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    鈣通道在心房顫動(dòng)時(shí)表達(dá)及功能變化的研究進(jìn)展

    2013-04-07 12:06:37連雯雯郝麗英
    實(shí)用藥物與臨床 2013年2期
    關(guān)鍵詞:肌漿網(wǎng)鈣超載鈣通道

    連雯雯,郝麗英

    心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation,AF)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一。目前,細(xì)胞內(nèi)鈣超載在AF的發(fā)生和維持中的作用被廣泛關(guān)注。AF 時(shí)快速心房率引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載,細(xì)胞內(nèi)鈣通道的表達(dá)和功能改變,進(jìn)而維持AF。T 型鈣通道參與基礎(chǔ)鈣的調(diào)節(jié),而心肌收縮時(shí),L 型鈣通道在鈣釋放過(guò)程中起到觸發(fā)作用。本文對(duì)AF 時(shí)L 型、T 型鈣通道以及SR 上RyR2 和Ca2+-ATP 酶的表達(dá)和功能變化進(jìn)行概述,為AF 的防治提供更多的理論依據(jù)。

    1 鈣通道及Ca2+循環(huán)

    1.1 鈣通道的分類(lèi) 心血管系統(tǒng)中鈣離子通道主要分為2 大類(lèi),即電壓依賴(lài)性鈣通道(Voltage Dependent Ca2+Channel,VDCC)及受體操縱性鈣通道(Receptor Operated Ca2+Channel,ROCC)。前者隨著去極化而開(kāi)放,后者被特異受體激活而開(kāi)放,與膜電位無(wú)關(guān)。兩者協(xié)同工作以維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的平衡。根據(jù)激活所需要的膜電壓的高低,鈣通道分為高電壓激活和低電壓激活兩類(lèi);根據(jù)通道的電活動(dòng)特性,又分為L(zhǎng)、N、T、P、Q、R 6種亞型,T 亞型屬于低電壓激活的VDCC,而L、N、P、Q、R 亞型屬于高電壓激活的VDCC。人心肌細(xì)胞中只表達(dá)L 型和T 型鈣通道。

    ROCC 分型較多,目前研究最多的是1,4,5-三磷酸肌醇(IP3)受體鈣通道和ryanodine 受體(Ryanodine receptor,RyR)鈣通道。IP3 鈣通道被IP3 激活而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Endoplasmic reticulum,ER)釋放Ca2+,由于IP3 鈣通道在心肌中表達(dá)很少,其介導(dǎo)的Ca2+釋放遠(yuǎn)不及RyR,因而不起主要的調(diào)節(jié)作用[1]。而RyR 鈣通道是肌漿網(wǎng)(Sarcoplasmic reticulum,SR)鈣釋放的主要通道,在維持心肌細(xì)胞Ca2+的動(dòng)態(tài)平衡中起到關(guān)鍵作用。

    1.2 心肌細(xì)胞中的Ca2+循環(huán) 細(xì)胞外的Ca2+通過(guò)細(xì)胞膜上的L 型鈣通道內(nèi)流,使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,激活SR 上的RyR2 釋放Ca2+,引起心肌細(xì)胞收縮;在舒張期,SR 上的Ca2+-ATP 酶把Ca2+從胞漿中收回至肌漿網(wǎng)鈣庫(kù)中,同時(shí)細(xì)胞膜上的Na+/Ca2+交換體也可將小部分Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜外,以保持細(xì)胞內(nèi)的Ca2+穩(wěn)態(tài),從而完成心肌細(xì)胞電機(jī)械收縮的全過(guò)程。

    2 鈣離子通道在AF 中的表達(dá)和功能的變化

    AF 發(fā)生時(shí),持續(xù)的快速心房率(單位時(shí)間內(nèi)的心房動(dòng)作電位增加約10 倍)會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度(即鈣超載),威脅細(xì)胞活力,心房肌細(xì)胞通過(guò)引起鈣通道表達(dá)或功能下降,使細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度下降。鑒于平臺(tái)期鈣電流的作用,鈣通道的改變?cè)谙}超載的同時(shí),使動(dòng)作電位和有效不應(yīng)期時(shí)程縮短,易于造成AF 持續(xù)[2]。

