成人門冬酶相關(guān)胰腺炎的臨床診治

李夢潔 何牧卿 沈益民

·論著·

成人門冬酶相關(guān)胰腺炎的臨床診治

李夢潔 何牧卿 沈益民

目的探討成人門冬酶相關(guān)胰腺炎(AAP)的臨床特點及診治過程，旨在提高AAP診治水平。方法 回顧性分析2009年1月至2015年6月間浙江醫(yī)院血液內(nèi)科及溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科收治的384例急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)患者的臨床資料，所有患者均給予含培門冬酶或左旋門冬酰胺酶(L-asp)的多藥聯(lián)合化療，分析AAP的發(fā)生情況、臨床表現(xiàn)、診斷、治療及轉(zhuǎn)歸。結(jié)果 384例ALL患者中18例發(fā)生AAP，發(fā)生率為4.7%，其中輕癥AAP (MAAP) 13例，重癥AAP(SAAP) 5例。16例AAP發(fā)生在誘導(dǎo)化療期，2例發(fā)生在維持強(qiáng)化期。腹痛為主要臨床表現(xiàn)，血淀粉酶及脂肪酶活性均升高。治療后，MAAP患者的腹痛癥狀緩解，血淀粉酶及脂肪酶活性明顯下降，繼續(xù)使用培門冬酶或L-asp化療，未見胰腺炎復(fù)發(fā)。5例SAAP患者血淀粉酶及脂肪酶反復(fù)升高，其中1例因合并重癥感染及囊腫破裂出血而病死。結(jié)論 成人ALL患者在門冬酶化療期間出現(xiàn)腹痛癥狀應(yīng)考慮AAP可能，加強(qiáng)血淀粉酶及脂肪酶檢測，輔以B超和CT檢查有助于早期診治AAP，并改善患者預(yù)后。

胰腺炎； 門冬酶； 白血病，淋巴樣； 藥物毒性

近年來，左旋門冬酰胺酶(L-asp)已成為急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)聯(lián)合化療方案的主要用藥之一，它可以緩解病情，對延長無病生存期具有重要作用[1]。研究顯示，L-asp相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)31.7%[2]，常見的有凝血功能障礙、肝功能損害、過敏性休克等，而L-asp相關(guān)胰腺炎雖然較為少見，但一旦發(fā)生，預(yù)后往往較差，且目前尚無特殊的預(yù)防措施。培門冬酶作為新一代L-asp，在免疫原性及半衰期等方面均有顯著改進(jìn)[3-4]，但其所致急性胰腺炎(AP)國內(nèi)鮮有報道。本研究回顧性分析近5年收治的ALL患者臨床資料，分析培門冬酶和L-asp相關(guān)AP(asparaginase associated pancreatitis, AAP)的發(fā)生情況、臨床特點、治療情況，旨在提高其診治水平，改善患者預(yù)后。

資料與方法

一、一般資料

選擇2009年1月至2015年6月浙江醫(yī)院血液內(nèi)科及溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科收治的384例ALL患者的臨床資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合成人ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)形態(tài)學(xué)(morphology, M)、免疫學(xué)(immunology, I)和細(xì)胞遺傳學(xué)(cytogenetic, C)分型，即MIC分型或淋巴結(jié)活檢確診；(2)排除肝腎功能、凝血異?；颊?。其中男性206例，女性178例；年齡18～65歲，平均(39±12)歲。危險度分級：標(biāo)危91例，中危281例，高危12例。誘導(dǎo)化療采用VDLD方案(長春新堿+柔紅霉素+L-asp或培門冬酶+地塞米松)，維持強(qiáng)化采用DVL+ID-Ara-c方案(柔紅霉素+長春新堿+門冬酶+大劑量阿糖胞苷)，其中培門冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：12101531)肌內(nèi)注射，每次2 500 U/m2，最大劑量不超過每次3 750 U/m2，單次給藥容量≤2 ml，>2 ml的患者采用多部位注射，分別在誘導(dǎo)化療第9、23天，維持強(qiáng)化第5天使用。使用前無需皮試，但需做好抗過敏性休克的應(yīng)急準(zhǔn)備，給藥后密切觀察4 h防止超敏反應(yīng)的發(fā)生。治療期間嚴(yán)格控制飲食，采用低脂、低蛋白、低糖均衡飲食，定期監(jiān)測肝腎功能、血淀粉酶、血糖及凝血功能等。

