羅格列酮對(duì)泌乳素瘤性勃起功能障礙大鼠陰莖神經(jīng)型一氧化氮合酶表達(dá)的影響

翁博文，侯四川，祝 海，徐 珞，欒 曉，綦海燕，王偉民，劉 偉，孫立江（.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市立醫(yī)院泌尿外科，青島 6 6 0 7 ；.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室，青島 6 6 0 ；.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市立醫(yī)院神經(jīng)外科，青島 6 6 0 7 ；.青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，青島 6 6 0 0 ）

羅格列酮對(duì)泌乳素瘤性勃起功能障礙大鼠陰莖神經(jīng)型一氧化氮合酶表達(dá)的影響

翁博文1，侯四川1，祝 海1，徐 珞2，欒 曉2，綦海燕1，王偉民3，劉 偉3，孫立江4
（1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市立醫(yī)院泌尿外科，青島 2 6 6 0 7 1；2.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生理教研室，青島 2 6 6 0 2 1；3.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市立醫(yī)院神經(jīng)外科，青島 2 6 6 0 7 1；4.青島大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，青島 2 6 6 0 0 3）

目的 建立泌乳素瘤性勃起功能障礙大鼠模型（P-E D），研究過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體（P P A R-γ）配體羅格列酮對(duì)泌乳素瘤性勃起功能障礙大鼠陰莖神經(jīng)型一氧化氮合酶（n NO S）表達(dá)的影響。方法 雄性W i s t a r大鼠腹腔內(nèi)注射乙烯雌酚（D E S）建立泌乳素瘤模型。8周后進(jìn)行阿撲嗎啡（A P O）試驗(yàn)，篩選出陰莖勃起功能障礙（E D）模型后，分為對(duì)照組、泌乳素瘤E D模型組、羅格列酮治療組，免疫組化方法測(cè)定大鼠陰莖組織n NO S表達(dá)水平的變化。結(jié)果 與對(duì)照組相比，注射D E S 8周時(shí)大鼠陰莖勃起次數(shù)顯著減少。1 2周時(shí)陰莖組織n NO S表達(dá)減少。羅格列酮治療4周后血清P R L水平明顯降低，陰莖組織n NO S表達(dá)增加。結(jié)論 陰莖組織n NO S表達(dá)減少可能是泌乳素瘤大鼠發(fā)生E D的主要機(jī)制。羅格列酮能降低泌乳素瘤E D大鼠的P R L水平，改善陰莖勃起功能，增加陰莖n NO S表達(dá)。

泌乳素瘤；勃起功能障礙；神經(jīng)型一氧化氮合酶；免疫組織化學(xué)法；羅格列酮

勃起功能障礙（e r e c t i l e d y s f u n c t i o n，E D）是垂體泌乳素瘤（p r o l a c t i n o m a）的常見(jiàn)并發(fā)癥，甚至可能是泌乳素瘤的早期或首發(fā)癥狀之一。隨著顯微神經(jīng)外科技術(shù)的進(jìn)步，泌乳素瘤手術(shù)切除率逐漸提高，但部分患者的E D癥狀并不隨著泌乳素（p r o l a c t i n，P R L）水平恢復(fù)正常而消失。本實(shí)驗(yàn)采用乙烯雌酚誘導(dǎo)雄性W i s t a r大鼠建立泌乳素瘤性勃起功能障礙（p r ol a c t i n o m a e r e c t i l e d y s f u n c t i o n，P-E D）大鼠模型，應(yīng)用羅格列酮處理后，觀察陰莖組織神經(jīng)型一氧化氮合酶（n e u r o p a t h i c n i t r i c o x i d e s y n t h a s e，n NO S）表達(dá)的變化，以期進(jìn)一步闡明泌乳素瘤性E D的發(fā)病機(jī)制，并探討P P AR-γ配體對(duì)泌乳素瘤性E D大鼠的治療作用。