    2.1 L 型鈣通道 心肌細(xì)胞中的L 型鈣通道由α1、α2、β、δ 4 個(gè)亞基組成,而γ 亞基不表達(dá)。α1是功能性的亞單位,為跨膜結(jié)構(gòu);β 亞基位于胞漿面;δ 亞基嵌于細(xì)胞膜上與膜外的α2亞基結(jié)合。α1亞單位由4 個(gè)跨膜區(qū)段組成,每個(gè)區(qū)段包含6個(gè)跨膜α 螺旋(S1-S6),S4 上的帶正電的精氨酸或賴(lài)氨酸是電壓感受器,控制電壓依賴(lài)性鈣通道的開(kāi)放,S5 和S6 之間的肽鏈組成了通道的孔道,決定其對(duì)鈣離子的選擇性。β 亞基可被PKA、PKG、PKC 磷酸化而激活鈣通道。目前發(fā)現(xiàn)的編碼α1亞基的基因中介導(dǎo)L 型鈣通道的α1c和α1d在心肌中高表達(dá);而β 亞基的4 種亞型中的β2亞基在心肌中表達(dá);α2和δ 由同一基因編碼,目前已知有4 種亞型,其對(duì)L 型鈣通道的影響不大[3]。

    Van 等[4]發(fā)現(xiàn),持續(xù)性AF 患者心房肌細(xì)胞L型Ca2+電流降低,同時(shí)對(duì)照組中竇性心律患者手術(shù)后有半數(shù)合并AF,而且L 型Ca2+電流強(qiáng)度大者術(shù)后AF 發(fā)生率高,因此推測(cè)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載是AF 發(fā)生的重要因素,持續(xù)性AF 患者L 型Ca2+電流降低是鈣超載的適應(yīng)性改變。Daoud 等[5]的電生理研究發(fā)現(xiàn),快速刺激30 min 時(shí)有效不應(yīng)期縮短最為明顯,隨后有效不應(yīng)期逐漸縮短,但變化的程度逐漸減慢,提示早期逆轉(zhuǎn)L 型鈣通道的改變可能打破AF 的惡性循環(huán)。Brundel 等[6]取13 例陣發(fā)性AF 患者和16 例持續(xù)性AF 患者的左右心耳部分,與13 例竇性心律患者作對(duì)照,研究發(fā)現(xiàn),L 型鈣通道m(xù)RNA 水平只有在持續(xù)性AF 患者中下降,在陣發(fā)性AF 患者中下降并不明顯;但是L型鈣通道蛋白表達(dá)水平在這兩類(lèi)AF 中均降低,而且降低水平與心房有效不應(yīng)期的縮短、頻率適應(yīng)性下降呈正相關(guān),易于造成AF 的發(fā)展和維持,所以持續(xù)性AF 患者L 型鈣電流的下降可能與L 型鈣通道表達(dá)下降有關(guān)。Schotten 等[7]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性房顫患者心肌的L 型鈣通道的α1c亞基和β2a調(diào)節(jié)亞基并不下調(diào),因此,AF 時(shí)L 型Ca2+電流的下降可能與其他亞基或亞型的下調(diào)或表達(dá)異常、離子通道轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制或功能性的改變有關(guān)。Grammer 等[8]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性AF 患者心肌L 型鈣通道的α1c亞基和調(diào)節(jié)β1a/c亞基mRNA 水平下降不顯著,而α2/δ 亞基和β1b亞基的mRNA 水平顯著下降,支持Frechen 等的研究結(jié)論。Christ 等[9]研究也發(fā)現(xiàn),雖然AF 患者較竇性心律患者基礎(chǔ)L 型Ca2+電流強(qiáng)度小,但兩組患者通道成孔α1c亞基和β2a亞基蛋白水平并無(wú)差別,而竇性心律患者的L型Ca2+電流可以經(jīng)過(guò)Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶Ⅱ(Calmodulin dependent kinaseⅡ,CaMKⅡ)提高,經(jīng)阻滯蛋白激酶C 后去甲腎上腺素激活的L 型Ca2+電流更大,而AF 患者卻無(wú)此現(xiàn)象;應(yīng)用1 型和2A 型磷酸酶抑制劑后,AF 的基礎(chǔ)L 型Ca2+電流增強(qiáng)程度比竇性心律更顯著,提示磷酸酶活性增強(qiáng)是L 型Ca2+電流下降的原因,因此,磷酸酶可能是AF 治療的作用靶點(diǎn)。