二、AAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2013年頒布的《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，在使用培門冬酶或L-asp化療后出現(xiàn)的AP為AAP，AP診斷符合中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺病學(xué)組診斷的標(biāo)準(zhǔn)。

三、AAP治療原則

AAP確診后停用培門冬酶或L-asp，給予禁食、胃腸減壓、抗感染、抑制胰酶分泌、維持水電解質(zhì)酸堿平衡及營養(yǎng)支持等常規(guī)對癥治療，必要時給予質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑)及生長抑素類藥物，及時處理休克等相關(guān)并發(fā)癥。

結(jié) 果

一、AAP的發(fā)病情況及臨床表現(xiàn)

384例ALL患者中18例在使用門冬酶后2～15 d內(nèi)發(fā)生AP，發(fā)生率為4.7%，其中輕癥AAP(MAAP)13例，重癥AAP(SAAP) 5例；16例發(fā)生在誘導(dǎo)化療期，2例發(fā)生在維持強(qiáng)化期。臨床表現(xiàn)：腹痛14例次，主要為劍突下和臍周痛，由間歇性腹痛進(jìn)展為持續(xù)性劇烈腹痛，伴壓痛或反跳痛；腹脹5例次，惡心、嘔吐2例次，發(fā)熱3例次(1例高熱，體溫高達(dá)39.5℃，2例體溫波動于38.1～38.6℃)，食欲減退3例次(表1)。

二、實驗室檢查

18例AAP患者的血淀粉酶及脂肪酶水平均升高，48 h內(nèi)血淀粉酶最高值為124～1 247 U/L，脂肪酶為284～1 417 U/L(表2)；低蛋白血癥7例；電解質(zhì)紊亂5例；凝血功能異常5例，表現(xiàn)為部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原定量下降。

三、影像學(xué)檢查

12例患者在發(fā)病早期行胰腺彩超，7例顯示胰腺增大，回聲增粗，5例出現(xiàn)胰腺密度減低，2例出現(xiàn)胸腔、腎周積液，胰腺體尾部可見類圓形液性暗區(qū)。5例SAAP患者在發(fā)病后1～5 d內(nèi)復(fù)查CT，表現(xiàn)為胰腺局限或彌漫性增大、胰周脂肪間隙模糊、高低密度不均、胰管擴(kuò)張、胰腺壞死(表2)。

四、轉(zhuǎn)歸

13例MAAP患者治療后腹痛緩解，血淀粉酶和脂肪酶降至正常值3倍以下，2周內(nèi)痊愈，繼續(xù)使用培門冬酶或L-asp化療，未見AAP復(fù)發(fā)。5例SAAP患者腹痛有所緩解，但血淀粉酶和脂肪酶反復(fù)升高，其中1例并發(fā)假性囊腫，后因合并重癥感染及囊腫破裂出血而病死(表2)。

討 論

藥物性AP發(fā)病率低，為0.3%～5.3%，約占所有AP的2%，其中門冬酶是引起AP的重要藥物[7]。近年來，以L-asp為主的多藥聯(lián)合化療使成人ALL的治愈率明顯提高，但其并發(fā)癥也越發(fā)引人關(guān)注，其中AP是最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，且患者主訴不清，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易造成誤診或漏診。培門冬酶由聚乙二醇共價結(jié)合L-asp而形成，它既保留了L-asp的抗腫瘤作用，又減少免疫原性并延長血漿半衰期，但AP仍是其嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]。了解AAP的臨床特點對降低患者病死率，提高門冬酶臨床應(yīng)用的安全性具有十分重要的意義。

