水通道蛋白-2及其在腎臟疾病中的研究進(jìn)展

劉欣健，賈智明，文建國（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院尿動力學(xué)中心和泌尿外科，河南鄭州 4 5 0 0 5 2）

·綜 述·

水通道蛋白-2及其在腎臟疾病中的研究進(jìn)展

劉欣健，賈智明，文建國
（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院尿動力學(xué)中心和泌尿外科，河南鄭州 4 5 0 0 5 2）

水通道蛋白-2（a q u a p o r i n-2，AQ P 2）是抗利尿激素（a n t i d i u r e t i c h o r m o n e，A DH）調(diào)節(jié)集合管對水通透性的主要靶分子，在尿液濃縮中起重要作用。A DH對AQ P 2的表達(dá)和調(diào)控主要有短期調(diào)節(jié)和長期調(diào)節(jié)兩種作用機(jī)制。近年來關(guān)于AQ P 2及其在腎臟疾病中的研究逐漸增多：AQ P 2結(jié)構(gòu)及功能的異常會引起腎臟濃縮功能障礙，且在腎積水、多囊腎、尿崩癥等腎臟疾病中AQ P 2表達(dá)也會出現(xiàn)變化。但是目前對于AQ P 2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，相信隨著對其調(diào)控機(jī)制的深入研究，可為相關(guān)腎臟疾病的診療提供新的思路。

水通道蛋白-2；腎臟；調(diào)控機(jī)制；尿崩癥；腎積水

水通道蛋白（a q u a p o r i n s，AQ P s）是一類對水具有通透性的膜蛋白的總稱，目前在腎臟組織共發(fā)現(xiàn)了8種AQ P s，其中AQ P 1～4在調(diào)節(jié)水的運(yùn)輸中起關(guān)鍵作用［1］。AQ P 2主要分布于集合管頂端膜，是抗利尿激素（a n t i d i u r e t i c h o r m o n e，A DH）調(diào)節(jié)集合管對水通透性的主要靶分子，在尿液濃縮中起重要作用。近年來關(guān)于AQ P 2及其在腎臟疾病中的研究逐漸增多：AQ P 2結(jié)構(gòu)及功能的異常會引起腎臟濃縮功能障礙，且在腎積水、多囊腎、尿崩癥等腎臟疾病中AQ P 2表達(dá)也會出現(xiàn)變化［1］。因此，針對AQ P 2表達(dá)調(diào)控機(jī)制的研究可為腎臟相關(guān)疾病的診治提供新的思路?，F(xiàn)針對近年來AQ P 2調(diào)控機(jī)制及其在腎臟病中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 A Q P 2的分子結(jié)構(gòu)及表達(dá)

水通道蛋白是一類高度保守的蛋白質(zhì)，各種亞型之間具有非常相似的蛋白質(zhì)序列和三維結(jié)構(gòu)，分子質(zhì)量大約為3 0k u，因細(xì)胞內(nèi)外不同的糖基化而使分子質(zhì)量有所變化，屬于龐大的內(nèi)源性蛋白質(zhì)家族。與其他水通道蛋白相似，AQ P 2的三維結(jié)構(gòu)是“沙漏模型”，在細(xì)胞膜中以四聚體形式存在。每個單聚體（即一個AQ P 2分子）由1條肽鏈組成，N-末端及C-末端均位于細(xì)胞膜胞質(zhì)側(cè)，肽鏈由6個貫穿膜兩面的長α螺旋構(gòu)成基本骨架，且有5條襻環(huán)相連（A-E l o o p）。單聚體是一個獨(dú)立的功能單元，中心存在一個通道管。AQ P 2主要是l o o p C和l o o p D參與形成水分子通道管，而其他AQ P s主要是l o o p B和l o o p E。A nd r e a s等通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)AQ P 2兩肽鏈之間存在“三明治”樣密度區(qū)，并推測可能為AQ P 2的N-端或C-端［2］。這些特殊結(jié)構(gòu)的功能尚不完全清楚，可能為AQ P 2調(diào)節(jié)的關(guān)鍵位點(diǎn)，這為AQ P 2藥物調(diào)節(jié)提供了新的靶點(diǎn)。

AQ P 2主要在腎臟集合管主細(xì)胞中表達(dá)，另外在內(nèi)耳、男女生殖系統(tǒng)等部位也有表達(dá)。腎臟集合管主細(xì)胞中AQ P 2分布于頂端質(zhì)膜和靠近頂端質(zhì)膜的囊泡內(nèi)，主要受A DH調(diào)控。近年來在腎囊腫、多囊腎上皮細(xì)胞中同樣發(fā)現(xiàn)了AQ P 2表達(dá)［3］。

2 A Q P 2的功能

AQ P 2最重要的功能是介導(dǎo)水的跨膜運(yùn)輸。AQ P 2在尿液濃縮中發(fā)揮了重要作用，對人體腎臟水平衡起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。當(dāng)血漿滲透壓升高時，神經(jīng)垂體釋放A DH進(jìn)入血液循環(huán)，與主要分布在集合管主細(xì)胞基底側(cè)的V2受體結(jié)合，引起主細(xì)胞頂端質(zhì)膜下含AQ P 2的囊泡向頂端質(zhì)膜運(yùn)動，使頂端質(zhì)膜AQ P 2表達(dá)增加，尿液濃縮能力增強(qiáng)。此外，E C KHAR D等［4］研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)耳耳蝸中有大量V2受體及AQ P 2表達(dá)且AQ P 2在調(diào)節(jié)內(nèi)耳耳蝸內(nèi)淋巴平衡中起重要作用。張丹等在女性子宮內(nèi)膜、陰道粘膜上皮中發(fā)現(xiàn)了AQ P 2表達(dá)，且AQ P 2與胚胎移植時控制性卵巢刺激過程中子宮內(nèi)膜受損相關(guān)［5］。

