微RNA與心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳文江(綜述)，陳　燦(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 湛江 524001)

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微RNA與心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

陳文江△(綜述)，陳燦※(審校)

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 湛江 524001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.013

心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，主要分為初發(fā)房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性房顫、永久性房顫和孤立性房顫等。房顫的總體發(fā)病率為1%～2%，然而，由于一些患者并沒有房顫癥狀和并發(fā)癥，房顫真正的發(fā)病率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于此水平,且房顫的發(fā)病率隨年齡增加而增加[1]。在兒童中除做過心臟手術(shù)的患者基本沒有房顫發(fā)生，在60歲以下人群中發(fā)病率不足1%，而在65歲以上人群中發(fā)病率達(dá)6%，在80歲以上人群達(dá)10%[2]。房顫是一種進(jìn)行性發(fā)展疾病，25%～30%的患者會(huì)在5年內(nèi)發(fā)展為持續(xù)性房顫，約半數(shù)患者會(huì)在10年內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展[3]。目前對房顫發(fā)生的機(jī)制尚不完全清楚，認(rèn)為是多因素作用導(dǎo)致，主要與觸發(fā)和維持兩方面有關(guān)。最近幾年的研究顯示，房顫的發(fā)生與心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)密切相關(guān)；另外微RNA(micro RNA，miRNA)的異常表達(dá)可導(dǎo)致房顫發(fā)生的易患性增加[4]?，F(xiàn)對miRNA與房顫發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1miRNA簡介

miRNA是新近發(fā)現(xiàn)的一類長度為17～25個(gè)核苷酸的參與基因轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控的非編碼小分子RNA。近年來，非編碼RNA逐漸成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，尤其以miRNA為研究重點(diǎn)。據(jù)最新miRBase 21注冊統(tǒng)計(jì)，在人類中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1881個(gè)前體miRNA和2588個(gè)成熟miRNA[5]。隨著大量miRNA的發(fā)現(xiàn)，其功能也越來越清晰，研究表明miRNA參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，包括腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病等，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、遷移、死亡、凋亡、分化、個(gè)體發(fā)育等生物學(xué)功能[4,6]。

2miRNA與房顫的相關(guān)研究

目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種miRNA參與調(diào)控心血管發(fā)育及心血管疾病的病理生理過程，有可能成為基因治療靶點(diǎn)。現(xiàn)有大多數(shù)研究都顯示miRNA通過調(diào)控作用于心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)的靶基因而在房顫的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[4,6]。從理論上講，任何參與調(diào)節(jié)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)相關(guān)基因的miRNA表達(dá)失調(diào)都可能與房顫的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

2.1miRNA-1近年來研究發(fā)現(xiàn)，心房重構(gòu)是房顫發(fā)生、發(fā)展的重要因素。在冠心病相關(guān)的心律失常中[7]，miRNA-1調(diào)節(jié)內(nèi)向整流鉀通道2.1(inward rectifier potassium channel 2.1，Kir2.1)的表達(dá)，miRNA-1的水平在房顫患者中顯著降低，可能通過導(dǎo)致Kir2.1亞基的上調(diào)而使心臟內(nèi)向整流鉀通道電流增加。另有研究表明[8]，miRNA-1的高表達(dá)可以抑制鉀離子內(nèi)向整流通道蛋白J2(potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 2，KCNJ2)和間隙連接蛋白α1(gap junction protein alpha-1,GJA1)的表達(dá)、翻譯，使它們編碼的Kir2.1蛋白和連接蛋白43的表達(dá)降低，從而減慢電信號(hào)的傳導(dǎo)而導(dǎo)致房顫的發(fā)生。另外，高表達(dá)miRNA-1會(huì)增加心房肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流從而導(dǎo)致房顫；并且證實(shí)KCNJ2、GJA1、Kir2.1和連接蛋白43參與房顫的病理生理過程[9]。亦有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-1可能通過調(diào)節(jié)K+通道的重構(gòu)，使心肌細(xì)胞膜電位水平發(fā)生改變導(dǎo)致心房電重構(gòu)而造成房顫[10]。