    2.2 T 型鈣通道 T 型鈣通道屬于低電壓依賴(lài)性鈣通道,具有短時(shí)程激活作用,其電生理特性表現(xiàn)為通道激活的閾電位較負(fù),接近膜靜息電位,去極化較小時(shí)即可開(kāi)放[10];通道失活快,-50 mV 以上即可失活,電流短暫。T 型鈣通道的電生理特性使得其介導(dǎo)的Ca2+流主要在心肌去極化期而非平臺(tái)期,提示T 型鈣通道可能參與細(xì)胞內(nèi)的基礎(chǔ)鈣水平的調(diào)節(jié)。由于T 型鈣通道主要分布在心房的自律細(xì)胞和傳導(dǎo)系統(tǒng),實(shí)驗(yàn)阻斷T 型鈣通道后,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的心率變慢,提示T 型鈣通道可能參與自主節(jié)律的調(diào)節(jié)[11]。

    劉元生等[12]用快速心房起搏復(fù)制房顫動(dòng)物模型,持續(xù)6 個(gè)月,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常對(duì)照組相比,T型鈣通道α1亞基的mRNA 明顯上調(diào);與單純AF相比,用T 型鈣通道阻滯劑miberfradil 的AF、T 型鈣通道α1亞基的mRNA 明顯下調(diào)。研究提示,T型鈣通道與持續(xù)性AF 有關(guān),T 型鈣通道α1亞基的mRNA 表達(dá)增加可能是持續(xù)性AF 鈣超載的主要原因。

    2.3 ryanodine 受體鈣通道 目前已知有3 種亞型,RyR1 主要在骨骼肌表達(dá),RyR2 主要在心臟表達(dá),RyR3 主要在大腦表達(dá)。RyR2 由4 967 個(gè)氨基酸組成,以同源四聚體形式存在,其結(jié)構(gòu)包括三部分:較大的親水氨基末端形成分子的胞漿部分,許多配體的結(jié)合位點(diǎn)位于此區(qū)域;較小的親水羧基末端形成跨膜離子通道,跨膜區(qū)域是此分子的保守序列;上述兩個(gè)功能區(qū)之間結(jié)合調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)區(qū)。RyR2 通過(guò)氨基端與各種配體結(jié)合調(diào)節(jié)羧基端離子通道的開(kāi)放與否。

    RyR2 是肌漿網(wǎng)上主要的鈣釋放通道,100 個(gè)左右的RyR2 排列在一起,構(gòu)成一個(gè)大的功能性鈣釋放復(fù)合體,通過(guò)CICR 機(jī)制(鈣介導(dǎo)鈣釋放,即肌漿網(wǎng)的釋放Ca2+依賴(lài)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高)控制鈣釋放。同時(shí)也作為調(diào)節(jié)蛋白的受體,受多種因素調(diào)節(jié),如鈣調(diào)蛋白(Calmodulin,CaM)、FKBP12.6、蛋白激酶A (Protein kinase,PKA)和CaMKⅡ、磷脂酶1 和2A 等。其中FKBP12.6 穩(wěn)定RyR2,防止SR 泄漏Ca2+,PKA 和CaMK Ⅱ增強(qiáng)通道開(kāi)關(guān)的一致性,調(diào)節(jié)RyR2 的磷酸化,磷酸化程度不同,RyR2 的開(kāi)放狀態(tài)也不同[13]。