3 A Q P 2的調(diào)控機(jī)制

AQ P 2的表達(dá)和“穿梭”主要受A DH調(diào)節(jié)。A DH由神經(jīng)垂體分泌，主要生理功能是促進(jìn)水在集合管內(nèi)的重吸收，產(chǎn)生抗利尿作用。當(dāng)血漿滲透壓升高時，神經(jīng)垂體釋放A DH進(jìn)入血液循環(huán)，與集合管上皮細(xì)胞V2受體結(jié)合，調(diào)節(jié)AQ P 2表達(dá)。A DH對AQ P 2的調(diào)節(jié)作用主要通過兩個機(jī)制：①短期調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)AQ P 2在集合管主細(xì)胞內(nèi)的分布，細(xì)胞內(nèi)AQ P 2總量不變，使含AQ P 2的囊泡運(yùn)動到主細(xì)胞頂端質(zhì)膜上，增加頂端質(zhì)膜的水通透性。②長期調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)集合管主細(xì)胞內(nèi)AQ P 2的總量，增加AQ P 2轉(zhuǎn)錄及翻譯水平［3］。

3.1 短期調(diào)節(jié) A DH對AQ P 2的短期調(diào)節(jié)主要通過調(diào)控含有AQ P 2的囊泡的胞吞、胞吐，改變頂端質(zhì)膜上AQ P 2的量，這一調(diào)節(jié)過程伴隨AQ P 2蛋白磷酸化改變。

A DH與V 2受體結(jié)合，可激活細(xì)胞膜靠近胞質(zhì)側(cè)的腺苷酸環(huán)化酶（a d e n y l a t e c y c l a s e，A C），使AT P水解和環(huán)化生成有第二信使作用的c AMP，進(jìn)而激活c AMP/P KA信號通路，使含AQ P 2的囊泡運(yùn)動到頂端質(zhì)膜［3］。另外其他蛋白激酶也可能參與其中，如A k t、S g k、肌球蛋白輕鏈激酶、依賴C a M的蛋白激酶、蛋白激酶C等。A DH對AQ P 2這一調(diào)節(jié)過程伴隨AQ P 2磷酸化。目前發(fā)現(xiàn)AQ P 2蛋白上的4個絲氨酸（S e r 2 5 6、S e r 2 6 1、S e r 2 6 4、S e r 2 6 9）可經(jīng)磷酸化調(diào)節(jié)。P KA可使S e r 2 5 6、S e r 2 6 4、S e r 2 6 9部位磷酸化增加，S e r 2 6 1部位磷酸化減少［6］。S e r 2 5 6部位磷酸化增加可促使含AQ P 2的囊泡運(yùn)動到頂端質(zhì)膜上，S e r 2 6 1部位磷酸化可抑制這一過程，S e r 2 6 4、S e r 2 6 9部位的磷酸化作用尚待進(jìn)一步研究［7］。其他蛋白激酶如c-J u n氨基末端激酶、p 3 8、c d 1、c d 5可使S e r 2 6 1部位磷酸化減少［8］。此外，A DH與V2受體結(jié)合后可激活G蛋白Gq，通過I P3-C a2+信號通路使含AQ P 2的囊泡運(yùn)動到頂端質(zhì)膜［9］。

目前對于含AQ P 2囊泡胞吐研究較多，而對于AQ P 2內(nèi)吞及再循環(huán)機(jī)制研究較少。細(xì)胞膜上的AQ P 2通過細(xì)胞內(nèi)吞作用回到細(xì)胞內(nèi)囊泡中［1 0］。MO E L L E R等［1 1］研究發(fā)現(xiàn)：在體外培養(yǎng)的犬腎集合管細(xì)胞中，突變的AQ P 2內(nèi)吞過程比正常AQ P 2慢，且突變的AQ P 2細(xì)胞內(nèi)H s p 7 0、H s c 7 0、發(fā)動蛋白、網(wǎng)格蛋白重鏈可能參與AQ P 2內(nèi)吞過程；γ-肌動蛋白與非磷酸化的AQ P 2結(jié)合增多而與磷酸化AQ P 2結(jié)合減少。這提示肌動蛋白對含有AQ P 2的囊泡起固定作用，當(dāng)AQ P 2磷酸化后則與其分離。TA J I KA等［1 2］研究發(fā)現(xiàn)P I 3 K抑制劑L Y 2 9 4 0 0 2抑制了AQ P 2的內(nèi)吞過程，這說明P I 3 K/A k t信號通路參與了AQ P 2內(nèi)吞；大部分AQ P 2分布在R a b 1 1陽性的囊泡上，R a b 1 1可能參與AQ P 2的胞吞和再循環(huán)。

3.2 長期調(diào)節(jié) 細(xì)胞內(nèi)AQ P 2的總量取決于AQ P 2轉(zhuǎn)錄、翻譯、降解的水平及含有AQ P 2的外泌體分泌速度等。

