非酒精性脂肪肝治療進展

黃婷婷，周玉榮，張向君，劉沙沙(綜述)，殷晶晶，王加林※(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八二醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安 223001)

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非酒精性脂肪肝治療進展

黃婷婷1,2△，周玉榮1,2△，張向君1，劉沙沙1,2△(綜述)，殷晶晶2，王加林2※(審校)

(1.蚌埠醫(yī)學院研究生部，安徽 蚌埠 233000； 2.解放軍第八二醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 淮安 223001)

摘要：非酒精性脂肪肝(NAFLD)是西方國家最常見肝病，在我國的發(fā)病率日益上升，且呈低齡化趨勢。胰島素抵抗在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。目前暫無批準治療NAFLD的藥物，但許多治療方法是有益的。生活方式改變?nèi)允侵委烴AFLD的基礎(chǔ)。體質(zhì)量減輕可改善肝脂肪變性，且體質(zhì)量減輕10%甚至可以改善脂肪肝炎。此外，常用的胰島素增敏劑、抗氧化劑和調(diào)脂抗炎藥物同樣是治療NAFLD比較有前景的藥物。腸促胰島素療法有可能改善肥胖和糖尿病的肝脂肪變性。由此研發(fā)的新型糖尿病治療藥物胰高血糖素樣肽1類似物相對于NAFLD傳統(tǒng)治療手段表現(xiàn)出了更廣闊的潛在價值。同時，減重手術(shù)的不斷發(fā)展，對治療NAFLD合并病態(tài)肥胖患者具有獨特的臨床意義。

關(guān)鍵詞:非酒精性脂肪肝；胰高糖素樣肽1；減重手術(shù)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是除外酒精和其他明確損肝因素所致的以肝實質(zhì)細胞脂肪堆積為主要特征的一系列疾病。隨著生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，NAFLD的發(fā)病率逐年提高，在我國已成為僅次于病毒性肝炎的第二大慢性肝病。NAFLD與肥胖、2型糖尿病和胰島素抵抗等因素密切相關(guān)，是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)。近年，NAFLD的治療研究已成為脂肪肝研究領(lǐng)域的熱點之一，并取得了一些進展。現(xiàn)就NAFLD的治療進展綜述如下。

1生活方式改變

生活方式改變是治療NAFLD的基礎(chǔ)，不僅NAFLD有所改善，代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病風險也得以減輕。

肥胖是NAFLD的一個最主要危險因素，一定程度的體質(zhì)量減輕可改善肝的脂肪變性和異常轉(zhuǎn)氨酶水平。Lazo等[1]的糖尿病健康行動的研究中，納入96例體質(zhì)指數(shù)≥25 kg/m2的超重或肥胖2型糖尿病患者，隨機予以強化生活方式干預(yù)或糖尿病治療和教育，通過磁共振氫波譜成像評價肝臟脂肪含量，隨訪12個月。結(jié)果顯示強化生活方式干預(yù)組體質(zhì)量減低明顯高于糖尿病治療和教育組(-8.5% 比-0.05%，P<0.01)，且以強化生活方式干預(yù)組肝臟脂肪變性比率與糖尿病治療和教育組相比也有明顯降低(-50.8%比-22.8%，P=0.04)。此外，在Promrat等[2]的臨床隨機對照試驗同樣發(fā)現(xiàn)，強化生活方式干預(yù)組比糖尿病治療和教育組體質(zhì)量降低顯著(-9.3% 比-0.2%，P<0.01)，并進一步觀察到與未達到的參與者相比，體質(zhì)量減輕達7%者肝臟脂肪變性、小葉炎癥、肝細胞氣球樣變和NAFLD活動度積分均明顯改善。

然而，快速減肥可能導(dǎo)致肝臟炎癥和纖維化增加。一項前瞻性研究顯示[3]，41例病態(tài)肥胖的NAFLD患者，采用非常低熱量的飲食干預(yù)。8周期間，體質(zhì)量下降平均超過34 kg，其中24%的患者出現(xiàn)了輕微的炎癥或門靜脈纖維化。因此，NAFLD患者應(yīng)警惕快速的體質(zhì)量減輕。