表1 18例AAP患者的一般資料

表2 18例AAP患者的實驗室、影像學(xué)檢查及轉(zhuǎn)歸情況

目前，AAP的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能是門冬酶直接損害胰腺腺泡，激活大量胰腺消化酶，導(dǎo)致胰腺自身消化的一種炎癥反應(yīng)。高脂肪、高蛋白飲食是其主要誘因，若處理不當(dāng)可在短期內(nèi)迅速進(jìn)展為SAP，并發(fā)休克、感染而病死[9]。國外研究認(rèn)為，誘導(dǎo)期后開始使用L-asp或培門冬酶，患者發(fā)生AAP的平均時間在使用后11 d，增加門冬酶的累積劑量可增加AP的發(fā)生率[10]。本研究結(jié)果顯示，AAP的發(fā)生率為4.7%，多為MAAP，多發(fā)生于誘導(dǎo)化療階段。因此，成人ALL患者使用L-asp或培門冬酶化療后對AP的早期診斷及預(yù)防尤為重要。

本組患者多以腹痛為主，表現(xiàn)為劍突下和臍周痛，但有部分患者癥狀較為隱匿，僅出現(xiàn)食欲減退，應(yīng)更加引起重視。實驗室檢查顯示血淀粉酶與脂肪酶普遍升高，隨著病情的好轉(zhuǎn)逐漸下降，但SAAP患者的淀粉酶及脂肪酶均反復(fù)升高，并發(fā)假性囊腫。B超是AAP診斷的一種重要手段，但可能因腸道氣體干擾導(dǎo)致胰腺顯示不清。CT則能清晰顯示特征性影像學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)胰腺壞死。因此，對于臨床癥狀持續(xù)存在或惡化的，淀粉酶、脂肪酶反復(fù)升高的SAAP患者應(yīng)加強(qiáng)CT監(jiān)測。

國內(nèi)外研究多建議，一旦發(fā)生嚴(yán)重的L-asp相關(guān)不良反應(yīng)應(yīng)立即停止使用L-asp相關(guān)藥物，但可能對ALL的持續(xù)完全緩解、防止復(fù)發(fā)造成極大影響，尤其是相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生于ALL治療的早期[11]。因此，AAP后能否繼續(xù)使用仍存在爭議[12]。本組MAAP患者在病情緩解后繼續(xù)使用培門冬酶或L-asp化療，未見AP復(fù)發(fā)，而SAAP患者因AAP病情反復(fù)，未繼續(xù)使用，預(yù)后不佳。有研究認(rèn)為，L-asp治療ALL過程中一旦發(fā)生AAP，應(yīng)連續(xù)輸注蛋白酶抑制劑及抗生素，可有效阻止AAP病情進(jìn)展，繼續(xù)使用L-asp治療可使胰腺炎癥狀達(dá)到完全緩解，而MAAP患者再次接受門冬酶是安全的[13]。

綜上所述，成人ALL患者在門冬酶化療期間應(yīng)重視對腹痛癥狀鑒別，同時加強(qiáng)血淀粉酶、血脂肪酶監(jiān)測，輔以B超和CT掃描，對于早期診治AAP以及改善患者預(yù)后具有重要的臨床意義。

[1] Raja RA，Schmiegelow K，F(xiàn)randsen TL．Asparaginase-associated pancreatitis in children[J]．Br J Haematol，2012，159(7)：18-27.

[2] 葉麗，虞國慧，潘明，等．左旋門冬酰胺酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病不良反應(yīng)[J]．安徽醫(yī)藥，2011，15(3)：365-366．

[3] 中國臨床腫瘤學(xué)會，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會，中華兒科血液學(xué)分會．培門冬酶治療急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤的專家共識[J]．臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18(3)：256-263．

[4] Silverman LB，Supko JG，Stevenson KE，et al．Intravenous PEG-asparaginase during remission induction in children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastie leukemia[J]．Blood，2010，115(7)：1351-1353．

[5] 秘營昌．中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識-診斷和預(yù)后分組解讀[J]．中華血液學(xué)雜志，2013，34(11)：944-996．

