• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    鈣通道在心房顫動(dòng)時(shí)表達(dá)及功能變化的研究進(jìn)展

    2013-04-07 12:06:37連雯雯郝麗英
    實(shí)用藥物與臨床 2013年2期
    關(guān)鍵詞:肌漿網(wǎng)鈣超載鈣通道

    連雯雯,郝麗英

    心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation,AF)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一。目前,細(xì)胞內(nèi)鈣超載在AF的發(fā)生和維持中的作用被廣泛關(guān)注。AF 時(shí)快速心房率引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載,細(xì)胞內(nèi)鈣通道的表達(dá)和功能改變,進(jìn)而維持AF。T 型鈣通道參與基礎(chǔ)鈣的調(diào)節(jié),而心肌收縮時(shí),L 型鈣通道在鈣釋放過(guò)程中起到觸發(fā)作用。本文對(duì)AF 時(shí)L 型、T 型鈣通道以及SR 上RyR2 和Ca2+-ATP 酶的表達(dá)和功能變化進(jìn)行概述,為AF 的防治提供更多的理論依據(jù)。

    1 鈣通道及Ca2+循環(huán)

    1.1 鈣通道的分類(lèi) 心血管系統(tǒng)中鈣離子通道主要分為2 大類(lèi),即電壓依賴(lài)性鈣通道(Voltage Dependent Ca2+Channel,VDCC)及受體操縱性鈣通道(Receptor Operated Ca2+Channel,ROCC)。前者隨著去極化而開(kāi)放,后者被特異受體激活而開(kāi)放,與膜電位無(wú)關(guān)。兩者協(xié)同工作以維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的平衡。根據(jù)激活所需要的膜電壓的高低,鈣通道分為高電壓激活和低電壓激活兩類(lèi);根據(jù)通道的電活動(dòng)特性,又分為L(zhǎng)、N、T、P、Q、R 6種亞型,T 亞型屬于低電壓激活的VDCC,而L、N、P、Q、R 亞型屬于高電壓激活的VDCC。人心肌細(xì)胞中只表達(dá)L 型和T 型鈣通道。

    ROCC 分型較多,目前研究最多的是1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)受體鈣通道和ryanodine 受體(Ryanodine receptor,RyR)鈣通道。IP3 鈣通道被IP3 激活而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum,ER)釋放Ca2+,由于IP3 鈣通道在心肌中表達(dá)很少,其介導(dǎo)的Ca2+釋放遠(yuǎn)不及RyR,因而不起主要的調(diào)節(jié)作用[1]。而RyR 鈣通道是肌漿網(wǎng)(Sarcoplasmic reticulum,SR)鈣釋放的主要通道,在維持心肌細(xì)胞Ca2+的動(dòng)態(tài)平衡中起到關(guān)鍵作用。

    1.2 心肌細(xì)胞中的Ca2+循環(huán) 細(xì)胞外的Ca2+通過(guò)細(xì)胞膜上的L 型鈣通道內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,激活SR 上的RyR2 釋放Ca2+,引起心肌細(xì)胞收縮;在舒張期,SR 上的Ca2+-ATP 酶把Ca2+從胞漿中收回至肌漿網(wǎng)鈣庫(kù)中,同時(shí)細(xì)胞膜上的Na+/Ca2+交換體也可將小部分Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外,以保持細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài),從而完成心肌細(xì)胞電機(jī)械收縮的全過(guò)程。

    2 鈣離子通道在AF 中的表達(dá)和功能的變化

    AF 發(fā)生時(shí),持續(xù)的快速心房率(單位時(shí)間內(nèi)的心房動(dòng)作電位增加約10 倍)會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度(即鈣超載),威脅細(xì)胞活力,心房肌細(xì)胞通過(guò)引起鈣通道表達(dá)或功能下降,使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度下降。鑒于平臺(tái)期鈣電流的作用,鈣通道的改變?cè)谙}超載的同時(shí),使動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期時(shí)程縮短,易于造成AF 持續(xù)[2]。

