慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病的治療新進展

姚以艷 劉亞萍 蘇松 胡良皞 葉博 高綏之 陳濤 徐茂錦

慢性胰腺炎繼發(fā)糖尿病的治療新進展

姚以艷 劉亞萍 蘇松 胡良皞 葉博 高綏之 陳濤 徐茂錦

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)是由不同因素造成的胰腺組織和功能的持續(xù)和進行性損害，其病理特征為胰腺纖維化，最終導(dǎo)致胰腺內(nèi)、外分泌功能不全。臨床上主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的上腹疼痛和胰腺外分泌功能不全，可伴有胰腺內(nèi)分泌功能不全、胰腺實質(zhì)鈣化、胰管結(jié)石和假性囊腫形成[1]。內(nèi)分泌功能不全即表現(xiàn)為糖尿病或糖耐量異常。CP引起的糖尿病與1型及2型糖尿病主要癥狀相同，但治療上有差異。目前關(guān)于胰源性糖尿病的治療無統(tǒng)一標(biāo)準，本文就其治療的最新進展做一綜述。

一、臨床表現(xiàn)

胰源性糖尿病的臨床表現(xiàn)與其他類型的糖尿病一樣，主要癥狀是多飲、多食、多尿和體重減輕等[2]。體重減輕在這些患者中是一個突出特點，這主要是由糖尿病本身的狀態(tài)和其他原因引起，包括慢性腹痛、限制食物的攝入、脂肪瀉或潛在的胰腺惡性腫瘤等。在并發(fā)癥方面，視網(wǎng)膜、腎和神經(jīng)等微血管病變的發(fā)生風(fēng)險與2型糖尿病相似。但心腦血管等大血管病變的發(fā)生風(fēng)險相對較低[3]。此外，由于CP胰腺實質(zhì)破壞，不僅有胰島β細胞分泌的胰島素減少，還伴隨有α細胞分泌的胰高血糖素和PP細胞分泌的胰多肽分泌降低，最終導(dǎo)致該類型糖尿病不同于1型糖尿病，其發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險較低，但血糖波動幅度大，表現(xiàn)為脆性糖尿病的特點，血糖控制困難，在胰島素治療過程中，易出現(xiàn)低血糖。部分患者可能之前即存在罹患2型糖尿病的危險因素，如胰島素抵抗、肥胖、不良飲食習(xí)慣等，也會加重脆性糖尿病的臨床表現(xiàn)，并為控制這部分患者的血糖帶來更多困難[4]。

二、診斷標(biāo)準

胰源性糖尿病診斷的標(biāo)準與1型、2型糖尿病一致：糖尿病癥狀加上隨機血糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L[5]。

然而,正確的胰源性糖尿病分類往往被忽視。在德國的一項研究中只有一半的胰源性糖尿病被正確分類,胰源性糖尿病患者大多是被錯誤地歸類為2型糖尿病[6]。因此，建議在一個新的糖尿病表現(xiàn)出現(xiàn)時，均應(yīng)該正確使用歐洲糖尿病研究協(xié)會(EASD)和美國糖尿病協(xié)會(ADA)的分類標(biāo)準,檢查是否為胰源性糖尿病。至少如果患者抱怨胃腸道癥狀的時候，醫(yī)師應(yīng)該意識到胰源性糖尿病的可能，并行進一步診斷。

Perusicová等[7]研究發(fā)現(xiàn)CP患者C肽及糖耐量水平明顯低于正常人群，CP合并糖尿病者不僅胰島素分泌不足，C肽水平也明顯低于非肥胖型2型糖尿病患者，并且隨著CP病程延長，C肽水平進行性降低，糖尿病發(fā)病率逐步增高。對于在CP患者中篩查糖尿病，僅做快速血糖監(jiān)測是不夠的，建議行口服葡萄糖耐量試驗。Vinokurova等[8]研究報道CP合并糖尿病患者C肽水平僅為正常人的1/7。最新專家共識推薦通過測量胰多肽對胰島素誘導(dǎo)的低血糖、促胰液素灌注或者混合營養(yǎng)物質(zhì)攝入后的反應(yīng)情況以鑒別胰源性糖尿病和經(jīng)典的1型、2型糖尿病，其中胰多肽對混合營養(yǎng)物質(zhì)攝取試驗反應(yīng)缺失可作為胰源性糖尿病的特異性指標(biāo)[4]。

三、治療

目前國內(nèi)外尚無胰源性糖尿病的標(biāo)準治療方案[5]。Cui等[9]建議采取以“改變生活方式+二甲雙胍+胰酶替代”為基礎(chǔ)的遞增式胰源性糖尿病的治療方案，若基礎(chǔ)治療后糖化血紅蛋白(HbAlc)>7%,則逐步選用遞增方案(表1)。胰源性糖尿病被稱之為脆性糖尿病，該類患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險很大，因此不像1型、2型糖尿病那樣追求血糖控制的強化治療，寧可保持相對高血糖的狀態(tài)[5]。因此如何很好地控制血糖是治療的一個難點。

1．生活方式的改變：與其他類型糖尿病一樣，初始治療應(yīng)包括生活方式的改變，控制導(dǎo)致高血糖的危險因素，例如戒酒、戒煙、控制體重、體育鍛煉和飲食控制等。每日碳水化合物和能量攝入需依據(jù)患者體重和活動量決定。建議飲食采取少量多餐的方式，飲食中需富含纖維素，減少脂肪、飽和脂肪酸和植物油的攝入。由于CP的外分泌功能受損，營養(yǎng)吸收不良，限制能量攝入需采取謹慎的態(tài)度[5]。

