鈣通道在Ⅰ～Ⅱ的連接區(qū)域缺少β亞單位的連接位點(diǎn)，至今沒有研究證明T型鈣通道的孔道形成α1亞單位與α2δ和γ亞單位是直接連接的。

2.2 T型鈣通道的外部調(diào)節(jié)

T型鈣通道可以被內(nèi)生的配體及第二信號(hào)通路調(diào)節(jié)。安南得邁、花生四烯酸、其它的N-酰基乙醇酰胺在微克分子范圍內(nèi)通過細(xì)胞膜限制性的-可能為直接的相互作用的方式組滯Cav3鈣通道?，F(xiàn)在鋅已經(jīng)被報(bào)道成為影響T型鈣通道的信號(hào)分子，多種研究綜合起來證明，鋅對(duì)Cav3.2通道有優(yōu)先阻滯的作用，而對(duì)于Cav3.3來說，鋅作為一種阻滯劑和通道激活劑的復(fù)合體而存在。抗壞血酸鹽通過對(duì)His191金屬催化氧化產(chǎn)生Cav3.2的阻滯效應(yīng)。

3 T型鈣通道在心血管疾病的病理生理學(xué)意義

3.1 細(xì)胞病理性增殖及細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)

已有研究證實(shí)T型鈣通道在細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖中起著十分重要的作用。Chevalier，M等人將3～4周大鼠置于慢性低氧環(huán)境中并應(yīng)用T型鈣通道阻滯劑TTA-A2，與未用鈣通道阻滯劑的對(duì)照組相比，可測(cè)得TTA-A2可對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的肺動(dòng)脈高壓形成及相關(guān)血管的高敏性、肺動(dòng)脈重塑、右心室肥大都有一定的延緩作用。此研究還發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)大鼠的Cav3.1敲除后，對(duì)置于低氧環(huán)境中的大鼠起到一定的保護(hù)作用，由此證實(shí)，T型鈣通道參與調(diào)節(jié)低氧狀態(tài)時(shí)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展過程，T型鈣通道阻滯劑對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖起到了一定的阻滯作用，此種藥物可能對(duì)肺動(dòng)脈高壓未來的治療起著一定的指導(dǎo)意義。Choi，D.L還研究證實(shí)了T型鈣通道阻滯劑具有對(duì)抗肺腺癌細(xì)胞增殖A549及促進(jìn)此種細(xì)胞凋亡的作用，這也說明T型鈣通道參與細(xì)胞增殖，對(duì)抗凋亡。

3.2 T型鈣通道——心肌肥厚

生理狀態(tài)下T型鈣通道在心肌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，在病理生理狀態(tài)下如心肌肥厚中的作用也是不可忽視的。Laurent Ferron等人發(fā)現(xiàn)在培養(yǎng)的新生胎鼠心室肌細(xì)胞中，AngII可通過MEK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑刺激T型鈣通道的過量表達(dá)，在肥大的心肌細(xì)胞中AngII誘導(dǎo)的T型鈣通道的密度增加與鈣超載的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

3.3 T型鈣通道——冠心病

在冠心病患者中，T型鈣通道的參與作用也是不可替代的。有研究顯示T型鈣通道阻滯劑改善心肌重塑，但是到目前為止所發(fā)現(xiàn)的T型鈣通道阻滯劑并非特異性阻斷T型鈣通道，它們對(duì)其它離子通道的電流及通道功能都有一定的阻滯作用。利用Cav3.1（-/-）及Cav3.2（-/-）大鼠建立心肌梗死后模型，結(jié)果表明，Cav3.1使心臟功能受損的程度減輕，并且使急性心肌梗死后心律失常，尤其是尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的易感性降低，Cav3.2（-/-）并無(wú)影響，此結(jié)論與之前的利用非選擇型T型鈣通道阻滯劑得到的結(jié)論相反。

3.4 T型鈣通道——高血壓

在血管內(nèi)皮中僅存在T型鈣通道，但并沒有L型鈣通道，繼發(fā)性高血壓存在內(nèi)皮功能損傷，研究表明T型鈣通道的阻滯劑通過減少內(nèi)皮細(xì)胞的氧化性應(yīng)激可以改善繼發(fā)性高血壓病人中血管內(nèi)皮功能的紊亂。慢性腎臟疾病可引起繼發(fā)性高血壓，對(duì)T型鈣通道阻滯而引起的對(duì)醛固酮合成的抑制及抗氧化活動(dòng)，使得T型鈣通道阻滯劑慢性腎臟疾病的高血壓患者可對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用及延緩疾病進(jìn)程。