1 材料與方法

1.1 材料 1 2周雄性W i s t a r大鼠（山東魯抗醫(yī)藥公司質(zhì)監(jiān)中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供），體重2 9 0～3 2 0g，經(jīng)交配實(shí)驗(yàn)證實(shí)有正常勃起功能。飼養(yǎng)條件清潔級(jí)，室內(nèi)溫度2 0～2 8℃，白晝時(shí)間等長(zhǎng)。乙烯雌酚（D i e t hy l s t i l b e s t r o l，D E S，S i g m a公司）：將D E S溶于無(wú)菌花生油（山東魯花，環(huán)氧乙烷法滅菌），配制為1m g/m L溶液。阿撲嗎啡（a p o m o r p h i n e，A P O，S i g m a公司）：A P O溶解于0.5m g/k g維生素C生理鹽水中，調(diào)整濃度為4 0μg/m L。羅格列酮（R o s i g l i t a z o n e，S i gm a公司）；溶于生理鹽水，配制成1 m g/m L溶液。P R L放免測(cè)定試劑盒（N I D D K公司）。大鼠睪酮E L I S A檢測(cè)試劑盒（U S C N公司）。

1.2 泌乳素瘤模型的建立及陰莖勃起功能的測(cè)定

所有大鼠經(jīng)適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，實(shí)驗(yàn)組大鼠腹腔內(nèi)每周2次注射D E S 5m g/k g建立泌乳素瘤模型。花生油對(duì)照組每周2次腹腔注射1 0m L/k g無(wú)菌花生油；生理鹽水對(duì)照組每周2次腹腔注射1 0m L/k g生理鹽水。D E S注射8周后所有存活大鼠進(jìn)行A P O試驗(yàn)檢測(cè)陰莖勃起功能：將A P O按1 0 0μg/k g注射于大鼠頸項(xiàng)皮膚松軟處，以陰莖頭充血及末端陰莖體出現(xiàn)為陰莖勃起1次，記錄3 0m i n內(nèi)的大鼠陰莖勃起次數(shù)。

1.3 動(dòng)物分組情況

1.3.1 泌乳素瘤模型的證實(shí) 將3 5只雄性W i s t a r大鼠隨機(jī)分為生理鹽水對(duì)照組1 0只（死亡1只，A 0組），花生油對(duì)照組1 0只（死亡2只，A 1組），D E S組1 5只（死亡4只，A 2組），按照上述方法建立泌乳素瘤模型。8周后處死，測(cè)定血清P R L濃度，取垂體HE染色后高倍鏡下觀察腺垂體組織的形態(tài)學(xué)改變情況，以確定垂體瘤發(fā)生與否。

1.3.2 P-E D模型的建立 另取按照上述方法建立的泌乳素瘤模型組3 0只（B組）及空白對(duì)照組1 0只（B 0組），于D E S注射第4、8周按照前述方法進(jìn)行A P O試驗(yàn)測(cè)定陰莖勃起功能，未觀察到陰莖勃起的大鼠進(jìn)入E D組。篩選出發(fā)生E D的泌乳素瘤模型組（n=2 3）。

1.3.3 P-E D模型組的進(jìn)一步處理 將2 3只E D大鼠隨機(jī)分為兩組：B 1組1 0只，B 2組1 3只。所有大鼠繼續(xù)腹腔內(nèi)每周2次注射D E S 5m g/k g以維持泌乳素瘤。B 2組應(yīng)用羅格列酮2 0m g/k g灌胃治療4周。

1.4 標(biāo)本取材 大鼠4 0 g/L戊巴比妥鈉（5 0m g/ k g）腹腔注射麻醉后開(kāi)胸，心臟穿刺取血2m L，3 0 0 0 r/m i n，離心1 5m i n分離血清，按放免測(cè)定試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)程序測(cè)定血清P R L濃度；按E L I S A試劑盒提供的標(biāo)準(zhǔn)程序測(cè)定血清游離睪酮（f r e e t e s t o s t e ro n e，F(xiàn) T）。迅速沿陰莖包皮縱向剪開(kāi)至陰莖根部，取大鼠陰莖海綿體組織，立即置入4 0g/L多聚甲醛溶液固定。心尖插管至主動(dòng)脈，多聚甲醛灌注固定后，緊貼枕骨大孔處離斷大鼠頭顱，用血管鉗自枕骨大孔逐塊咬除枕骨、頂骨和額骨，剪斷顱底血管、神經(jīng)，將鼠腦翻向腹側(cè)，取出垂體稱重后于多聚甲醛P B S內(nèi)固定。常規(guī)石蠟包埋組織，切片厚度4～5μm。