2．藥物治療：(1)二甲雙胍：胰源性糖尿病在藥物治療上與2型糖尿病類似。ADA和EASD推薦二甲雙胍作為2型糖尿病的一線口服藥物[10]，因此也推薦二甲雙胍作為胰源性糖尿病患者的首選藥物。如果血糖不是過高，二甲雙胍治療在無禁忌證的情況下是一個很好的選擇，然而口服二甲雙胍的CP患者可能無法容忍由其引起的不良反應(yīng)，包括惡心、腹痛、腹瀉和體重減輕。對于持續(xù)酗酒患者也應(yīng)避免使用二甲雙胍，因為容易造成乳酸酸中毒[11]。Evans等[12]2005年的一項研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少癌癥發(fā)生的風(fēng)險(標(biāo)準化率RR0.77)。馬里蘭州的 Anderson癌癥中心的一項最新研究也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療糖尿病可以顯著減少胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(RR0.30)，相反胰島素治療卻增加患胰腺癌的風(fēng)險。在動物實驗方面，Li等[13]發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在倉鼠模型中可以治療胰腺癌，它能顯著減少胰島細胞增生和胰腺導(dǎo)管細胞增殖，從而完全阻止胰腺癌發(fā)展。(2)胰島素：在口服降糖藥達不到滿意效果的情況下應(yīng)該使用胰島素，但胰島素使用量通常低于1型糖尿病患者[5]，同時也要考慮胰島素可能致癌的風(fēng)險。意大利的一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)糖尿病可使胰腺癌的患病風(fēng)險增加2.86倍，而胰島素治療卻使胰腺癌的患病風(fēng)險增加6.49倍[14]。Maisonneuve等[15]的研究也證實了胰島素治療與非胰島素治療相比增加了胰腺癌的患病風(fēng)險。因此只有當(dāng)患者空腹血糖>10 mmol/L，糖化血紅蛋白>8.5%，

表1 T3cDM遞增治療方案

注：基礎(chǔ)方案治療后HbAlc>7%，逐步選用1至4方案治療

并伴有尿糖和體重減輕，糖尿病繼發(fā)微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險遠高于胰腺癌的風(fēng)險時，才推薦胰島素治療。(3)其他口服藥物：對于早期的胰源性糖尿病，其他口服藥物治療也可以考慮，但要注意不良反應(yīng)。目前治療糖尿病的促胰島素分泌劑主要包括磺酰脲類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑、二肽基肽酶4(DPP-IV)抑制劑。其中GLP-1可促進胰島素分泌，降低胰高血糖素，但不引起低血糖癥狀；而DPP-IV可使GLP-1分裂、降解，DPP-IV抑制劑則通過抑制DPP-IV，提高GLP-1及其他生物活性肽的激素活性，從而刺激胰島素的釋放，減少胰高血糖素的分泌，達到降低血糖的目的[5,16]。由于促胰島素分泌劑可以增加胰島素的分泌，而慢性高胰島素血癥可能成為胰腺癌發(fā)生的高危因素，因此促胰島素分泌劑也應(yīng)謹慎使用。α-糖苷酶抑制劑可能會加劇現(xiàn)有的胰腺外分泌不足所引起的消化不良，應(yīng)謹慎使用。胰島素增敏劑如格列酮類也不建議使用[5]。

3．其他：許多CP患者表現(xiàn)出一定程度的脂肪吸收不良，這會影響脂溶性維生素(維生素A、D、E和K)的吸收。有研究表明大于90%的CP患者存在維生素D缺乏，且骨質(zhì)疏松和(或)骨代謝的改變與胰腺外分泌功能不全也存在明顯的相關(guān)性。通過分析維生素D缺乏在1型糖尿病發(fā)病機制中可能起的作用和低維生素D水平與血糖控制不佳關(guān)系的觀察研究，維生素D嚴重缺乏的患者和胰源性糖尿病似乎有重要的臨床關(guān)系[17-18]。測量血清維生素 D水平并進行補充對患者可能有益。

CP患者大多伴有不同程度的胰腺外分泌功能不全，CP的外分泌功能障礙與腸促胰島素系統(tǒng)功能受損有關(guān)，而小腸吸收的物質(zhì)對于胃腸激素的釋放有很大影響。研究發(fā)現(xiàn)胰酶替代治療可以通過增加蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，刺激腸降血糖素GIP和GLP-1的釋放，從而達到降低餐后血糖的目的[5,19]。因此對于伴有胰腺外分泌功能不全的患者，推薦胰酶替代治療，除了幫助控制脂肪瀉的癥狀，它還能防止嚴重的營養(yǎng)不良和代謝并發(fā)癥。

總之，CP患者一定要注意監(jiān)測血糖，警惕胰源性糖尿病的出現(xiàn)。當(dāng)胰源性糖尿病確診后，先考慮通過生活方式的改變來控制血糖，如果血糖仍不能很好控制再通過口服藥物(如二甲雙胍等)、胰島素等控制血糖，同時配合胰腺外分泌功能不全的治療。血糖總體水平要略高于2型糖尿病患者，警惕低血糖的發(fā)生。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.019

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院內(nèi)分泌科(姚以艷、劉亞萍、蘇松、高綏之、陳濤)，消化內(nèi)科(胡良皞、葉博)，內(nèi)科教研室(徐茂錦)；上海市殷行社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心(姚以艷)

共同第一作者：劉亞萍

徐茂錦，Email:xumaojinch@126.com

2015-10-15)