3.2.1 AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄 細(xì)胞內(nèi)AQ P 2總量主要取決于AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄水平。AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄水平受順式作用元件和相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。相關(guān)順式作用元件包括：①c AMP反應(yīng)元件（c AMP r e s p o n s e e le m e n t，C R E）：是AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄的重要順式作用元件，C R E作用元件突變可導(dǎo)致AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄障礙；②GATA元件：GATA元件在C R E元件的下游且若此元件被敲除或發(fā)生突變，啟動子活性增加，提示GATA元件在AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)的作用。S CHE NK等［1 3］研究發(fā)現(xiàn)A DH可使集合管上皮細(xì)胞中GATA-2轉(zhuǎn)錄因子從細(xì)胞質(zhì)移入細(xì)胞核中，提示GATA元件可能參與A DH對AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控過程；③E t s元件：S CHE NK等［1 3］研究發(fā)現(xiàn)A DH可使核內(nèi)3種E t s轉(zhuǎn)錄因子（E l f 3、E l f 5和E h f）含量增高，提高AQ P 2基因的轉(zhuǎn)錄水平；④N F AT元件：L I等［1 4］研究發(fā)現(xiàn)用R NA干擾技術(shù)使N F AT元件沉默時，AQ P 2mR NA和AQ P 2蛋白總量均減少，提示N F AT元件可能參與了AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。參與AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子包括c AMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（c AMP r e s p o n s e e l em e n t b i n d i n g p r o t e i n，C R E B）、E t s轉(zhuǎn)錄因子家族、GATA轉(zhuǎn)錄因子、S p 1轉(zhuǎn)錄因子、F o r k h e a d b o x轉(zhuǎn)錄因子、H o x轉(zhuǎn)錄因子、R X R轉(zhuǎn)錄因子、N F AT轉(zhuǎn)錄因子、β-c a t e n i n等［1 5］。近年來研究發(fā)現(xiàn)Wn t/β-c a t e n i n信號通路可能參與 AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)。S CHE NK等［1 3］研究發(fā)現(xiàn)A DH能引起鼠腎皮質(zhì)集合管主細(xì)胞細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄因子β-c a t e n i n量的變化，提示β-c a t e n i n可能參與A DH對AQ P 2表達(dá)的調(diào)控過程。J UNG等［1 6］研究發(fā)現(xiàn)A DH使β-c a t e n i n磷酸化增加且向核內(nèi)移動；端錨聚合酶抑制劑能減少βc a t e n i n磷酸化及其向核內(nèi)的運(yùn)動，進(jìn)而抑制A DH 對AQ P 2的調(diào)節(jié)且不影響細(xì)胞內(nèi)P KA的量；β-c a t en i n基因敲除能顯著降低A DH對AQ P 2表達(dá)量的調(diào)節(jié)。這提示W(wǎng)n t/β-c a t e n i n信號通路參與并促進(jìn)AQ P 2基因轉(zhuǎn)錄過程。

3.2.2 AQ P 2mR NA翻譯 AQ P 2總量的增多理論上應(yīng)伴隨AQ P 2mR NA增多及翻譯增加。AQ P 2 mR NA增多由相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄增加引起。對于A DH是否直接調(diào)控AQ P 2翻譯過程，目前仍不清楚。AQ P 2新生多肽鏈必須經(jīng)過糖基化、羧基化、甲基化等翻譯后修飾才能轉(zhuǎn)變成具有天然構(gòu)象的功能蛋白質(zhì)。TAMMA等［1 7］研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激可使AQ P 2多肽鏈經(jīng)谷胱甘肽化修飾，其分子機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

3.2.3 AQ P 2胞內(nèi)運(yùn)輸 新產(chǎn)生的AQ P 2蛋白在信號肽的引導(dǎo)下從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)送到胞膜。以往認(rèn)為AQ P 2產(chǎn)生后直接被運(yùn)送到集合管頂端質(zhì)膜，但是YU I等［1 8］在4℃下用共聚焦顯微鏡觀察集合管細(xì)胞中囊泡發(fā)現(xiàn)：部分AQ P 2運(yùn)動到細(xì)胞基底側(cè)然后被運(yùn)動到頂端質(zhì)膜且從基底側(cè)到頂端質(zhì)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與R a b 1 1無關(guān)。其分子機(jī)制及意義尚需進(jìn)一步研究。

3.2.4 AQ P 2外排 近年來研究發(fā)現(xiàn)AQ P 2可通過外泌體這一途徑排至尿中。R AN CH I N等［1 9］研究發(fā)現(xiàn)V2受體突變導(dǎo)致的腎性尿崩患者尿液中AQ P 2量與正常人相比無統(tǒng)計學(xué)差異，提示A DH提高腎臟集合管水重吸收能力與AQ P 2外排途徑無關(guān)。A BD E E N等［2 0］研究發(fā)現(xiàn)尿液中AQ P 2可以作為慶大霉素導(dǎo)致腎臟損傷的標(biāo)志物且在腎臟損傷的早期尿中AQ P 2的量就會輕度減少。

A DH并非調(diào)節(jié)AQ P 2表達(dá)的唯一因素。研究發(fā)現(xiàn)一氧化氮（n i t r o g e n m o n o x i d e，NO）能促進(jìn)腎臟水份重吸收，使AQ P 2在集合管細(xì)胞頂端質(zhì)膜與囊泡的分布比值增加［2 1］。O R T I Z等［2 2］研究發(fā)現(xiàn)NO合酶（n i t r i c o x i d e S y n t h a s e，NO S）活性下降引起集合管細(xì)胞頂端質(zhì)膜上AQ P 2表達(dá)下降。TAMMA等［2 3］研究發(fā)現(xiàn)尿鈣濃度過高降低集合管頂端質(zhì)膜上AQ P 2表達(dá)，使尿液濃縮功能下降；R-r e s c o v i t i n e （C D K s抑制劑）通過抑制c d k 1和c d k 5而降低AQ P 2蛋白S e r 2 6 1部位磷酸化；R-r e s c o v i t i n e通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度降低P P 2 A活性；P P 2 A活性降低使AQ P 2蛋白S e r 2 5 6部位磷酸化增加，S e r 2 6 1部位磷酸化減少，進(jìn)而使含AQ P 2的囊泡向頂端質(zhì)膜運(yùn)動［7］。目前這些調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，有待進(jìn)一步研究。相信AQ P 2信號通路的研究能夠?yàn)锳Q P 2藥物調(diào)控、人為干預(yù)提供扎實(shí)的理論基礎(chǔ)。