1.5 陰莖組織n NO S免疫組化檢測(cè) ①常規(guī)脫蠟及梯度乙醇水化；②3%（體積分?jǐn)?shù)）H2O2離子水室溫孵育1 0m i n，以阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化物酶；③微波修復(fù)：將切片浸入0.0 1m o l/L枸櫞酸緩沖液，加熱至9 6℃5m i n；④羊血清封閉，室溫1～2h；⑤加入1∶4 0 0兔抗大鼠n NO S抗體（北京博奧森生物技術(shù)有限公司）3 7℃孵育2h，陰性對(duì)照加1%B S A取代一抗；⑥加檢測(cè)試劑P V-6 0 0 1，3 7℃，2h；以上各步驟間均以P B S液洗滌3次，每次5m i n；⑦D A B顯色，常規(guī)脫水、透明、封片。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 染成深黃褐色的組織即為n NO S表達(dá)部位，每個(gè)切片在光鏡下隨機(jī)取5個(gè)高倍視野（×4 0 0），采用I m a g e p r o p l u s 6.0軟件測(cè)定吸光度值（A），并計(jì)算平均吸光度值（MA）。計(jì)量資料以s）表示，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)的比較用方差分析，陽(yáng)性率的比較用F i s h e r確切概率法。P＜0.0 5為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。統(tǒng)計(jì)軟件為S P S S 1 7.0。

2 結(jié) 果

2.1 成模情況 ①垂體瘤成模情況：經(jīng)垂體病理檢查及P R L測(cè)定，腹腔D E S注射8周后，1 0 0%大鼠誘發(fā)垂體泌乳素瘤成功，成模率1 0 0%（1 1/1 1），與A 0，A 1組比較，A 2組垂體質(zhì)量及血清P R L水平明顯升高，見(jiàn)圖1、圖2。②泌乳素瘤E D模型成模情況：D E S注射8周后篩選出2 3只發(fā)生E D的大鼠，成模率7 6.7%（2 3/3 0），見(jiàn)圖3。

圖1 D E S注射8周后垂體質(zhì)量的變化＊與A 0組及A 1組比較，P＜0.0 5。

圖2 D E S注射8周后血清P R L水平的變化＊與A 0組及A 1組比較P＜0.0 5。

圖3 D E S注射4、8周后A P O試驗(yàn)陰莖勃起率＊與B 0組比較，P＜0.0 5。

2.2 A P O試驗(yàn)結(jié)果 分別于腹腔D E S注射4、8周進(jìn)行A P O試驗(yàn)，與B0組比較，第4周A P O試驗(yàn)陽(yáng)性率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；8周明顯降低（P＜0.0 5），見(jiàn)圖3。應(yīng)用羅格列酮治療4周后，A P O陽(yáng)性率明顯升高，與未治療組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0 5，圖4）；血清P R L水平與未治療組相比顯著降低（P＜0.0 5，圖5）；血清F T水平與未治療組相比則未見(jiàn)顯著恢復(fù)（P＞0.0 5，圖6）。

2.3 垂體病理組織學(xué)變化 第8周A 2組1 0 0% （1 1/1 1）出現(xiàn)瘤樣改變。大體表現(xiàn)為垂體體積較對(duì)照組顯著增大，顏色與正常垂體顏色基本相同。部分腫瘤包膜下出血。光鏡下HE染色見(jiàn)腫瘤充血并可見(jiàn)新生血管，腺管樣結(jié)構(gòu)基本消失。細(xì)胞體積增大，數(shù)目增多，細(xì)胞呈圓形或多角形，胞質(zhì)帶增寬，胞核大小基本一致，核質(zhì)染色不均勻，無(wú)核異型性（圖7）。