    2.1 L 型鈣通道 心肌細(xì)胞中的L 型鈣通道由α1、α2、β、δ 4 個(gè)亞基組成,而γ 亞基不表達(dá)。α1是功能性的亞單位,為跨膜結(jié)構(gòu);β 亞基位于胞漿面;δ 亞基嵌于細(xì)胞膜上與膜外的α2亞基結(jié)合。α1亞單位由4 個(gè)跨膜區(qū)段組成,每個(gè)區(qū)段包含6個(gè)跨膜α 螺旋(S1-S6),S4 上的帶正電的精氨酸或賴(lài)氨酸是電壓感受器,控制電壓依賴(lài)性鈣通道的開(kāi)放,S5 和S6 之間的肽鏈組成了通道的孔道,決定其對(duì)鈣離子的選擇性。β 亞基可被PKA、PKG、PKC 磷酸化而激活鈣通道。目前發(fā)現(xiàn)的編碼α1亞基的基因中介導(dǎo)L 型鈣通道的α1c和α1d在心肌中高表達(dá);而β 亞基的4 種亞型中的β2亞基在心肌中表達(dá);α2和δ 由同一基因編碼,目前已知有4 種亞型,其對(duì)L 型鈣通道的影響不大[3]。

    Van 等[4]發(fā)現(xiàn),持續(xù)性AF 患者心房肌細(xì)胞L型Ca2+電流降低,同時(shí)對(duì)照組中竇性心律患者手術(shù)后有半數(shù)合并AF,而且L 型Ca2+電流強(qiáng)度大者術(shù)后AF 發(fā)生率高,因此推測(cè)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載是AF 發(fā)生的重要因素,持續(xù)性AF 患者L 型Ca2+電流降低是鈣超載的適應(yīng)性改變。Daoud 等[5]的電生理研究發(fā)現(xiàn),快速刺激30 min 時(shí)有效不應(yīng)期縮短最為明顯,隨后有效不應(yīng)期逐漸縮短,但變化的程度逐漸減慢,提示早期逆轉(zhuǎn)L 型鈣通道的改變可能打破AF 的惡性循環(huán)。Brundel 等[6]取13 例陣發(fā)性AF 患者和16 例持續(xù)性AF 患者的左右心耳部分,與13 例竇性心律患者作對(duì)照,研究發(fā)現(xiàn),L 型鈣通道m(xù)RNA 水平只有在持續(xù)性AF 患者中下降,在陣發(fā)性AF 患者中下降并不明顯;但是L型鈣通道蛋白表達(dá)水平在這兩類(lèi)AF 中均降低,而且降低水平與心房有效不應(yīng)期的縮短、頻率適應(yīng)性下降呈正相關(guān),易于造成AF 的發(fā)展和維持,所以持續(xù)性AF 患者L 型鈣電流的下降可能與L 型鈣通道表達(dá)下降有關(guān)。Schotten 等[7]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性房顫患者心肌的L 型鈣通道的α1c亞基和β2a調(diào)節(jié)亞基并不下調(diào),因此,AF 時(shí)L 型Ca2+電流的下降可能與其他亞基或亞型的下調(diào)或表達(dá)異常、離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制或功能性的改變有關(guān)。Grammer 等[8]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性AF 患者心肌L 型鈣通道的α1c亞基和調(diào)節(jié)β1a/c亞基mRNA 水平下降不顯著,而α2/δ 亞基和β1b亞基的mRNA 水平顯著下降,支持Frechen 等的研究結(jié)論。Christ 等[9]研究也發(fā)現(xiàn),雖然AF 患者較竇性心律患者基礎(chǔ)L 型Ca2+電流強(qiáng)度小,但兩組患者通道成孔α1c亞基和β2a亞基蛋白水平并無(wú)差別,而竇性心律患者的L型Ca2+電流可以經(jīng)過(guò)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ(Calmodulin dependent kinaseⅡ,CaMKⅡ)提高,經(jīng)阻滯蛋白激酶C 后去甲腎上腺素激活的L 型Ca2+電流更大,而AF 患者卻無(wú)此現(xiàn)象;應(yīng)用1 型和2A 型磷酸酶抑制劑后,AF 的基礎(chǔ)L 型Ca2+電流增強(qiáng)程度比竇性心律更顯著,提示磷酸酶活性增強(qiáng)是L 型Ca2+電流下降的原因,因此,磷酸酶可能是AF 治療的作用靶點(diǎn)。

    2.2 T 型鈣通道 T 型鈣通道屬于低電壓依賴(lài)性鈣通道,具有短時(shí)程激活作用,其電生理特性表現(xiàn)為通道激活的閾電位較負(fù),接近膜靜息電位,去極化較小時(shí)即可開(kāi)放[10];通道失活快,-50 mV 以上即可失活,電流短暫。T 型鈣通道的電生理特性使得其介導(dǎo)的Ca2+流主要在心肌去極化期而非平臺(tái)期,提示T 型鈣通道可能參與細(xì)胞內(nèi)的基礎(chǔ)鈣水平的調(diào)節(jié)。由于T 型鈣通道主要分布在心房的自律細(xì)胞和傳導(dǎo)系統(tǒng),實(shí)驗(yàn)阻斷T 型鈣通道后,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心率變慢,提示T 型鈣通道可能參與自主節(jié)律的調(diào)節(jié)[11]。