4 與A Q P 2相關(guān)的腎臟疾病

4.1 尿崩癥 尿崩癥指A DH嚴(yán)重缺乏或部分缺乏（中樞性尿崩癥），或腎臟對A DH不敏感（腎性尿崩癥），致集合管重吸收水的功能障礙，從而引起以多尿、煩渴、多飲與低比重尿和低滲尿?yàn)樘卣鞯囊唤M綜合征。尿崩癥的分子機(jī)制主要是腎臟集合管主細(xì)胞上依賴A DH的AQ P 2表達(dá)減少和（或）向頂端質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。因此可通過V2受體以外的旁路途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞膜上AQ P 2的表達(dá)，但目前尚無特異性藥物，有待進(jìn)一步研究。

4.1.1 中樞性尿崩癥 中樞性尿崩癥由神經(jīng)垂體分泌A DH減少導(dǎo)致，往往伴隨著腎性尿崩癥，可能是由于腎臟上AQ P 2繼發(fā)性表達(dá)減少。A DH基因敲除小鼠（B r a t t l e b o r o鼠）腎臟中AQ P 2表達(dá)量明顯減少，且A DH干預(yù)后腎臟集合管AQ P 2量可恢復(fù)正常。但這種恢復(fù)速度較慢，可能需幾天時間，這加大了中樞性尿崩癥診斷困難［2 4］。

4.1.2 腎性尿崩癥 根據(jù)病因不同，腎性尿崩癥可分為遺傳性和獲得性兩種。F U J I MO T O等［2 5］對日本1 7 3例腎性尿崩患者研究發(fā)現(xiàn)：其中8 2.6%（1 4 3例）為遺傳性腎性尿崩癥（h e r e d i t a r y n e p h r o g e n i c d ia b e t e s i n s i p i d u s，HN D I）；1 7.4%（3 0例）為獲得性腎性尿崩癥（a c q u i r e d n e p h r o g e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s，AN D I）。HN D I中約有1 0%患者由AQ P 2基因突變引起。以往報告HN D I較少可能與臨床基因檢測開展較少、臨床醫(yī)生對此認(rèn)識不足有關(guān)。

HN D I患者中約9 0%為V2受體基因突變引起X連鎖隱性遺傳??；約1 0%為AQ P 2基因突變引起常染色體隱性遺傳病，另有不足1%為AQ P 2基因突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳病［2 6］。導(dǎo)致常染色體隱性HN D I的AQ P 2基因突變有4 0多種，多數(shù)突變發(fā)生在AQ P 2基因的第1至第6跨膜結(jié)構(gòu)域。學(xué)者發(fā)現(xiàn)了一種新的AQ P 2基因錯義突變［1 0 8T h r（A C G）t o M e t（AT G）］，且父母無尿崩癥狀，提示該突變?yōu)槌Ｈ旧w隱性突變［2 7］。導(dǎo)致常染色體顯性 HN D I的AQ P 2基因突變有8種，均為散發(fā)病例且均定位于AQ P 2基因編碼AQ P 2蛋白的細(xì)胞質(zhì)C尾端的核苷酸片段上［2 8］。常染色體顯性HN D I的臨床表現(xiàn)較輕，原因可能是其基因突變導(dǎo)致AQ P 2分選信號異常，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留或向底外側(cè)膜誤轉(zhuǎn)，但細(xì)胞內(nèi)AQ P 2量未明顯變化。因此，在診斷腎性尿崩時，推薦進(jìn)行基因分析檢測以確定最優(yōu)治療方案，且患者家屬也應(yīng)進(jìn)行基因分析檢測以早期診斷。

目前關(guān)于AQ P 2在AN D I中作用的研究較少，AN D I常見病因包括以下4種：持續(xù)性輸尿管梗阻、持續(xù)性低鈣血癥、持續(xù)性高鉀血癥、鋰攝入過多［1 5］。K J AR E S GAAR D等［2 9］研究發(fā)現(xiàn)長期服用碳酸鋰的鼠腎臟集合管細(xì)胞AQ P 2表達(dá)量減少，尿濃縮功能明顯下降，嚴(yán)重者可導(dǎo)致尿崩，且證實(shí)環(huán)氧合酶2 （C O X-2）不是尿崩的主要致病因素。相信隨著AQ P 2與AN D I相關(guān)研究的逐漸增多，AQ P 2表達(dá)調(diào)節(jié)的干預(yù)能夠?yàn)锳N D I的治療提供新的思路。

