三陰性乳腺癌的研究進(jìn)展

林潔 林紹強(qiáng) 盧運(yùn)龍 覃強(qiáng)

【關(guān)鍵詞】三陰性乳腺癌；雌激素受體；孕激素受體；人表皮生長因子受體2

中圖分類號：R737.9文獻(xiàn)標(biāo)識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.06.024

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，尤其是近幾年來發(fā)病率持續(xù)增長，且發(fā)病年齡越來越小，出現(xiàn)年輕化趨勢[1]。三陰性乳腺癌（triplenegative breast cancer，TNBC）是指通過免疫組織化學(xué)染色[2]顯示乳腺癌組織中雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth receptor 2，HER2）表達(dá)均為陰性結(jié)果的乳腺癌亞型。乳腺癌是一種基因組異質(zhì)性的腫瘤，其生物學(xué)行為、病理分期、免疫表型及臨床治療等方面均存在著明顯的差異，而三陰性乳腺癌是乳腺癌中的一種特殊的病理類型，其侵襲性、復(fù)發(fā)率和死亡率均很高且預(yù)后差[3]?，F(xiàn)就三陰性乳腺癌在流行病學(xué)、臨床病理學(xué)特征等方面的研究新進(jìn)展作如下綜述。

1流行病學(xué)和病因?qū)W特點(diǎn)

據(jù)研究，TNBC在所有類型乳腺癌中所占的比率為15%～20%[4]，生源地為非洲籍的女性有較高的發(fā)病率[5]，而我國TNBC的發(fā)病率更高，約為25%[6]。TNBC的發(fā)生多見于年輕的絕經(jīng)前婦女，其發(fā)病與以下危險(xiǎn)因素有關(guān)：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)因素如種族、國家發(fā)展水平等，在不同的種族如白人和黑人，不同發(fā)展水平的國家如經(jīng)濟(jì)地位和文化水平的高低之間存在一定的差異[7]，黑人的發(fā)病率比白人高，社會經(jīng)濟(jì)地位和文化水平越高發(fā)病率越高；家族聚集性和易感基因攜帶者：家屬一級親屬中患有乳腺癌的人群，其發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)比正常人群高2～3倍，且這些高危人群常伴有BRCA1/2基因突變，說明這兩種高外顯性基因與乳腺癌的發(fā)生密切相關(guān)；生育史如與初潮早、絕經(jīng)晚、未生育或生育晚、未哺乳及母乳喂養(yǎng)時(shí)間短、肥胖[8]等多種因素關(guān)系密切[9]，因此提倡優(yōu)生優(yōu)育、純母乳喂養(yǎng)和減肥可降低婦女患三陰性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。

2臨床病理特征和轉(zhuǎn)移方式

2.1病理特征TNBC腫瘤體積較大，呈推進(jìn)式生長，但腫瘤與周圍組織分界清楚；組織學(xué)分級較高，有浸潤性導(dǎo)管癌、髓樣癌、黏液癌、浸潤性乳頭狀癌等，以浸潤性導(dǎo)管癌為主，占90%以上，但浸潤性導(dǎo)管癌缺乏腺管樣結(jié)構(gòu)，以低分化為主，癌細(xì)胞呈實(shí)性巢片狀分布，且癌細(xì)胞中央?？梢妷乃啦⒗w維化，核分裂象活躍，間質(zhì)有不同程度的淋巴細(xì)胞浸潤[10]，常見腫瘤細(xì)胞化生即大汗腺化生、鱗狀上皮化生、骨及軟骨化生等；細(xì)胞增殖活性高、侵襲性強(qiáng)。

2.2轉(zhuǎn)移方式乳腺旁的腋窩有豐富的淋巴結(jié)群，所以TNBC的轉(zhuǎn)移方式以區(qū)域性淋巴結(jié)即同側(cè)腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移為主，而其他轉(zhuǎn)移方式如血道轉(zhuǎn)移即遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也不少見，因此可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。據(jù)研究，TNBC以骨、腦、肝、肺為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，而其他部位的轉(zhuǎn)移較少見[11～12]，這說明TNBC的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移具有器官特異性[13]，而這種器官特異性很有可能與其特定的基因表達(dá)有一定的關(guān)聯(lián)[14]。有報(bào)道指出，TNBC局部復(fù)發(fā)、腦及內(nèi)臟遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多發(fā)生于首次治療后的3年內(nèi)，而治療5年后，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則以骨為主[15]。