2.2miRNA-21心房纖維化是房顫發(fā)生的重要病理生理機(jī)制，但是其具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制還不完全清楚。在轉(zhuǎn)基因小鼠中過表達(dá)Ras相關(guān)的C3肉毒素底物1會(huì)導(dǎo)致心房纖維化和特發(fā)性房顫；同時(shí)證實(shí)miRNA-21通過調(diào)控快速發(fā)育生長因子同源蛋白1而導(dǎo)致房顫發(fā)生，并且導(dǎo)致結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)高表達(dá)[11]。同時(shí)進(jìn)行miRNA-21敲除發(fā)現(xiàn)心房纖維化減輕和房顫發(fā)生率降低。亦有研究證實(shí)，miRNA-21通過調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶2而導(dǎo)致心房纖維化，與房顫發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[12]。由此可見，miRNA-21參與心房纖維化造成結(jié)構(gòu)重構(gòu)而導(dǎo)致房顫發(fā)生。

2.3miRNA-133和 miRNA-590房顫的發(fā)病率隨著年齡增加而增大，房顫最主要的特征是心房結(jié)構(gòu)改變，即重構(gòu)，其可導(dǎo)致持續(xù)房顫。隨著miRNA的發(fā)現(xiàn)，將一些年齡相關(guān)性基因的轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)進(jìn)行了大量研究，其中以血管轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)研究較為突出。miRNA-133調(diào)節(jié)TGF-β1及其受體使心房纖維化而導(dǎo)致房顫發(fā)生?，F(xiàn)在多認(rèn)為TGF-β1與miRNA-133密切相關(guān)[9,10,13-15]，miRNA-133在房顫心房重構(gòu)中起重要作用。研究表明，其靶基因可能有電壓門控鉀通道蛋白亞家族H2 和Q1、超級化激活環(huán)核苷酸調(diào)控的陽離子通道2和通道4、CTGF等，可能同時(shí)調(diào)節(jié)了電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)。另外，miRNA-590[14]也通過調(diào)節(jié)TGF-β1及其受體而導(dǎo)致心房纖維化，證實(shí)其有促纖維化作用，可能是房顫的一個(gè)治療靶點(diǎn)。

2.4miRNA-30房顫是最常見的持續(xù)性心律失常，其主要組織學(xué)改變是心房纖維化，CTGF是細(xì)胞纖維化的一個(gè)重要因子并被作為一個(gè)治療靶點(diǎn)。關(guān)于CTGF與纖維化研究較多，但是其轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)節(jié)研究較少。研究證實(shí)[16]，miRNA-30與心房纖維化負(fù)相關(guān)，參與心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，并證實(shí)CTGF是miRNA-30的一個(gè)直接靶基因。

2.5miRNA-26和miRNA-212房顫與miRNA的研究主要是通過患者心房組織和動(dòng)物模型進(jìn)行，其病理變化主要為心房纖維化，病理生理過程主要為心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)。研究證實(shí)[17]，miRNA-26可以通過核因子κB介導(dǎo)調(diào)控Ⅰ型膠原和CTGF而導(dǎo)致心房纖維化造成心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，因此，可以預(yù)見miRNA-26應(yīng)該與房顫發(fā)生有關(guān)。而在風(fēng)濕性心臟病合并房顫的患者和實(shí)驗(yàn)犬房顫模型中，miRNA-26通過電重構(gòu)導(dǎo)致房顫，具體表現(xiàn)為miRNA-26通過調(diào)控Kir2.1/KCNJ2，活化T細(xì)胞核因子，使K+內(nèi)流增加，從而縮短心房動(dòng)作電位時(shí)間而促發(fā)房顫[18]。另有研究證實(shí)，miRNA-212亦有相同調(diào)控作用[19]。

2.6miRNA-328和miRNA-155miRNA導(dǎo)致房顫的過程中，對靶基因的調(diào)控并非是一對一的調(diào)控，而是呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)狀調(diào)控。有研究證實(shí)，房顫相關(guān)miRNA-328的靶基因是L型Ca2+通道的α1C亞單位基因和鈣離子通道β1亞單位，可調(diào)控L型Ca2+通道的兩種亞基蛋白，造成L型Ca2+內(nèi)流改變而縮短心房動(dòng)作電位時(shí)間,參與房顫的電重構(gòu)[20]。另外有研究證實(shí)，miRNA-155與miRNA-328有類似調(diào)節(jié)功能，都作用于L型Ca2+通道的α1C亞單位基因?qū)е码娭貥?gòu)而造成房顫[16]。