4.2 腎積水（h y d r o n e p h r o s i s） 腎積水多由上尿路梗阻引起，上尿路梗阻不僅對尿路造成機(jī)械性損傷，而且會導(dǎo)致AQ P 2表達(dá)量改變、腎素血管緊張素系統(tǒng)激活、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤、腎小管集合管纖維化等復(fù)雜的病理生理改變［3 0］。根據(jù)梗阻部位、程度不同，梗阻性腎積水病因主要有以下三種：雙側(cè)輸尿管梗阻（b i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n，B UO）、單側(cè)輸尿管梗阻（u n i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n，UUO）及單側(cè)輸尿管部分梗阻（p a r t i a l u n i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u ct i o n，P UUO）。①雙側(cè)輸尿管梗阻：D AN I L OV I C等［3 1］研究發(fā)現(xiàn)B UO術(shù)后鼠腎臟AQ P 2表達(dá)量、腎功能下降，且阿托伐他汀能保護(hù)梗阻腎臟，減弱AQ P 2表達(dá)量下調(diào)，但其具體機(jī)制尚不完全清楚。J E N S E N等［3 2］研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶2抑制劑能加快B UO術(shù)后腎臟AQ P 2表達(dá)量的下調(diào)，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。本研究團(tuán)隊(duì)對2 2例先天性腎盂輸尿管連接處梗阻腎積水兒童（3～1 0歲）研究發(fā)現(xiàn)：腎積水兒童腎臟中AQ P 2蛋白及mR NA表達(dá)量明顯減少，且梗阻程度越重，AQ P 2表達(dá)量越少［3 0］。②單側(cè)輸尿管梗阻：H I AT T等［3 3］研究發(fā)現(xiàn)UUO可引起腎單位遠(yuǎn)曲小管損傷，集合管主細(xì)胞AQ P 2下降6 5%。L I等［3 4］對4 5例UUO患兒研究發(fā)現(xiàn)AQ P 2在梗阻腎臟中表達(dá)下降，且梗阻腎臟功能不同程度下降。③單側(cè)輸尿管部分梗阻：WANG等［3 5］研究發(fā)現(xiàn)P UUO術(shù)后7周梗阻腎臟和非梗阻腎臟AQ P 2總量均增加，1 4周后梗阻腎臟AQ P 2總量下降，但p s 2 5 6AQ P 2在梗阻腎臟的表達(dá)量在7周、1 4周后均下降，具體機(jī)制尚不完全清楚。AQ P 2在梗阻腎臟發(fā)病及進(jìn)展中發(fā)揮一定作用，而阿托伐他汀等藥物對梗阻腎臟的保護(hù)作用均有AQ P 2的參與。因此，AQ P 2調(diào)控機(jī)制研究可為臨床開展梗阻腎臟保護(hù)及治療提供新的思路和方法。

4.3 腎病綜合征（n e p h r o t i c s y n d r o m e，N S） N S是一組病理類型不同的臨床綜合征，而水腫是N S的臨床特征之一，與腎臟水鈉潴留及外周毛細(xì)血管通透性增加有關(guān)。王昱等［3 6］研究發(fā)現(xiàn)N S患者腎組織中AQ P 2的表達(dá)明顯高于非腎病綜合征患者，而伴有水腫的N S患者AQ P 2表達(dá)更高。L E E等［3 7］研究發(fā)現(xiàn)茯苓能抑制AQ P 2和上皮鈉通道的表達(dá)，減輕N S患者的癥狀如腹水、蛋白尿等。

4.4 抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（s y n d r o m e o f i na p p r o p r i a t e a n t i d i u r e t i c h o r m o n e s e c r e t i o n，S I A D H）

S I A DH是指內(nèi)源性A DH分泌異常增多或活性作用超長，導(dǎo)致水潴留、尿排鈉增多以及稀釋性低鈉血癥等臨床表現(xiàn)的一組綜合征。G R A Z I A等［7］通過研究發(fā)現(xiàn)P K D 1基因缺失導(dǎo)致的S I A DH小鼠腎臟集合管主細(xì)胞中基礎(chǔ)鈣濃度、P P 2 A活性均明顯下降，導(dǎo)致AQ P 2蛋白S e r 2 5 6磷酸化上調(diào)、S e r 2 6 1部位磷酸化下調(diào)，使AQ P 2在頂端質(zhì)膜分布增多，且這一過程與c AMP/P KA信號通路無關(guān)。這為S I A DH的干預(yù)治療提供了新的思路。

4.5 多囊腎（p o l y c y s t i c k i d n e y） 多囊腎是先天性遺傳性疾病，近年來研究發(fā)現(xiàn)AQ P 2可能與其發(fā)病有關(guān)。楊龍飛等［3 8］對人多囊腎囊泡上皮表達(dá)水通道AQ P 2情況分析發(fā)現(xiàn)：AQ P 2在人多囊腎囊腫上皮表達(dá)程度較高，且在上皮細(xì)胞近囊腔側(cè)膜的表達(dá)水平明顯高于胞質(zhì)，AQ P 2可能參與人多囊腎的形成過程。4.6 兒童遺尿 遺尿指≥5歲兒童夜間睡眠過程中間斷發(fā)生的尿失禁，夜間多尿是其發(fā)病機(jī)制之一。近年來關(guān)于水通道蛋白2（a q u a p o r i n 2，AQ P 2）與遺尿關(guān)系的研究逐漸增多。AQ P 2在腎臟的濃縮功能中起主導(dǎo)作用，AQ P 2結(jié)構(gòu)和功能異?？赡軐?dǎo)致兒童夜尿增多。P N E患兒尿液中AQ P 2較正常兒童少，尤其是在對抗利尿激素治療不敏感的患兒中，AQ P 2濃度更低，且AQ P 2與遺尿的嚴(yán)重程度相關(guān)［3 9］。對AQ P 2的深入研究，可以更多地揭示A DH-AQ P 2內(nèi)分泌軸在遺尿發(fā)病機(jī)制中的重要作用［4 0］。

綜上所述，AQ P 2主要受A DH調(diào)節(jié)，在腎臟水分重吸收過程中發(fā)揮重要作用，并參與尿崩癥、腎積水、腎病綜合征、抗利尿激素分泌異常綜合征、多囊腎、兒童遺尿等腎臟疾病的病理生理改變。但目前對AQ P 2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控機(jī)制尚不完全清楚，相信隨著對其調(diào)控機(jī)制的深入研究，可為相關(guān)腎臟疾病的診療提供新的思路。

［1］V E R KMAN A S，AN D E R S ON MO，P A P A D O P OU L O S MC. A q u a p o r i n s：i m p o r t a n t b u t e l u s i v e d r u g t a r g e t s［J］.N a t R e v D r u g D i s c o v，2 0 1 4，1 3（4）：2 5 9-2 7 7.