圖4 D E S注射1 2周后A P O試驗(yàn)陰莖勃起率＊與B 0組及B 2組比較，P＜0.0 5。

圖7 垂體病理組織學(xué)變化（HE，×2 0 0）A：對(duì)照組；B.模型組。

2.4 陰莖n N O S表達(dá)情況 n NO S陽(yáng)性表達(dá)主要見(jiàn)于陰莖背神經(jīng)周圍、海綿體平滑肌及小血管周圍。泌乳素瘤模型建立1 2周時(shí)，B 1組大鼠陰莖內(nèi)n NO S表達(dá)MO D值與正常對(duì)照大鼠相比明顯減少（P＜0.0 5），而B(niǎo) 2組（羅格列酮治療組）與B 1組相比n NO S表達(dá)明顯增加，與正常對(duì)照組差別不明顯（P＞0.0 5，圖8、圖9）。

圖8 n N O S在陰莖組織中的表達(dá)（D A B，×4 0 0）A：B 0組；B：B 1組；C：B 2組。

圖9 D E S注射1 2周各組n N O S表達(dá)情況MA值＊與B 0及B 2組比較，P＜0.0 5。

3 討 論

泌乳素瘤是最為常見(jiàn)的功能性垂體瘤，占所有垂體瘤的4 0%～6 0%，在健康成年人中發(fā)病率為1 0/1 0萬(wàn)～7 7/1 0萬(wàn)［1］。其中約8 5%男性泌乳素腺瘤病人表現(xiàn)為性欲減退、E D和生育障礙，周任遠(yuǎn)等［2］報(bào)道泌乳素腺瘤E D發(fā)生率達(dá)9 2.1%。這些癥狀甚至可能是垂體腺瘤的首發(fā)癥狀。男性泌乳素瘤多數(shù)為大腺瘤，約占8 0%，呈侵襲性生長(zhǎng)者比例較高，完全切除較為困難，并且術(shù)后有一定復(fù)發(fā)率。即使腫瘤完全切除后P R L水平恢復(fù)正常，但是激素水平的改變與性功能的改善并不是一種單純線性相關(guān)的關(guān)系，E D癥狀持續(xù)存在很大地影響了這部分患者的生活質(zhì)量，因此藥物治療在男性泌乳素瘤治療中有重要地位。目前臨床治療泌乳素瘤的一線藥物溴隱亭對(duì)約5% ～1 8%患者無(wú)效，另外6%患者不耐受其副作用［3］。我們通過(guò)建立P R L腺瘤性E D動(dòng)物模型，以研究泌乳素瘤E D的發(fā)病機(jī)制，并探討泌乳素瘤E D新的治療方法。

建立泌乳素瘤模型的方法較多，其中應(yīng)用雌激素誘導(dǎo)是較為敏感、成模率高、穩(wěn)定可靠的方法，國(guó)內(nèi)外應(yīng)用W i s t a r大鼠建立泌乳素瘤模型已經(jīng)較為成熟，其誘發(fā)腫瘤的生物學(xué)特性與人泌乳素瘤有相似性［4］。但現(xiàn)有研究主要集中在垂體腫瘤的生物學(xué)特性，少有對(duì)泌乳素瘤引起的性功能障礙的進(jìn)一步探討。另一方面，大鼠E D模型的主要建立方法有神經(jīng)性、血管性、內(nèi)分泌性、藥物性、心理性等。其中應(yīng)用最多、最廣泛的是大鼠糖尿病E D模型，但大鼠泌乳素瘤E D模型尚未見(jiàn)報(bào)道。