    劉元生等[12]用快速心房起搏復(fù)制房顫動(dòng)物模型,持續(xù)6 個(gè)月,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組相比,T型鈣通道α1亞基的mRNA 明顯上調(diào);與單純AF相比,用T 型鈣通道阻滯劑miberfradil 的AF、T 型鈣通道α1亞基的mRNA 明顯下調(diào)。研究提示,T型鈣通道與持續(xù)性AF 有關(guān),T 型鈣通道α1亞基的mRNA 表達(dá)增加可能是持續(xù)性AF 鈣超載的主要原因。

    2.3 ryanodine 受體鈣通道 目前已知有3 種亞型,RyR1 主要在骨骼肌表達(dá),RyR2 主要在心臟表達(dá),RyR3 主要在大腦表達(dá)。RyR2 由4 967 個(gè)氨基酸組成,以同源四聚體形式存在,其結(jié)構(gòu)包括三部分:較大的親水氨基末端形成分子的胞漿部分,許多配體的結(jié)合位點(diǎn)位于此區(qū)域;較小的親水羧基末端形成跨膜離子通道,跨膜區(qū)域是此分子的保守序列;上述兩個(gè)功能區(qū)之間結(jié)合調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)區(qū)。RyR2 通過(guò)氨基端與各種配體結(jié)合調(diào)節(jié)羧基端離子通道的開(kāi)放與否。

    RyR2 是肌漿網(wǎng)上主要的鈣釋放通道,100 個(gè)左右的RyR2 排列在一起,構(gòu)成一個(gè)大的功能性鈣釋放復(fù)合體,通過(guò)CICR 機(jī)制(鈣介導(dǎo)鈣釋放,即肌漿網(wǎng)的釋放Ca2+依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高)控制鈣釋放。同時(shí)也作為調(diào)節(jié)蛋白的受體,受多種因素調(diào)節(jié),如鈣調(diào)蛋白(Calmodulin,CaM)、FKBP12.6、蛋白激酶A (Protein kinase,PKA)和CaMKⅡ、磷脂酶1 和2A 等。其中FKBP12.6 穩(wěn)定RyR2,防止SR 泄漏Ca2+,PKA 和CaMK Ⅱ增強(qiáng)通道開(kāi)關(guān)的一致性,調(diào)節(jié)RyR2 的磷酸化,磷酸化程度不同,RyR2 的開(kāi)放狀態(tài)也不同[13]。

    RyR2 與室性心律失常關(guān)系的研究較多且明確,但RyR2 與AF 的研究結(jié)果卻不盡相同。有報(bào)道,在mRNA 水平,AF 患者心房組織中的RyR2 mRNA 水平與竇性心律患者沒(méi)有差別[14]。也有研究發(fā)現(xiàn),RyR2 mRNA 水平明顯低于竇性心律患者[15]。在RyR2 表達(dá)水平,郭繼鴻等[16]通過(guò)激光共聚焦顯微鏡觀察到AF 患者的RyR2 表達(dá)下降,而Schotten 等[17]通過(guò)Western blot 發(fā)現(xiàn)患者的RyR2 表達(dá)與竇性心律患者沒(méi)有明顯差別。RyR2的mRNA 和蛋白表達(dá)水平研究結(jié)果的不同使研究轉(zhuǎn)向探索其功能性改變。Hove-Madsen 等[18]應(yīng)用激光共聚焦顯微鏡和膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)慢性房顫患者心房肌細(xì)胞SR 釋放增加,可能是由于RyR2 表達(dá)增加或功能性改變。Chelu 等[19]通過(guò)快速刺激心房,Ca2+/CaMKⅡ活性增加,使得RyR2 過(guò)度磷酸化,研究發(fā)現(xiàn),RyR2 功能增加可以誘發(fā)AF。Neef 等[20]研究也發(fā)現(xiàn),依賴(lài)Ca2+/CaMK Ⅱ的RyR2 過(guò)度磷酸化,使舒張期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,可能引起或維持AF,因此,逆轉(zhuǎn)RyR2 的過(guò)度磷酸化防止Ca2+滲漏可能成為AF 的一個(gè)新的治療方向。