［2］S A S AK I S.A q u a p o r i n 2：f r o m i t s d i s c o v e r y t o m o l e c u l a r s t r u ct u r e a n d m e d i c a l i m p l i c a t i o n s［J］.M o l A s p e c t s，2 0 1 2，3 3（5-6）：5 3 5-5 4 6.

［3］RA D I N M J，YU M J，S T O E D K I L D E L，e t a l.A q u a p o r i n-2r e g ul a t i o n i n h e a l t h a n d d i s e a s e［J］.V e t C l i n P a t h o l，2 0 1 2，4 1（4）：4 5 5-4 7 0.

［4］E C KHA R D A，G L E I S E R C，A RNO L D H，e t a l.W a t e r c h a n n e l p r o t e i n s i n t h e i n n e r e a r a n d t h e i r l i n k t o h e a r i n g i m p a i r m e n t a n d d e a f n e s s［J］.M o l A s p e c t s M e d，2 0 1 2，3 3（5-6）：6 1 2-6 3 7.

［5］Z HANG D，XU G，Z HANG R，e t a l.D e c r e a s e d e x p r e s s i o n o f a q u a p o r i n 2 i s a s s o c i a t e d w i t h i m p a i r e d e n d o m e t r i a l r e c e p t i v i t y i n c o n t r o l l e d o v a r i a n s t i m u l a t i o n［J］.R e p r o d F e r t i l D e v，2 0 1 4，S e p 1 9.［E p u b o f p r i n t］

［6］KO R T E NO E V E N ML，T R I MP E R T C，VAN D E N BM，e t a l.I n m p k C C D c e l l s，l o n g-t e r m r e g u l a t i o n o f a q u a p o r i n-2b y v a s o p r e ss i n o c c u r s i n d e p e n d e n t o f p r o t e i n k i n a s e A a n d C R E B b u t m a y i nv o l v e E p a c［J］.Am J P h y s i o l，2 0 1 2，3 0 2：1 3 9 5-1 4 0 1.

［7］TAMMA G，L A S O R S A D，T R I MP E R T C，e t a l.A p r o t e i n k in a s e A-i n d e p e n d e n t p a t h w a y c o n t r o l l i n g a q u a p o r i n 2t r a f f i c k i n g a s a p o s s i b l e c a u s e f o r t h e s y n d r o m e o f i n a p p r o p r i a t e a n t i d i u r e s i s a s s o c i a t e d w i t h p o l y c y s t i c k i d n e y d i s e a s e 1 h a p l o i n s u f f i c i e n c y ［J］.J Am S o c N e p h r o l，2 0 1 4，2 5（1 0）：2 2 4 1-2 2 5 3.

［8］S J OHAMN J，HE D F A L K K.U n r a v e l i n g a q u a p o r i n i n t e r a c t i o n p a r t n e r s［J］.B i o c h i m B i o p h y s A c t a，2 0 1 4，1 8 4 0（5）：1 6 1 4-1 6 2 3.

［9］S A S AK I S，YU I N，NO D A Y.A c t i n d i r e c t l y i n t e r a c t s w i t h d i ff e r e n t c h a n n e l p r o t e i n s a n d i n f l u e n c e s c h a n n e l a c t i v i t i e s：AQ P 2a s a m o d d e l［J］.B i o c h i m B i o p h y s A c t a，2 0 1 4，1 8 3 8（2）：5 1 4-5 2 0.

［1 0］B R OWN D，B OU L E Y R，P AUN E S C U T G，e t a l.N e w i n s i g h t s i n t o t h e d y n a m i c r e g u l a t i o n o f w a t e r a n d a c i d-b a s e b a l a n c e b y r en a l e p i t h e l i a l c a l l s［J］.Am J P h y s i o l，2 0 1 2，3 0 2（1 0）：C 1 4 2 1-1 4 3 3.

［1 1］MO E L L E R HB，P RA E T O R I U S J，RUT Z L E R MR，e t a l.P h o sp h o r y l a t i o n o f a q u a p o r i n-2r e g u l a t e s i t s e n d o c y t o s i s a n d p r o t e i np r o t e i n i n t e r a c t i o n s［J］.P r o c N a t l A s a d S c i U S A，2 0 1 0，1 0 7（1）：4 2 4-4 2 9.

［1 2］TA J I KA Y，MAT S U Z AK I T，S U Z UK I T，e t a l.A q u a p o r i n-2i s r e t r i v e d t o t h e a p i c a l s t o r a g e c o m p a r t m e n t v i a e n d o s o m e s a n d p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 3-k i n a s e-d e p e n d e n t p a t h w a y［J］.E n d o c r i n o lo g y，2 0 0 4，1 4 5（9）：4 3 7 5-4 3 8 3.

［1 3］S CHE NK L K，B O L G E R S J，L UG I N B UHL K，e t a l.Q u a n t i t a t i v e p r o t e o m i c s i d e n t i f i e s v a s o p r e s s i n-r e s p o n s i v e n u c l e a r p r o t e i n s i n c o l l e c t i n g d u c t s［J］.J Am S o c N e p h r o l，2 0 1 2，2 3（6）：1 0 0 8-1 0 1 8.

［1 4］L I S Z，MC D I L L BW，KOVA CH P A，e t a l.C a l c i n e u r i n-N F AT c s i g n a l i n g p a t h w a y r e g u l a t e s AQ P 2e x p r e s s i o n i n r e s p o n s e t o c a lc i u m s i g n a l s a n d o s m o t i c s t r e s s［J］.Am J P h y s i o l C e l l P h y s i o l，2 0 0 7，2 9 2：C 1 6 0 6-1 6 1 6.