目前多采用S P A D Y等［5］提出的標(biāo)準(zhǔn)判斷雌激素誘發(fā)垂體瘤的形成，即垂體質(zhì)量超過(guò)正常大鼠垂體的3倍，并伴高P R L血癥。本實(shí)驗(yàn)系采用腹腔注射雌激素的方法誘導(dǎo)大鼠垂體腺瘤形成，較皮下埋置雌激素緩釋膠管方法簡(jiǎn)單，沒(méi)有皮下切口及異物，同樣達(dá)到穩(wěn)定成瘤的效果。本研究顯示，D E S組8周時(shí)大鼠血清P R L水平達(dá)1 7 4 4n g/m L，達(dá)到對(duì)照組的1 5 2倍；垂體平均質(zhì)量為4 5.9m g，是對(duì)照組的4.3倍，提示D E S應(yīng)用8周是誘發(fā)垂體瘤的理想時(shí)間。D E S組大鼠垂體質(zhì)量和血清P R L水平呈明顯正相關(guān)（r=0.8 5，P＜0.0 1），提示血清P R L水平可作為大鼠泌乳素瘤模型的可靠檢測(cè)指標(biāo)。在模型形成過(guò)程中，血清泌乳素及部分生化指標(biāo)能出現(xiàn)動(dòng)態(tài)的變化，很好地模擬了人體垂體瘤形成的過(guò)程，能為下一步E D的研究提供一個(gè)穩(wěn)定的動(dòng)物模型。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，P-E D大鼠血清P R L的升高伴隨著睪酮水平的下降及陰莖組織n NO S表達(dá)的下降，而羅格列酮治療4周組（B2組）可見(jiàn)P R L水平的降低及n NO S表達(dá)明顯增高，與B1組相比差異均具有顯著性（P＜0.0 5），但F T水平則未見(jiàn)明顯恢復(fù)（P ＞0.0 5）。P R L瘤患者發(fā)生E D的主要機(jī)制是垂體腺瘤自身的分泌大量P R L，以及腫瘤對(duì)垂體的壓迫作用引起異常分泌P R L。高水平的血清P R L可以通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制抑制下丘腦促性腺激素釋放激素（G n RH）的分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致F S H和LH的分泌降低，從而導(dǎo)致睪酮生成不足以及精子生成障礙。異常升高的P R L也可以干擾甾體激素的合成，從而影響睪酮的產(chǎn)生與分泌［67］。而睪酮水平的降低導(dǎo)致NO S水平下降。NO S是泌尿生殖系統(tǒng)正常發(fā)育所必須的，E D患者及動(dòng)物模型的組織改變都與NO S的改變有關(guān)［8］。n NO S主要表達(dá)在陰莖海綿體神經(jīng)纖維、海綿體平滑肌及血管壁、血竇內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞漿中，細(xì)胞核中亦有表達(dá)。n NO S對(duì)陰莖勃起有著“啟動(dòng)”的作用［9］。朱家亮等［1 0］通過(guò)對(duì)去勢(shì)大鼠模型陰莖海綿體組織n NO S的表達(dá)，證實(shí)了n NO S水平對(duì)雄激素具有依賴性。而介導(dǎo)陰莖海綿體平滑肌松弛的神經(jīng)遞質(zhì)一氧化氮（NO），主要是通過(guò)n NO S催化L-精氨酸（L-a r g i n i n e，L-a r g）產(chǎn)生，并通過(guò)NO-c GMP通路，使陰莖海綿體動(dòng)脈和海綿體平滑肌細(xì)胞松弛，使血液灌流量增加誘發(fā)陰莖勃起。

羅格列酮（R o s i g l i t a z o n e）是新一代過(guò)氧化物酶體增殖因子活化受體（P P AR-γ）的人工合成配體，目前臨床上主要用于I I型糖尿病的治療。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)P P AR-γ在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)［1 1-1 2］，經(jīng)P P AR-γ的配體作用后，能誘導(dǎo)上述細(xì)胞的分化和凋亡。2 0 0 2年，HE AN E Y等［1 3］首先發(fā)現(xiàn)羅格列酮能抑制垂體泌乳素腺瘤增生，誘導(dǎo)腺瘤細(xì)胞凋亡。G RU S Z KA等［1 4］亦通過(guò)大鼠泌乳素瘤細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)羅格列酮對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用。這些發(fā)現(xiàn)為泌乳素瘤的藥物治療提供了新的思路。本實(shí)驗(yàn)表明，B 2組在羅格列酮治療4周后，血清P R L水平明顯降低，但睪酮水平變化不明顯。分析原因，正常的P R L水平有助于維持睪酮水平及性功能。泌乳素瘤經(jīng)治療后，性功能的改善與P R L水平有密切關(guān)系，治療后P R L水平可恢復(fù)正常，但睪酮水平不能恢復(fù)正常，可能與垂體功能受到抑制有關(guān)［1 5］。