    2.4 Ca2+-ATP 酶 Ca2+-ATP 酶是肌漿網(wǎng)上的Ca2+攝取通道,當(dāng)胞漿中的Ca2+濃度>10-7mol/L 時(shí),可將胞漿內(nèi)Ca2+重新攝取到肌漿網(wǎng)中,使心肌細(xì)胞舒張。在舒張期約有70% ~75%的Ca2+通過(guò)Ca2+-ATP 酶轉(zhuǎn)運(yùn)至肌漿網(wǎng),這一過(guò)程在舒張心肌的同時(shí)也為下一次心肌收縮儲(chǔ)備Ca2+,因此,Ca2+-ATP 酶在心肌興奮收縮耦聯(lián)中起到不可替代的作用[21]。

    研究發(fā)現(xiàn),房顫患者心房肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶的mRNA 下降,房顫持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)者下降越明顯,所以Ca2+-ATP 酶可能與AF 的維持有關(guān)[22]。房顫引起心房快速去極化使細(xì)胞內(nèi)鈣超載,肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶長(zhǎng)期處于超負(fù)荷工作狀態(tài),造成其mRNA 表達(dá)下降,進(jìn)一步使肌漿網(wǎng)鈣調(diào)控蛋白表達(dá)異常,形成惡性循環(huán),使AF 維持。

    3 展望

    由于L 型和T 型鈣通道均參與Ca2+內(nèi)流,但是T 型鈣通道開(kāi)放時(shí)間較短,Ca2+電流所占比例很少,因此,L 型鈣通道在心肌的興奮收縮耦聯(lián)中起到重要作用,也是目前研究最多、最有前途的作用靶點(diǎn)。而RyR2 與Ca2+-ATP 酶分別在Ca2+的釋放和攝取中起主要作用,提示其在AF 發(fā)生和維持中的作用不容忽視,盡管目前相關(guān)研究很多,但其表達(dá)和功能變化在AF 發(fā)生和維持中的作用有待于進(jìn)一步研究,從而為AF 防治提供有用的作用靶點(diǎn)。

    [1] 徐毅,羅卓卡,黃霏霏,等.正性肌力藥物作用靶點(diǎn)的研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2012,21(3):268-272.

    [2] Oh S,Kim KB,Ahn H,et al. Remodeling of ion channel expression in patients with chronic atrial fibrillation and mitral valvular heart disease[J].Korean J Intern Med,2010,25(4):377-385.

    [3] 李新榮,王亭忠,孫超峰,等.心臟L 型電壓依賴(lài)性鈣通道結(jié)構(gòu)、調(diào)節(jié)與心力衰竭的研究進(jìn)展[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志,2010,39(6):725-727.

    [4] Van Wagoner DR,Pond AL,Lamorgese M,et al.Atrial L-type Ca2+currents and human atrial fibrillation[J]. Circ Res,1999,85(5):428-436.

    [5] Daoud EG,Knight BP,Weiss R,et al.Effects of verapmiland procainamide on atrial fibrillation-induced electrical remodeling in human[J].Circulation,1997,96(5):1542-1550.

    [6] Brundel BJ,Van Gelder IC,Henning RH,et al.Ion channel remodeling is related to intraoperative atrial effective refractory periods in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation[J].Circulation,2001,103(5):684-690.

    [7] Schotten U,Haase H,F(xiàn)rechen D,et al.The L-type Ca2+channel subunits alpha1C and beta2 are not downregulated in atrial myocardium of patients with chronic atrial fibrillation[J]. J Mol Cardiol,2003,35(5):437-443.

    [8] Grammer JB,Zeng X,Bosch RF,et al. Atrial L-type Ca2+-channel,beta-adrenorecptor,and 5-hydroxytryptamine type 4 receptor mRNAs in human atrial fibrillation[J]. Basic Res Cardiol,2001,96(1):82-90.

    [9] Christ T,Boknik P,W?hrl S,et al.L-type Ca2+current downregulation in chronic human atrial fibrillation is associated with increased activity of protein phosphatases[J]. Circulation,2004,110(17):2651-2657.

    [10] Flatters SJL.T-type calcium channels:a potential target for the treatment of chronic pain[J]. Drugs of the Future,2005,30:573-580.

    [11] Hüser J,Blatter LA,Lipsius SL. Intracellular Ca2+release contributes to automaticity in cat atrial pacemaker cells[J]. J Physiol,2000,524(2):415-422.

    [12] 劉元生,郭林娜,郭繼鴻.鈣離子通道基因mRNA 表達(dá)在心房顫動(dòng)發(fā)生機(jī)制中的作用[J].臨床心血管病雜志,2009,25(3):170-173.

    [13] 林琨,王玉堂. 蘭尼堿受體2 調(diào)節(jié)及其與心律失常的關(guān)系[J].心血管病學(xué)進(jìn)展,2012,31(2):168-171.