［1 5］W I L S ON J L，M I RAN D A C A，KN E P P E R MA.V a s o p r e s s i n a n d t h e r e g u l a t i o n o f a q u a p o r i n-2［J］.C l i n E x p N e p h r o l，2 0 1 3，1 7（6）：7 5 1-7 6 4.

［1 6］J UNG H J，K I M S Y，CHO I H J，e t a l.T a n k y r a s e-m e d i a t e dβ-c a t en i n a c t i v i t y r e g u l a t e s v a s o p r e s s i n-i n d u c e d AQ P 2e x p r e s s i o n i n k i d n e y c o l l e c t i n g d u c t m p k C C D c 1 4c e l l s［J］.Am J P h y s i o l R e n a l P h y s i o l，2 0 1 5，3 0 8（5）：F 4 7 3-8 6.

［1 7］TAMMA G，RAN I E R I M，D I M I S E A，e t a l.G l u t a t h i o n y l a t i o n o f t h e a q u a p o r i n-2w a t e r c h a n n e l：a n o v e l p o s t-t r a n s l a t i o n a l m o di f i c a t i o n m o d u l a t e d b y t h e o x i d a t i v e s t r e s s［J］.J B i o l C h e m，2 0 1 4，2 8 9（4 0）：2 7 8 0 7-2 7 8 1 3.

［1 8］N YU I，HA L U，Y CHE N，e t a l.B a s o l a t e r a l t a r g e t i n g a n d m i c r ot u b u l-d e p e n d e n t t r a n s c y t o s i s o f t h e a q u a p o r i n-2 w a t e r c h a n n e l ［J］.Am J P h y s i o l C e l l P h y s i o l，2 0 1 3，3 0 4：C 3 8-4 8.

［1 9］RAN CH I N B，B OUR Y-J AMO T M，B L AN CHA R D G，e t a l.F am i l i a l n e p h r o g e n i c s y n d r o m e o f i n a p p r o p r i a t e a n t i d i u r e s i s：d i s s oc i a t i o n b e t w e e n a q u a p o r i n-2a n d v a s o p r e s s i n e x c r e t i o n［J］.J C l i n E n d o c r i n o l M e t a b，2 0 1 0，9 5（9）：E 3 7-4 3.

［2 0］A B D E E N A，S ONO D A H，E I-S HAWA R B Y R，e t a l.U r i n a r y e x c r e t i o n p a t t e r n o f e x o s o m a l a q u a p o r i n-2i n r a t s t h a t r e c e i v e d g e n t a m i c i n［J］.Am J p h y s i o l R e n a l P h y s i o l，2 0 1 4，3 0 7（1 1）：F 1 2 2 7-1 2 3 7.

［2 1］A I THE RWAN I S，MO S E F H，J E N S E N J M，e t a l.E f f e c t o f v a so p r e s s i n a n t a g o n i s m o n r e n a l h a n d l i n g o f s o d i u m a n d w a t e r a n d c e n t r a l a n d b r a c h i a l b l o o d p r e s s u r e d u r i n g i n h i b i t i o n o f t h e n i t r i c o x i d e s y s t e m i n h e a l t h s u b j e c t s［J］.B M C N e p h r o l，2 0 1 4，1 5：1 0 0.

［2 2］O R T I Z MC，A I B E R T ON I B O R GHE S E MF，B A L ONGA S E，e t a l.R e n a l r e s p o n s e t o L-a r g i n i n e i n d i a b e t i c r a t s.A p o s s i b l e l i n k b e t w e e n n i t r i c o x i d e s y s t e m a n d a q u a p o r i n-2［J］.P l o S O n e，2 0 1 4，9（8）：e 1 0 4 9 2 3.

［2 3］TAMMA G，D I M I S E A，RAN I E R I M，e t a l.A d e c r e a s e i n a q u ap o r i n 2e x c r e t i o n i s a s s o c i a t e d w i t h b e d r e s t i n d u c e d h i g h c a l c iu r i a［J］.J T r a n s I M e d，2 0 1 4，1 2：1 3 3.

［2 4］KO R T E NO E V E N ML，F(xiàn) E NT ON RA.R e n a l a q u a p o r i n s a n d w a t e r b a l a n c e d i s o r d e r s［J］.B i o c h i m B i o p h y s A c t a，2 0 1 4，1 8 4 0（5）：1 5 3 3-1 5 4 9.

［2 5］F U J I MO T O M，OKA D A S，KAWA S H I MA Y，e t a l.C l i n i c a l ov e r v i e w o f n e p h r o g e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s b a s e d o n a n a t i o n a l s u r v e y i n J a p a n［J］.Y a n a g o A c t a M e d，2 0 1 4，5 7（2）：8 5-9 1.

［2 6］F R I C K A，E R I K S S ON UK，D E MAT T I A F，e t a l.X-r a y s t r u ct u r e o f h u m a n a q u a p o r i n 2a n d i t s i m p l i c a t i o n f o r n e p h r o g e n i c d ia b e t e s i n s i p i d u s a n d t r a f f i c k i n g［J］.P r o c N a t l A c a d S c i U S A，2 0 1 4，1 1 1（1 7）：6 3 0 5-6 3 1 0.

［2 7］P A R K Y J，B A I K HW，CHE ONG H I，e t a l.C o n g e n i t a l n e p h r og e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s w i t h a n o v e l m u t a t i o n i n t h e a q u a p o r i n 2 g e n e［J］.B i o m e d R e p，2 0 1 4，2（4）：5 9 6-5 9 8.