3三陰性乳腺癌的分子分型

有研究者根據(jù)TNBC和基底細(xì)胞樣型乳腺癌（BLBC）有部分重疊的特點(diǎn)，將TNBC和BLBC分為三陰性的BLBC（triplenegative basallike breast cancer，TNBBC）、非三陰性的BLBC（non triplenegative basallike breast cancer，NTNBBC）及非基底樣的TNBC（non basallike triplenegative breast cancer，NBTNBC）三大類[16]。Lehmann等利用基因表達(dá)技術(shù)和免疫組織化學(xué)染色進(jìn)行研究，分析了TNBC的內(nèi)在基因表達(dá)特征，提出可將TNBC分為：基底細(xì)胞樣1型（base1 like1，BL1）、 基底細(xì)胞樣2型（BL2）、間質(zhì)型（mensen chymal，M）、間質(zhì)干細(xì)胞型（mensenchymal stem celllike，MSL）、雄激素通路型（luminal androgen receptor，LAR）、免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory，IM）6個(gè)分子亞型[17]。這6種亞型呈現(xiàn)獨(dú)特的基因表達(dá)譜，并與不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)?；准?xì)胞樣1型的腫瘤增殖活性基因即Ki67的表達(dá)明顯高于其他亞型?；准?xì)胞樣2型與多種生長因子信號通路如EGFR、NGF、MET、Wnt/βcatenin、EPHA2等相關(guān)基因?yàn)樘卣?。間質(zhì)型和間質(zhì)干細(xì)胞型中多種基因表達(dá)上調(diào)，包括生長因子轉(zhuǎn)導(dǎo)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、細(xì)胞分化等多種相關(guān)基因，形態(tài)學(xué)上都以化生性癌的表現(xiàn)為特征，恰好與Perou報(bào)道的TNBC中可以再分出Clowdinlow分子亞型的乳腺癌有共性[18]；兩者的不同之處是間質(zhì)干細(xì)胞型低表達(dá)增殖基因如Ki67[19]，而高表達(dá)與間質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)聯(lián)的基因。雄激素通路型缺乏基底細(xì)胞角蛋白，但含有大量的基因參與類固醇合成雌激素和雄激素代謝，因此高表達(dá)雄激素受體、luminal細(xì)胞角蛋白及其他標(biāo)記物。免疫調(diào)節(jié)型與免疫細(xì)胞浸潤信號通路相關(guān)，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等。三陰性乳腺癌亞類分型可能是乳腺上皮細(xì)胞發(fā)展停留的不同階段[20]，非基底細(xì)胞樣亞型是最原始的階段，類似于乳腺癌干細(xì)胞?；准?xì)胞樣亞型是下一階段，與BRCA1基因突變相關(guān)聯(lián)。

4三陰性乳腺癌與基底細(xì)胞樣型乳腺癌

TNBC是根據(jù)免疫組化分析，ER、PR和HER2表達(dá)均為陰性結(jié)果的乳腺癌亞型，BLBC是指表達(dá)基底細(xì)胞標(biāo)記物低分子量細(xì)胞角蛋白CK5/6（cytokeratin5/6，CK5/6）、細(xì)胞角蛋白14（cytokeratin14，CK14）、表皮生長因子受體（epidermai growth factor receptor，EGFR）的一類乳腺癌。2013年，Prat等[21]以基因芯片數(shù)據(jù)和相應(yīng)激素受體及HER2表達(dá)情況，運(yùn)用PAM50基因預(yù)測系統(tǒng) [22]將TNBC分為4種分子分型，隨機(jī)抽樣的412例TNBC中，約78.6%的分子亞型為基底樣型，約7.0%為正常乳腺樣型，7.8%為HER2基因過表達(dá)型，6.6%為腔面型。因此TNBC和BLBC的基因表達(dá)譜并不完全相同。兩者只在組織學(xué)形態(tài)、臨床病理表現(xiàn)、免疫表型等方面有部分重疊，且TNBC自身的基因表達(dá)譜并不相同，是一種高度異質(zhì)性腫瘤；而BLBC的分子生物學(xué)特征和腫瘤標(biāo)志物是完全一致的同質(zhì)性腫瘤。兩者有80%的重疊[23]，根據(jù)免疫組化結(jié)果約77%的BLBC表現(xiàn)為陰性[24]，而6%～29%表現(xiàn)為陽性，即ER/PR或HER2陽性表達(dá)[23]。

5治療及預(yù)后

5.1手術(shù)治療早期患者可行保乳手術(shù)治療，而目前一個(gè)新的發(fā)展方向[25]是乳腔鏡微創(chuàng)技術(shù)。對有手術(shù)適應(yīng)證而無手術(shù)禁忌證的患者，在確定腫塊距乳頭≥2.0 cm，腫物直徑<3 cm，乳頭乳暈無變形、皺縮、破損等，且腫物與胸肌及皮膚表皮無粘連，可實(shí)施保乳手術(shù)治療。而對于邊緣無法確定或快速冰凍結(jié)果提示切緣陽性的患者，應(yīng)實(shí)施乳腺癌根治術(shù)，因?yàn)檫@類患者即使術(shù)后結(jié)合放、化療，仍有較高的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[26]。