雖然在E D發(fā)病人群中由P R L引起者所占比例不高，但P-E D的發(fā)病機(jī)制涉及從中樞到周圍幾乎所有E D的發(fā)病環(huán)節(jié)，本研究通過(guò)建立P-E D模型，觀察其陰莖組織n NO S表達(dá)水平的變化，探討P-E D的發(fā)病機(jī)制，并應(yīng)用羅格列酮進(jìn)行干預(yù)，為P-E D的治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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［9］鄧世洲，白文俊，張國(guó)喜，等.雄激素對(duì)兔陰莖海綿體e NO S和P D E 5蛋白表達(dá)的影響［J］.中國(guó)男科學(xué)雜志，2 0 0 8，2 2（4）：2 7-3 1.

［1 0］朱家亮，姜華茂，候鐵漢，等.雄激素對(duì)大鼠陰莖海綿體中神經(jīng)型和內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達(dá)的影響［J］.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2 0 1 3，3 0（6）：1 1 9 5-1 1 9 6.

［1 1］MO R O S E T T I R，S E RV I D E I T，M I RA B E L L A M，e t a l.T h e P P A R g a mm a l i g a n d s P G J 2a n d r o s i g l i t a z o n e s h o w a d i f f e r e n t i a l a b i l i t y t o i n h i b i t p r o l i f e r a t i o n a n d t o i n d u c e a p o p t o s i s a n d d i f f e re n t i a t i o n o f h u m a n g l i o b l a s t o m a c e l l l i n e s［J］.I n t J O n c o l，2 0 0 4，2 5：4 9 3-5 0 2.

［1 2］MAT TH I E S S E N MW，P E D E R S E N G，A L B R E KT S E N T，e t a l.P e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e d r e c e p t o r e x p r e s s i o n a n d a ct i v a t i o n i n n o r m a l h u m a n c o l o n i c e p i t h e l i a l c e l l s a n d t u b u l a r a d en o m a s［J］.S c a n d J G a s t r o e n t e r o l，2 0 0 5，4 0：1 9 8-2 0 5.

［1 3］HE AN E Y A P，F(xiàn) EMAN D O M，Y ONG WH，e t a 1.F u n c t i o n a l P P A R-g a mm a r e c e p t o r i s a n o v e l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o r A C TH-s e c r e t i n g p i t u i t a r y a d e n o m a s［J］.N a t M e d，2 0 0 2，8（1 1）：1 2 8 l-1 2 8 7.

［1 4］G RU S Z KA A，KUN E R T-RA D E K J，P AWL I KOWS K I M.R o si g l i t a z o n e，P P A R-g a mm a r e c e p t o r l i g a n d，d e c r e a s e s t h e v i a b i l i t y o f r a t p r o l a e t i n-s e c r e t i n g p i t u i t a r y t u m o r c e l l s i n v i t r o［J］.N e u r o E n d o e r i n o l L e t t，2 0 0 5，2 6（1）：5 1-5 4.

［1 5］王濤，李世其，黃中.經(jīng)蝶手術(shù)對(duì)男性青壯年垂體泌乳素腺瘤患者性腺功能的影響（附7 0例分析）［J］.中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué)，2 0 1 0，1 8（2）：1 7 3-1 7 8.

（編輯 王 瑋）

E f f e c t s o f p e r o x i s o m e p r o l i f e r a t o r-a c t i v a t e d r e c e p t o r s-γl i g a n d o f n N O S e x p r e s s i o n o n p e n i l e t i s s u e o f e r e c t i l e d y s f u n c t i o n r a t m o d e l s w i t h p r o l a c t i n o m a

WE NG B o-w e n1，HOU S i-c h u a n1，Z HU H a i1，XU L u o2，L UAN X i a o2，Q I H a i-y a n1，WANG W e i-m i n3，L I U W e i3，S UN L i-j i a n g4
（1.D e p a r t m e n t o f U r o l o g y，E a s t C a m p u s o f Q i n g d a o M u n i c i p a l H o s p i t a l，Q i n g d a o 2 6 6 0 7 1；2.D e p a r t m e n t o f P a t h o p h y s i o l o g y，M e d i c a l C o l l e g e o f Q i n g d a o U n i v e r s i t y，Q i n g d a o 2 6 6 0 2 1；3.D e p a r t m e n t o f N e u r o s u rg e r y，E a s t C a m p u s o f Q i n g d a o M u n i c i p a l H o s p i t a l，Q i n g d a o 2 6 6 0 7 1；4.D e p a r t m e n t o f U r o l o g y，A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Q i n g d a o U n i v e r s i t y，Q i n g d a o 2 6 6 0 0 3，C h i n a）