    [14] Brundel BJ,Van Gelder IC,Henning RH,et al. Gene expression of proteins influencing the calcium homeostasis in patients with persistent and paroxysmal atrial fibrillation[J].Cardiovasc Res,1999,42(2):443-454.

    [15] Ohkusa T,Ueyama T,Yamada J,et al. Alterations in cardiac sarcoplasmic reticulum Ca2+regulatory proteins in the atrial tissue of patients with chronic atrial fibrillation[J].J Am Coll Cardiol,1999,34(1):255-263.

    [16] 郭繼鴻,劉元生,張海澄,等.心房顫動(dòng)犬心房肌細(xì)胞三磷酸肌醇受體和蘭尼堿受體的表達(dá)及功能改變[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2004,84(14):1196-1199.

    [17] Schotten U,Greiser M,Benke D,et al. Atrial fibrillation-induced atrial contractile dysfunction:a tachycardiomyopathy of a different sort[J].Cardiovasc Res,2002,53(1):192-201.

    [18] Hove-Madsen L,Llach A,Bayes-Genís A,et al.Atrial fibrillation is associated with increased spontaneous calcium release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial myocytes[J].Circulation,2004,110(11):1358-1363.

    [19] Chelu MG,Sarma S,Sood S,et al.Calmodulin kinaseII-mediated sarcoplasmic reticulum Ca2+leak promotes atrial fibrillation in mice[J].J Clin Invest,2009,119(7):1940-1951.

    [20] Neef S,Dybkova N,Sossalla S,et al.CaMKⅡ-dependent diastolic SR Ca2+levels in right atrial myocardium of patients with atrial fibrillation[J]. Circ Res,2010,106(6):1134-1144.

    [21] Skaia L,Chemaly ER,Hadri L,et al. Sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase as a therapeutic target for heart failure[J].Expert Opin Biol Ther,2010,10(1):29-41.

    [22] Cao K,Xia X,Shan Q,et al.Changes of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase and IP3-1 receptor mRNA expression in patients with atrial fibrillation[J].Chin Med J(Engl),2002,115(5):664-667.

    猜你喜歡
    肌漿網(wǎng)鈣超載鈣通道
    低劑量雙酚A 對(duì)雌性大鼠心室肌細(xì)胞鈣火花的影響及其機(jī)制
    抵抗素樣分子家族與鈣通道在低氧性肺動(dòng)脈高壓中的研究進(jìn)展
    三七總皂苷對(duì)大鼠急性重癥胰腺炎鈣超載中CaMKⅡ-γ表達(dá)的影響
    牛磺酸對(duì)骨骼肌缺血/再灌注損傷大鼠肌漿網(wǎng)功能的影響
    栝樓桂枝湯治療缺血性腦卒中研究進(jìn)展
    心力衰竭家兔心肌細(xì)胞核及肌漿網(wǎng)鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ的變化
    PTPIP51增加線(xiàn)粒體-肌漿網(wǎng)接觸誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡*
    T型鈣通道在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展
    缺血性腦損傷與瞬時(shí)受體電位M通道的研究進(jìn)展
    豚鼠心肌組織Cav1.2鈣通道蛋白的提取與純化
    404 Not Found