5.2化療TNBC患者選擇術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行化療可有較高的總緩解率和病理完全緩解率，因?yàn)榛熕幬锟梢杂行б种瓢┘?xì)胞增殖，改善乳腺癌患者的預(yù)后，并且大量的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，TNBC患者對以蒽環(huán)類和紫杉類為基礎(chǔ)的劑量密集新輔助化療方案敏感。2015年SABCS發(fā)布的CALGB40603研究結(jié)果中，紫杉類方案中加入鉑類可進(jìn)一步提高病理完全緩解率。而蒽環(huán)類和紫杉類的累積劑量及聯(lián)合應(yīng)用卡培他濱是獲得高反應(yīng)率的關(guān)鍵[27]。且Minckwitz等[28]的研究顯示同源重組缺失評分（HRD score）將成為良好的三陰性乳腺癌新輔助化療病理完全緩解率的預(yù)測指標(biāo)。

5.3靶向治療TNBC因其腫瘤細(xì)胞的高度異質(zhì)性，需要根據(jù)不同的病理亞型進(jìn)行相對應(yīng)的靶向治療才能獲得較好的治療效果。有研究顯示BL1和BL2亞型可選擇鉑類藥物和PARP抑制劑[21]等治療，M亞型、MSL亞型和部分BL2亞型可選擇P13k/mTOR抑制劑、Src抑制劑或生長因子抑制劑[29]等治療。在2014年的SABCS上報(bào)道的TNT研究顯示，運(yùn)用免疫組化和HRD評分確定的基底細(xì)胞樣亞型均未能篩選出對卡鉑有效的人群，但PAM50基因能預(yù)測出對卡鉑無效的人群[30]。值得注意的是，這些靶向治療藥物并沒有特定的治療靶點(diǎn)，且大多限于體外實(shí)驗(yàn)未實(shí)際應(yīng)用于臨床。

5.4預(yù)后據(jù)研究表明，TNBC患者的復(fù)發(fā)高峰期為首次化療后3年內(nèi)，死亡主要發(fā)生于5年之內(nèi)[31]，但確診治療5年后的復(fù)發(fā)率明顯低于激素受體和人表皮生長因子受體2陽性的乳腺癌（小于50%）[32]。TNBC與其他類型乳腺癌之間的預(yù)后有一定的差別，而TNBC中不同亞型分類的患者其預(yù)后也有一定的差異[33]：間質(zhì)型和雄激素受體型的無復(fù)發(fā)存活率低于間質(zhì)干細(xì)胞樣型、基底細(xì)胞樣2型、免疫調(diào)節(jié)型，但各亞型遠(yuǎn)處器官無轉(zhuǎn)移存活率沒有明顯的差異。乳腺癌中基因表達(dá)譜分析研究證實(shí)，miR1256表達(dá)下調(diào)成為TNBC不良預(yù)后的相關(guān)性因素，腫瘤增殖活性標(biāo)記物Ki67[34]、PCNA及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等高表達(dá)，可提示預(yù)后不良；而與預(yù)后相關(guān)的已經(jīng)證實(shí)的其他分子如miR155或miR16表達(dá)上調(diào)與良性預(yù)后有關(guān)。TNBC的預(yù)后還包括腋窩淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官是否有轉(zhuǎn)移癌，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處器官有轉(zhuǎn)移癌的患者預(yù)后明顯差于無轉(zhuǎn)移癌的患者。

綜上所述，TNBC是一種高度異質(zhì)性的特殊乳腺癌亞型，常出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，目前對其臨床表現(xiàn)有較全面的認(rèn)識，但病理分型方面是否可以利用基因組技術(shù)創(chuàng)建新的系統(tǒng)，進(jìn)行更為全面的病理分型，從而為找到新的靶向治療靶點(diǎn)和特異的治療藥物提供方向尚在探索中。因此，我們需要不斷地創(chuàng)新，尋找并實(shí)施各項(xiàng)研究，深入探討TNBC的發(fā)病機(jī)制和臨床病理特點(diǎn)，確實(shí)改善TNBC患者的預(yù)后。參考文獻(xiàn)[1] Zhang Q，Zhang Q，Cong H，et al.The ectopic expression of BRCA1 is associated with genesis，progression，and prognosis of breast cancer in young patients[J].Diagn Pathol，2012（7）：181.

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（收稿日期：2015-11-18修回日期：2015-12-29）

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