3.5 T型鈣通道—心律失常

T型鈣通道阻滯劑米貝拉地爾可預(yù)防因房性心動(dòng)過速引發(fā)的心房重塑，最近有研究者應(yīng)用AZ9112（對(duì)T型鈣通道具有高度選擇性的鈣通道阻滯劑）對(duì)T型鈣通道阻滯效應(yīng)及心房重塑效應(yīng)做出研究，結(jié)果表明，AZ9112沒能預(yù)防心房肌重塑，所以米貝拉地爾的預(yù)防心房肌重塑的效應(yīng)不能歸因于對(duì)于T型鈣通道的阻滯。

4 T型鈣通道阻滯劑

4.1 二氫吡啶類藥物

廣泛用于心血管疾病的治療。起初認(rèn)為主要作用于L型鈣通道，后來發(fā)現(xiàn)氨氯地平、依高地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、奧索地平等藥物［4］。

4.2 米貝拉地爾

曾經(jīng)為最常用T型鈣通道阻滯劑，為四氫萘酚衍生物，具有抗高血壓和防心絞痛等作用，它對(duì)T通道的特異選擇性比對(duì)L通道高10～50倍，對(duì)冠狀動(dòng)脈有高度選擇性，使血壓和心率降低，而無(wú)負(fù)性變力作用。然而，米貝拉地爾同時(shí)影響Na、K、Cl等其它離子通道。

4.3 貝尼地平

L/T型鈣通道阻滯劑貝尼地平有較為持續(xù)的抗高血壓的作用，此效應(yīng)并不依賴于血藥濃度，因?yàn)樗梢酝ㄟ^“膜接近”的方式與二氫吡啶受體結(jié)合，此藥以同等程度擴(kuò)張入球及出球小動(dòng)脈，因此會(huì)引起腎小球內(nèi)壓力的降低，其抑制腎功能惡化的作用比L型鈣通道阻滯劑明顯，腎功能預(yù)后更佳。

4.4 TTA-A2

最近研究稱一種T型鈣通道特異性阻滯劑TTA-A2，對(duì)其它的VDCCs的敏感性較低，可能會(huì)在未來的科學(xué)研究和臨床上有廣泛地應(yīng)用前景。

5 結(jié) 語(yǔ)

T型鈣通道是一類激活電位較低、失活速度快、單通道、電導(dǎo)小的電壓依賴性鈣通道，對(duì)機(jī)體的生理狀態(tài)及病理生理狀態(tài)都有所影響。目前研究主要是針對(duì)克隆得到的Cav3家族的α1核心亞單位進(jìn)行，對(duì)其它輔助亞基及各亞基之間的相互作用應(yīng)更深入。T型鈣通道的過量表達(dá)與心肌肥厚、高血壓以及再狹窄等多種心血管疾病密切相關(guān)，尤其在頑固性高血壓的患者中，T型鈣通道與之的關(guān)系尚未被評(píng)估，因此T型鈣通道阻滯劑有廣泛的應(yīng)用前景。隨著對(duì) T型鈣通道研究的日益深入，可望研制出新型的選擇特異性更高的阻滯劑應(yīng)用于科研和臨床，從而為心血管疾病患者帶來福音。

協(xié)作組成員：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院

［1］Bootman MD, Lipp P, Berridge MJ. The organisation and functions of local Ca（2+） signals［J］. Journal of cell science,2001,114（Pt 12）∶2213-22.

［2］張秀云,徐 彬.T型鈣通道的研究進(jìn)展［J］.川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2003,18（2）∶165-8.

［3］張代民,劉志華.心肌細(xì)胞T型鈣通道的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)心血管雜志,2008,13（1）∶63-5.

［4］張志國(guó),張慶柱.T型鈣通道及其作用藥物研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào),2007,23（2）∶143-7.

本文編輯：徐 陌

R541

A

ISSN.2095-6681.2015.035.019.02

孫雁飛（1989-），女，遼寧省朝陽(yáng)市人，碩士研究生，執(zhí)業(yè)醫(yī)師，研究方向：T型鈣離子通道

李曉東，男，碩士研究生，教授，主任醫(yī)師