[6] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺病學(xué)組．中國急性胰腺炎診治指南[J]．中華胰腺病雜志，2013，13(2)：73-78．

[7] 錢家鳴，王淑君．藥物性胰腺炎的診斷與治療[J]．臨床肝膽病雜志，2014，30(8)：722-724．

[8] 王岳，李學(xué)榮，仲任，等．培門冬酶和左旋門冬酰胺酶治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的療效和安全性[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2011，10(13)：278-282．

[9] Raja RA，Schmiegelow K，Albertsen BK，et al．Asparaginase associated pancreatitis in children with acute lymphoblastic leukaemia in the NOPHO ALL2008 protocol[J]．Br J Haematol，2014，165(1)：126-133．

[10] 陳再生，李?。T冬酰胺酶相關(guān)胰腺炎的診治體會[J]．中華兒科雜志，2014，52(11):854-858．

[11] Morimoto A，Imamura T，Ishii R，et al．Successful management of severe L-asparaginase-associated pancreatitis by continuous regional arterial infusion of protease inhibitor and antibiotic[J]．Cancer，2008，113(6):1362-1369．

[12] Vrooman LM，Stevenson KE，Supko JG，et al．Postinduction dexamethasone and individualized dosing of Escherichia Coli L-asparaginase each improve outcome of children and adolescents with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia：results from a randomized study-Dana-Farber Cancer Institute ALL Consortium Protocol 00-01[J]．J Clin Oncol，2013，31(9)：1202-1210．

[13] Cohen H，Bielorai B，Harats D，et al．Conservative treatment of L-asparaginase-associated lipid abnormalities in children with acute lymphoblastie leukemia[J]．Pediatr Blood Cancer，2010，54(5)：703-706．

(本文編輯：呂芳萍)

Clinical diagnosis and treatment of asparaginase associated pancreatitis in adults

LiMengjie,HeMuqing,ShenYimin.DepartmentofHemopathology,ZhejiangHospital,Hangzhou310013,China

Correspondingauthor:LiMengjie,Email:mengjie682335@163.com

Objective To investigate the clinical characteristics and the course of diagnosis and therapy of asparaginase associated pancreatitis (AAP) in adults, in order to improve the ability of diagnosis and treatment. Methods Data of 384 cases of acute lymphoblastic leukemia (ALL) who received treatment in Department of Hematology, Zhejiang Hospital, and Department of Hematology, Second Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from January 2009 to June 2015 was retrospectively analyzed. All patients were given multi-drug chemotherapy including PEG-asparaginase or L-asparaginase, the incidence of AAP, clinical manifestations, diagnosis, treatment and prognosis were analyzed. Results Among the 384 cases, 18 patients developed AAP, and the incidence of AAP was 4.7%, including 13 cases of mild AAP (MAAP), 5 cases of severe AAP (SAAP). Sixteen cases of AAP occurred during the induction-remission treatment phase, 2 cases during the maintenance-intensification phase. The major manifestations of AAP were abdominal pain, and increased serum amylase and lipase. After treatment, abdominal pain of MAAP patients alleviated, serum amylase and lipase obviously decreased, and re-use of PEG-Asparaginase or L-Asparaginase was not associated with the recurrence of AP. Levels of serum amylase and lipase in 5 cases of SAAP repeatedly increased, 1 case died of severe infection, cyst rupture and hemorrhage. Conclusions Adults patients with ALL present with abdominal pain during chemotherapy of aspargase should consider the possibility of AAP, the measurement of serum amylase and serum lipase should be strengthened, in addition, ultrasound and CT scanning may be helpful for early diagnosis and treatment of AAP, and improve the prognosis.

Pancreatitis; Aspargase; Leukemia, lymphoid; Drug toxicity

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.006

325027 杭州，浙江醫(yī)院血液內(nèi)科(李夢潔、沈益民)；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液科(何牧卿)

李夢潔，Email: mengjie682335@163.com

2015-10-13)