［2 8］S AV E L KOU L P J，D E MAT T I A，L I Y，e t a l.p.R 2 5 4 Q m u t a t i o n i n t h e a q u a p o r i n-2w a t e r c h a n n e l c a u s i n g d o m i n a n t n e p h r o g e n i c d i a b e t e s i n s i p i d u s i s d u e t o a l a c k o f a r g i n i n e v a s o p r e s s i n-i n d u c e d p h o s p h o r y l a t i o n［J］.H u m M u t a t，2 0 0 9，3 0（1 0）：E 8 9 1-9 0 3.

［2 9］K J A R E S GAA R D G，MA D S E N K，MA R C U S S E N N，e t a l.L i t h iu m i n d u c e s m i c r o c y s t s a n d p o l y u r i a i n a d o l e s c e n t r a t k i d n e y i n d ep e n d e n t o f c y c l o o x y g e n a s e-2［J］.P h y s i o l P e p，2 0 1 4，2（1）：e 0 0 2 0 2.

［3 0］WE N J G，L I Z Z，Z HANG H，e t a l.E x p r e s s i o n o f r e n a l a q u a p ot r i n s i s d o wm-r e g u l a t e d i n c h i l d r e n w i t h c o n g e n i t a l h y d r o n e p h r os i s［J］.S c a n d J U r o l N e p h r o l，2 0 0 9，4 3（6）：4 8 6-4 9 3.

［3 1］D AN I L OV I C A，L O P S E R I，S AN CHE S T R，e t a l.A t o r v a s t a t i n p r e v e n t s t h e d o w n r e g u l a t i o n o f a q u a p o r i n-2r e c e p t o r a f t e r b i l a te r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n a n d p r o t e c t s r e n a l f u n c t i o n i n a r a t m o de l［J］.U r o l o g y，2 0 1 2，8 0（2）：e 1 5-2 0.

［3 2］J E N S E N AM，B A E EH，N?R R E GAA D R，e t a l.C y c l o o x y g e na s e 2i n h i b i t i o n e x a c e r b a t e s AQ P 2a n d p AQ P 2d o w n r e g u l a t i o n i n d e p e n d e n t l y o f V 2r e c e p t o r a b u n d a n c e i n t h e p o s t o b s t r u c t e d k i d n e y［J］.Am J P h y s i o l，2 0 1 0，2 9 8（4）：F 9 4 1-9 5 0.

［3 3］H I AT T M J，I VANOVA L，T RNKA P，e t a l.U r i n a r y t r a c t o bs t r u c t i o n i n t h e m o u s e：t h e k i n e t i c s o f d i s t a l n e p h r o n i n j u r y［J］. L a b I n v e s t，2 0 1 3，9 3（9）：1 0 1 2-1 0 2 3.

［3 4］L I Z Z，X I NG L，Z HAO Z Z，e t a l.D e c r e a s e o f r e n a l a q u a p o r i n 1-4 i s a s s o c i a t e d w i t h r e n a l f u n c t i o n i m p a i r m e n t i n p e d i a t r i c c o n g e n it a l h y d r o n e p h r o s i s［J］.W o r l d J P e d i a t r，2 0 1 2，8（4）：3 3 5-3 4 1.

［3 5］WANG G，YUAN W，KWON TH，e t a l.A g e d-r e l a t e d c h a n g e s i n e x p r e s s i o n i n r e n a l AQ P s i n r e s p o n s e t o c o n g e n i t a l，p a r t i a l，u n il a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n i n r a t s［J］.P e d i a t r N e p h r o l，2 0 1 2，2 7 （1）：8 3-9 4.

［3 6］王昱，張清，陳凱，等.原發(fā)性腎病綜合征水腫患者腎組織水通道蛋白的表達(dá)［J］.臨床內(nèi)科雜志，2 0 1 4，3 1（6）：4 1 9-4 2 2.

［3 7］L E E S M，L E E Y J，Y O ON J J，e t a l.E f f e c t o f P o r i a c o c o s o n P ur o m y c i n Am i n o m u c l e o s i d e-I n d u c e d N e p h r o t i c S y n d r o m e i n R a t s ［J］.E v i d B a s e d C o m p l e m e n t A l t e r n a t M e d，2 0 1 4，2 0 1 4：5 7 0 4 2 0.

［3 8］楊龍飛，朱娜，宗敏茹，等.水通道AQ P 2在多囊腎上皮中的表達(dá)及意義［J］.中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2 0 1 0，1 4（4）：4 9 0-4 9 2.

［3 9］B O C K E NHAU E R D，B I CHE T D G.U r i n a r y c o n c e n t r a t i o n：d i ff e r e n t w a y s t o o p e n a n d c l o s e t h e t a p［J］.P e d i a t r N e p h r o l，2 0 1 4，2 9（8）：1 2 9 7-1 3 0 3.

［4 0］J UU L KV.T h e e v o l u t i o n a r y o r i g i n o f t h e v a s o p r e s s i n/V 2-t y p e r e c e p t o r/a q u a p o r i n a x i s a n d t h e u r i n e c o n c e n t r a t i n g m e c h a n i s m ［J］.E n d o c r i n e，2 0 1 2，4 2（1）：6 3-6 8.

（編輯 何宏靈）

R 6 9 1

A

1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 2 2

2 0 1 5-0 2-0 3

2 0 1 5-0 3-0 5

國家自然科學(xué)基金（N o.8 1 3 7 0 8 6 9）

文建國，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師.E-m a i l：w e n j g@h o tm a i l.c o m

劉欣健（1 9 8 9-），男（漢族），在讀碩士研究生.研究方向：膀胱功能障礙.E-m a i l：y i x u e l i u x i n j i a n@1 6 3.c o m