    404 Not Found


    nginx
    日产精品乱码卡一卡2卡三| 麻豆乱淫一区二区| a 毛片基地| 999精品在线视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 午夜福利,免费看| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲av中文av极速乱| 哪个播放器可以免费观看大片| 色哟哟·www| 午夜91福利影院| 满18在线观看网站| 亚洲精品久久午夜乱码| 制服诱惑二区| 日本色播在线视频| 亚洲一区二区三区欧美精品| 一区在线观看完整版| 精品午夜福利在线看| 国产视频首页在线观看| 在线观看国产h片| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲综合精品二区| 亚洲av综合色区一区| 中文字幕制服av| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 免费黄网站久久成人精品| 一级a爱视频在线免费观看| 水蜜桃什么品种好| 国产片特级美女逼逼视频| 国产成人aa在线观看| 亚洲四区av| 日韩三级伦理在线观看| 欧美日韩成人在线一区二区| 国产淫语在线视频| 亚洲精品,欧美精品| 天天操日日干夜夜撸| 国产av一区二区精品久久| 亚洲精品一区蜜桃| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产在线一区二区三区精| 天天影视国产精品| 午夜影院在线不卡| 欧美黄色片欧美黄色片| 久久久欧美国产精品| 欧美97在线视频| 五月天丁香电影| 丝袜人妻中文字幕| 久久精品人人爽人人爽视色| 99re6热这里在线精品视频| 久久毛片免费看一区二区三区| 精品人妻在线不人妻| 老女人水多毛片| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 老女人水多毛片| 90打野战视频偷拍视频| 女人精品久久久久毛片| 欧美人与性动交α欧美软件| 一个人免费看片子| 永久免费av网站大全| 成年女人毛片免费观看观看9 | 久久这里有精品视频免费| 亚洲成人av在线免费| 成年人午夜在线观看视频| 免费看av在线观看网站| 婷婷成人精品国产| 我的亚洲天堂| 丰满少妇做爰视频| 黑丝袜美女国产一区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 欧美激情极品国产一区二区三区| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 大陆偷拍与自拍| 久久精品夜色国产| 国产黄色免费在线视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 日韩av不卡免费在线播放| 国产精品 国内视频| 国产精品成人在线| 天堂8中文在线网| 亚洲五月色婷婷综合| 赤兔流量卡办理| 亚洲av欧美aⅴ国产| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 免费日韩欧美在线观看| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲一码二码三码区别大吗| av网站在线播放免费| 在现免费观看毛片| 少妇被粗大的猛进出69影院| 青草久久国产| 一区二区三区四区激情视频| 另类精品久久| 国产精品.久久久| 欧美日韩一级在线毛片| 国产成人av激情在线播放| 亚洲成人一二三区av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产国语露脸激情在线看| 男男h啪啪无遮挡| 999久久久国产精品视频| 久久久久久久久久久免费av| av免费在线看不卡| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美激情 高清一区二区三区| 午夜日本视频在线| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 中文字幕亚洲精品专区| 国产av精品麻豆| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲欧美一区二区三区久久| 久久这里有精品视频免费| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 欧美另类一区| 中文字幕亚洲精品专区| 久久人妻熟女aⅴ| 久久久久国产一级毛片高清牌| 女性被躁到高潮视频| 青春草视频在线免费观看| 久久99一区二区三区| 夫妻午夜视频| 国产成人欧美| 色网站视频免费| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产片特级美女逼逼视频| 两个人免费观看高清视频| 超色免费av| xxxhd国产人妻xxx| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 制服丝袜香蕉在线| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 久久精品国产亚洲av天美| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 一级毛片电影观看| 久久久久久人妻| 90打野战视频偷拍视频| √禁漫天堂资源中文www| 国产乱来视频区| 亚洲第一青青草原| 日韩制服骚丝袜av| 欧美国产精品va在线观看不卡| 久久这里有精品视频免费| 成人手机av| 精品少妇久久久久久888优播| 久久精品国产a三级三级三级| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产亚洲欧美精品永久| 妹子高潮喷水视频| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 两个人看的免费小视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产福利在线免费观看视频| 青春草亚洲视频在线观看| 成年av动漫网址| 丝袜美腿诱惑在线| 黄片播放在线免费| 欧美在线黄色| 国产熟女午夜一区二区三区| 超碰成人久久| 久久久久国产网址| 国产亚洲欧美精品永久| 成年av动漫网址| 久久99一区二区三区| 国产亚洲最大av| 丝袜脚勾引网站| 不卡视频在线观看欧美| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 性色avwww在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 久久国产亚洲av麻豆专区| 日本91视频免费播放| 日本-黄色视频高清免费观看| 91aial.com中文字幕在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲精品中文字幕在线视频| www日本在线高清视频| 韩国高清视频一区二区三区| 中文字幕亚洲精品专区| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 在线天堂最新版资源| av在线观看视频网站免费| 男女国产视频网站| 三级国产精品片| 久久婷婷青草| 亚洲一码二码三码区别大吗| 亚洲国产av新网站| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 精品一区在线观看国产| 99九九在线精品视频| 水蜜桃什么品种好| 精品人妻一区二区三区麻豆| 宅男免费午夜| 电影成人av| 日韩中文字幕视频在线看片| 午夜久久久在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 新久久久久国产一级毛片| 熟女av电影| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 少妇的丰满在线观看| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 青春草视频在线免费观看| 热re99久久国产66热| 丝袜脚勾引网站| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 另类亚洲欧美激情| 