O b j e c t i v e T o e s t a b l i s h r a t m o d e l s o f e r e c t i l e dys f u n c t i o n c a u s e d by d i e t hyl s t i l b e s t r o l（D E S）-i n d u c e d pr o l a c t in o m a（pr o l a c t i n o m a e r e c t i l e dys f u n c t i o n，P-E D），a n d t o s t u dy t h e e f f e c t s o f r o s igl i t a z o n e o n t h e n e u r opa t h i c n i t r i c o x i d e synt h a s e（n NO S）e xpr e s s i o n i n pe n i l e t i s s u e.M e t h o d s M a l e W i s t a r r a t s w e r e pe r i t o n e a l ly i nje c t e d w i t h D E S t o e s t a b l i s h m o d e l s o f pr o l a c t i n o m a.A f t e r 8 w e e k s，t h e r a t s w e r e i nje c t e d w i t h apo m o rph i n e t o s c r e e n E D r a t s w i t h D E S-i n d u c e d pr o l a c t i n o m a. T h e n t h e r a t s w e r e d i v i d e d i n t o pr o l a c t i n o m a E D r a t s，r o s igl i t a z o n e t r e a t m e n t gr o up a n d c o n t r o l gr o up.T h e c h a nge s o f n NO S e xpr e s s i o n i n pe n i s w e r e d e t e c t e d w i t h i mm u n o h i s t o c h e m i s t ry.R e s u l t s I n w e e k 8，t h e e r e c t i l e a b i l i ty o f r a t s t r e a t e d w i t h D E S w a s s ign i f i c a n t ly r e d u c e d.I n w e e k1 2，t h e n NO S e xpr e s s i o n i n t h e pe n i s o f D E S-t r e a t e d gr o up w a s s ign i f i c a n t ly l o w e r t h a n t h a t i n c o n t r o l gr o up.T h e s e r u m P R L l e v e l o f r o s igl i t a z o n e t r e a t m e n t gr o up w a s s ign i f i c a n t ly l o w e r t h a n t h a t o f t h e c o n t r o l gr o up.T h e n NO S e xpr e s s i o n i n t h e pe n i s o f r o s igl i t a z o n e-t r e a t e d gr o up w a s s ign i f i c a n t ly h igh e r t h a n t h e c o n t r o l gr o up.C o nc l u s i o n s T h e r e d u c t i o n o f n NO S i n pe n i s m ay b e o n e o f t h e m o s t i mpo r t a n t m e c h a n i s m s o f E D w i t h D E S-i n d u c e d pr o l a c t i n om a.R o s igl i t a z o n e h a s t h e r ape u t i c e f f e c t s aga i n s t E D o f D E S-i n d u c e d pr o l a c t i n o m a：i t c o u l d r e d u c e t h e P R L l e v e l a n d i n c r e a s e t h e e xpr e s s i o n o f n NO S i n pe n i s a n d i mpr o v e e r e c t i l e f u n c t i o n.

pr o l a c t i n o m a；e r e c t i l e dys f u n c t i o n；n NO S；i mm u n o h i s t o c h e m i s t ry；r o s igl i t a z o n e

R 7 3 7.2 5

A

1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-8 2 9 1.2 0 1 5.1 2.0 1 8

2 0 1 5-0 3-1 3

2 0 1 5-0 5-0 6

青島市民生科技計(jì)劃項(xiàng)目（N o.1 3-1-3-1 8-n s h）

孫立江，主任醫(yī)師.E-m a i l：s l i j i a n g 9 9 9@s o h u.c o m

翁博文（1 9 7 6-），男（漢族），博士，主治醫(yī)師.研究方向：泌尿系腫瘤及男科學(xué)疾病.E-m a i l：d r w e n g@1 6 3.c o m

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