    RyR2 與室性心律失常關(guān)系的研究較多且明確,但RyR2 與AF 的研究結(jié)果卻不盡相同。有報(bào)道,在mRNA 水平,AF 患者心房組織中的RyR2 mRNA 水平與竇性心律患者沒(méi)有差別[14]。也有研究發(fā)現(xiàn),RyR2 mRNA 水平明顯低于竇性心律患者[15]。在RyR2 表達(dá)水平,郭繼鴻等[16]通過(guò)激光共聚焦顯微鏡觀察到AF 患者的RyR2 表達(dá)下降,而Schotten 等[17]通過(guò)Western blot 發(fā)現(xiàn)患者的RyR2 表達(dá)與竇性心律患者沒(méi)有明顯差別。RyR2的mRNA 和蛋白表達(dá)水平研究結(jié)果的不同使研究轉(zhuǎn)向探索其功能性改變。Hove-Madsen 等[18]應(yīng)用激光共聚焦顯微鏡和膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)慢性房顫患者心房肌細(xì)胞SR 釋放增加,可能是由于RyR2 表達(dá)增加或功能性改變。Chelu 等[19]通過(guò)快速刺激心房,Ca2+/CaMKⅡ活性增加,使得RyR2 過(guò)度磷酸化,研究發(fā)現(xiàn),RyR2 功能增加可以誘發(fā)AF。Neef 等[20]研究也發(fā)現(xiàn),依賴(lài)Ca2+/CaMK Ⅱ的RyR2 過(guò)度磷酸化,使舒張期細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,可能引起或維持AF,因此,逆轉(zhuǎn)RyR2 的過(guò)度磷酸化防止Ca2+滲漏可能成為AF 的一個(gè)新的治療方向。

    2.4 Ca2+-ATP 酶 Ca2+-ATP 酶是肌漿網(wǎng)上的Ca2+攝取通道,當(dāng)胞漿中的Ca2+濃度>10-7mol/L 時(shí),可將胞漿內(nèi)Ca2+重新攝取到肌漿網(wǎng)中,使心肌細(xì)胞舒張。在舒張期約有70% ~75%的Ca2+通過(guò)Ca2+-ATP 酶轉(zhuǎn)運(yùn)至肌漿網(wǎng),這一過(guò)程在舒張心肌的同時(shí)也為下一次心肌收縮儲(chǔ)備Ca2+,因此,Ca2+-ATP 酶在心肌興奮收縮耦聯(lián)中起到不可替代的作用[21]。

    研究發(fā)現(xiàn),房顫患者心房肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶的mRNA 下降,房顫持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)者下降越明顯,所以Ca2+-ATP 酶可能與AF 的維持有關(guān)[22]。房顫引起心房快速去極化使細(xì)胞內(nèi)鈣超載,肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶長(zhǎng)期處于超負(fù)荷工作狀態(tài),造成其mRNA 表達(dá)下降,進(jìn)一步使肌漿網(wǎng)鈣調(diào)控蛋白表達(dá)異常,形成惡性循環(huán),使AF 維持。

    3 展望

    由于L 型和T 型鈣通道均參與Ca2+內(nèi)流,但是T 型鈣通道開(kāi)放時(shí)間較短,Ca2+電流所占比例很少,因此,L 型鈣通道在心肌的興奮收縮耦聯(lián)中起到重要作用,也是目前研究最多、最有前途的作用靶點(diǎn)。而RyR2 與Ca2+-ATP 酶分別在Ca2+的釋放和攝取中起主要作用,提示其在AF 發(fā)生和維持中的作用不容忽視,盡管目前相關(guān)研究很多,但其表達(dá)和功能變化在AF 發(fā)生和維持中的作用有待于進(jìn)一步研究,從而為AF 防治提供有用的作用靶點(diǎn)。

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