日本免费在线观看一区| 极品人妻少妇av视频| 国精品久久久久久国模美| 午夜日本视频在线| 少妇的丰满在线观看| 嫩草影院入口| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲国产看品久久| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 欧美另类一区| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 免费在线观看黄色视频的| 国产 精品1| 久久久久国产网址| 午夜久久久在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 我要看黄色一级片免费的| 伦精品一区二区三区| 成人国产麻豆网| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 精品国产乱码久久久久久小说| 美女国产高潮福利片在线看| 国产av码专区亚洲av| 国产高清国产精品国产三级| 新久久久久国产一级毛片| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 国产一区二区三区综合在线观看| 制服人妻中文乱码| 日韩欧美一区视频在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 婷婷色av中文字幕| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 久久精品国产综合久久久| 亚洲男人天堂网一区| 国产男人的电影天堂91| 国产亚洲精品第一综合不卡| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产精品国产三级国产专区5o| 黄频高清免费视频| 午夜老司机福利剧场| 99re6热这里在线精品视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 亚洲,欧美精品.| 各种免费的搞黄视频| 天堂俺去俺来也www色官网| av.在线天堂| 免费观看性生交大片5| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| av在线老鸭窝| 久久久久精品久久久久真实原创| 美女视频免费永久观看网站| 美女大奶头黄色视频| 午夜日韩欧美国产| 99re6热这里在线精品视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 自线自在国产av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 老司机影院成人| 夫妻性生交免费视频一级片| 美女福利国产在线| 亚洲男人天堂网一区| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲精品在线美女| 只有这里有精品99| 国产日韩欧美视频二区| 午夜日本视频在线| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久99一区二区三区| 久久精品国产综合久久久| 久久久久精品人妻al黑| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 青春草视频在线免费观看| 99热网站在线观看| www.自偷自拍.com| 日韩精品有码人妻一区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 免费人妻精品一区二区三区视频| 久久午夜福利片| av在线app专区| 老司机影院毛片| 欧美国产精品一级二级三级| 老汉色∧v一级毛片| av.在线天堂| 99热国产这里只有精品6| 又黄又粗又硬又大视频| 精品人妻在线不人妻| 美女主播在线视频| 国产在视频线精品| 成年动漫av网址| 久久精品国产亚洲av高清一级| 可以免费在线观看a视频的电影网站 | 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 色吧在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| av线在线观看网站| 最近中文字幕2019免费版| 高清在线视频一区二区三区| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久 成人 亚洲| 日日啪夜夜爽| 欧美xxⅹ黑人| 久久久久人妻精品一区果冻| 热re99久久精品国产66热6| 国产在线视频一区二区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 免费观看无遮挡的男女| 亚洲第一av免费看| 国产极品天堂在线| 丝袜美足系列| 国产又爽黄色视频| 日韩一本色道免费dvd| 我的亚洲天堂| 免费黄色在线免费观看| 久久久久久久久久久免费av| 成人国产av品久久久| 黄频高清免费视频| 七月丁香在线播放| www日本在线高清视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 欧美日韩综合久久久久久| av免费在线看不卡| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 久久这里有精品视频免费| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 亚洲内射少妇av| 韩国高清视频一区二区三区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 99久久中文字幕三级久久日本| 狂野欧美激情性bbbbbb| 99国产精品免费福利视频| 99热国产这里只有精品6| 99久国产av精品国产电影| av视频免费观看在线观看| 午夜av观看不卡| 卡戴珊不雅视频在线播放| 成年动漫av网址| 中文字幕人妻熟女乱码| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| kizo精华| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 少妇熟女欧美另类| 国产熟女欧美一区二区| 国产1区2区3区精品| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 国产精品三级大全| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 热99国产精品久久久久久7| av视频免费观看在线观看| 波多野结衣一区麻豆| 美国免费a级毛片| 丝袜喷水一区| 亚洲精品,欧美精品| 国产免费一区二区三区四区乱码| 成年女人在线观看亚洲视频| 男人操女人黄网站| 春色校园在线视频观看| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美日韩精品成人综合77777| 午夜日韩欧美国产| 亚洲男人天堂网一区| 国产成人免费观看mmmm| av在线app专区| 十分钟在线观看高清视频www| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产97色在线日韩免费| 美女午夜性视频免费| av又黄又爽大尺度在线免费看| 国产日韩欧美在线精品| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲人成网站在线观看播放| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 熟女av电影| 天堂8中文在线网| 亚洲在久久综合| 一区二区三区四区激情视频| 免费高清在线观看日韩| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 香蕉丝袜av| 不卡av一区二区三区| 天堂中文最新版在线下载| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 高清av免费在线| 日韩视频在线欧美| 国产精品 欧美亚洲| 国产精品国产av在线观看| 久久影院123| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产精品久久久久久av不卡| 