2.7miRNA-499最近研究顯示，鈣激活鉀通道超家族N成員3基因與房顫密切相關(guān)，其編碼小電導(dǎo)鈣激活鉀通道3，miRNA-499在房顫患者中明顯高表達(dá)，與小電導(dǎo)鈣激活鉀通道3呈負(fù)性調(diào)控，通過細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)miRNA-499在房顫的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，主要參與電重構(gòu)[21]。

另外，miRNA-1[7-10]、miRNA-29[22]、miRNA-146[16]和miRNA-208[23]都被證實(shí)參與心房纖維化，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)重構(gòu)而造成房顫。

3小結(jié)

miRNA與房顫的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，而miRNA 的主要特性是可以作用于多個(gè)靶點(diǎn)呈現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)狀調(diào)控，因此，如果以 miRNA 為靶點(diǎn)的藥物不是作用于單一靶點(diǎn)而是調(diào)控多個(gè)靶點(diǎn)，那么miRNA 成為抗心律失常藥物的前景將極具研究性，可能會(huì)為房顫的治療帶來突破性進(jìn)展。另外，隨著研究的深入，房顫的發(fā)生可能與血液中循環(huán)miRNA有關(guān)，但是循環(huán)miRNA與房顫之間的研究較少，具體機(jī)制尚不清楚?，F(xiàn)在已有報(bào)道將血漿中循環(huán)miRNA作為房顫發(fā)生、發(fā)展的標(biāo)志物，如研究證實(shí)血漿中循環(huán)miRNA-150[24]、miRNA-29[22]房顫患者中的表達(dá)明顯高于對照組。對于心血管系統(tǒng)疾病而言，活體組織不易獲得，因此通過檢測循環(huán)血中的生物標(biāo)志物對病情進(jìn)行評估一直是研究的熱點(diǎn)，也為房顫和miRNA的研究提供了一個(gè)新的方向。但是將血漿或血清中miRNA作為房顫標(biāo)志物的研究還相對較少且是小樣本的病例對照研究，而對于血漿、血清miRNA的產(chǎn)生機(jī)制、存在形式、生物學(xué)功能等尚不清楚，需要進(jìn)一步深入研究。

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摘要：心房顫動(dòng)(房顫)是臨床心血管疾病最常見的心律失常之一，其發(fā)病率隨年齡的增長而顯著增加，具有高住院率、高致殘率和高病死率的特征，其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)，微RNA參與基因轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控，在心血管系統(tǒng)主要參與調(diào)控心血管系統(tǒng)的發(fā)育和多種心血管疾病的病理生理過程，與房顫的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其具體機(jī)制主要是通過參與調(diào)節(jié)和心臟重構(gòu)相關(guān)的靶基因而導(dǎo)致房顫。

關(guān)鍵詞：心房顫動(dòng)；微RNA；循環(huán)微RNA；心血管疾病

Advances of Mechanism of Atrial Fibrillation and Some Related miRNAsCHENWen-jiang,CHENCan.(DepartmentofCardiovascular,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524001,China)

Abstract:Atrial fibrillation is the commonly encountered clinical arrhythmia associated with pronounced morbidity and mortality.The prevalence of AF increases with age and with stroke being the most critical complication.MicroRNA (miRNA) has rapidly emerged as one of the key players in the gene expression regulatory.In the cardiovascular system,miRNA is mainly involved in its growth and development,and a variety of pathological processes of cardiovascular disease.The potential roles of miRNA in controlling atrial fibrillation have recently been investigated and suggest that miRNA′s modifications impact on atrial fibrillation.

Key words:Arial fibrillation;MicroRNA;Circulating microRNA;Cardiovascular disease

收稿日期：2014-02-28修回日期：2014-08-14編輯：鮑淑芳

中圖分類號(hào)：R541.75

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)05-0801-03