免费观看av网站的网址| av女优亚洲男人天堂| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 成人毛片a级毛片在线播放| 97精品久久久久久久久久精品| 男女下面插进去视频免费观看| 97人妻天天添夜夜摸| 日韩一本色道免费dvd| 国产乱来视频区| 男人操女人黄网站| 国产乱人偷精品视频| 少妇的丰满在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 国产国语露脸激情在线看| 高清在线视频一区二区三区| av网站在线播放免费| 欧美变态另类bdsm刘玥| 国产精品女同一区二区软件| 午夜福利,免费看| av在线播放精品| 亚洲av电影在线进入| 我要看黄色一级片免费的| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 青春草国产在线视频| av免费观看日本| av线在线观看网站| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 午夜福利一区二区在线看| 97在线视频观看| 欧美+日韩+精品| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 熟女电影av网| 亚洲一区中文字幕在线| 91国产中文字幕| 久久久久久久国产电影| 亚洲av男天堂| 人妻 亚洲 视频| 天堂8中文在线网| 女性生殖器流出的白浆| 午夜福利影视在线免费观看| 日韩一本色道免费dvd| 免费看av在线观看网站| 少妇人妻久久综合中文| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲av电影在线进入| 欧美国产精品va在线观看不卡| 寂寞人妻少妇视频99o| 高清欧美精品videossex| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 一级a爱视频在线免费观看| 香蕉国产在线看| 久久精品国产亚洲av天美| 在线观看三级黄色| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜日韩欧美国产| 边亲边吃奶的免费视频| 999精品在线视频| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 亚洲av.av天堂| 欧美97在线视频| 成人影院久久| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产片特级美女逼逼视频| 大香蕉久久成人网| 国产在线一区二区三区精| 久久久国产一区二区| 国产毛片在线视频| 免费观看性生交大片5| 欧美人与善性xxx| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲 | 欧美成人精品欧美一级黄| 只有这里有精品99| 欧美成人午夜精品| 黄频高清免费视频| 午夜91福利影院| 美女高潮到喷水免费观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲视频免费观看视频| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 国产精品久久久av美女十八| 成人国产av品久久久| 2018国产大陆天天弄谢| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲av男天堂| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲av成人精品一二三区| 国产一级毛片在线| 青草久久国产| 免费看av在线观看网站| 超色免费av| 国产日韩欧美视频二区| 这个男人来自地球电影免费观看 | 少妇熟女欧美另类| 亚洲精品自拍成人| 国产精品免费视频内射| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 精品国产一区二区三区四区第35| 天美传媒精品一区二区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲三区欧美一区| 日本vs欧美在线观看视频| 午夜福利一区二区在线看| 久久 成人 亚洲| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 亚洲av综合色区一区| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 18在线观看网站| 亚洲图色成人| 精品一区在线观看国产| 国产成人精品在线电影| 97精品久久久久久久久久精品| 国产国语露脸激情在线看| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国精品久久久久久国模美| 久久99一区二区三区| 蜜桃国产av成人99| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲在久久综合| 2021少妇久久久久久久久久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 伊人久久国产一区二区| 久久久久人妻精品一区果冻| 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 极品人妻少妇av视频| 热99久久久久精品小说推荐| 久久精品国产综合久久久| 18在线观看网站| 涩涩av久久男人的天堂| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲第一区二区三区不卡| 超碰97精品在线观看| av免费在线看不卡| 深夜精品福利| 老司机亚洲免费影院| 69精品国产乱码久久久| 男女无遮挡免费网站观看| 国产成人av激情在线播放| 久久人妻熟女aⅴ| 蜜桃国产av成人99| 国产亚洲欧美精品永久| 伦理电影大哥的女人| 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩制服骚丝袜av| 熟女av电影| 99久久精品国产国产毛片| 国产精品一国产av| 男女无遮挡免费网站观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 一级片免费观看大全| 性色av一级| xxx大片免费视频| 免费大片黄手机在线观看| 国产 精品1| 精品久久久久久电影网| av在线老鸭窝| av国产精品久久久久影院| av网站免费在线观看视频| 99久久人妻综合| 成人漫画全彩无遮挡| 天堂中文最新版在线下载| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲人成77777在线视频| 青春草国产在线视频| 中文字幕色久视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 国产成人aa在线观看| 性少妇av在线| 国产精品不卡视频一区二区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 中文字幕人妻熟女乱码| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| av在线app专区| 午夜免费鲁丝| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 久久人人97超碰香蕉20202| av天堂久久9| 天堂中文最新版在线下载| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产人伦9x9x在线观看 | 麻豆乱淫一区二区| 中文字幕色久视频| 九草在线视频观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 色吧在线观看| 黄色配什么色好看| 欧美精品亚洲一区二区| 女人精品久久久久毛片| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 久久久久久人人人人人| 精品一区在线观看国产| 亚洲第一区二区三区不卡| 999久久久国产精品视频| 久久影院123| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产精品国产精品| 黄色怎么调成土黄色|