2他汀類藥物

NAFLD與血脂密切相關(guān)，且具有很高的心血管疾病風險。他汀類作為心腦血管病的預(yù)防藥物，可顯著降低心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率，然而，目前尚不清楚對NAFLD患者是否安全有效，特別當轉(zhuǎn)氨酶升高時。Foster等[4]心臟研究表明，阿托伐他汀結(jié)合維生素C和E可有效降低肝脂肪變性發(fā)生率。希臘阿托伐他汀和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病評估研究中[5]， 227例中度肝功能異常NAFLD患者，應(yīng)用他汀類藥物治療(24 mg/d)后，肝功能明顯改善，心血管事件發(fā)生率顯著降低，且不增加肝臟相關(guān)的不良反應(yīng)。目前尚不清楚這種效果是由于他汀類藥物治療還是由于改變飲食引起體質(zhì)量減輕所致。然而，他汀類藥物的抗炎和抗氧化性能已經(jīng)被提出作為了好轉(zhuǎn)機制，可降低非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)患者血漿中多個細胞因子水平，包括腫瘤壞死因子α、白細胞介素6和C反應(yīng)蛋白。

研究證實辛伐他汀在肝臟疾病中使用是安全的，且沒有證據(jù)表明與其他肝臟疾病的患者相比，NAFLD肝損的風險增加[6-7]。且研究認為他汀類藥物對所有人均是安全的，這符合當前的指南推薦使用他汀類藥物治療NAFLD和NASH患者[8]。

3噻唑烷二酮

噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)是過氧化物酶體增殖物活化受體γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)激動劑可通過肝臟等組織的PPAR-γ激活，增加胰島素敏感性。一個早期的非隨機性試驗顯示[9]，22個活檢證實NASH患者(其中50%為糖耐量受損或糖尿病)接受羅格列酮(4 mg，每日2次)治療48周，肝組織活檢證明肝細胞炎癥和纖維化改善。然而，67%的患者體質(zhì)量增加，平均增長7.3%。最近的一項薈萃分析顯示，除了改善纖維化，TZDs可顯著降低肝脂肪變性、炎癥和肝細胞氣球樣變[10]。

然而，長期使用TZDs的安全性(心力衰竭、骨質(zhì)疏松和膀胱癌)存在很多爭論。美國食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)建議，避免對有膀胱癌病史患者使用TZDs。美國胃腸病學會和美國胃腸病協(xié)會推薦NASH患者使用TZDs[8]，但需更多的研究來評估藥物療效和長期使用的安全性。

4胰高糖素樣肽1

胰高糖素樣肽1(glucagon-like peptide1，GLP-1)是一種食物刺激小腸L細胞分泌的腸促胰素。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可降低肥胖狀態(tài)下NAFLD的肝脂肪含量，改善肝臟組織學和轉(zhuǎn)氨酶水平[11]。2006年，Ding等[12]的一項開創(chuàng)性研究證明，GLP-1直接作用于肝臟表明GLP-1受體通過上調(diào)過氧化物體增殖活化受體和酰基輔酶A氧化酶的表達，降低脂質(zhì)合成相關(guān)因子的水平。同時，環(huán)磷酸腺苷及脂肪酸氧化的相關(guān)基因表達顯著上調(diào)，提示GLP-1可能通過抑制脂肪酸從頭合成和增加脂肪酸β氧化對肝細胞的脂質(zhì)代謝起直接的作用。隨后，Mells等[13]發(fā)現(xiàn)，高果糖反式脂肪飲食喂養(yǎng)的C57BL/6J小鼠出現(xiàn)明顯的肝臟胰島素抵抗，而GLP-1受體激動劑利拉魯肽能減少內(nèi)臟脂肪和肝臟質(zhì)量，改善高血壓減輕心臟肥大。同時，利拉魯肽治療后，小鼠肝內(nèi)的脂肪酸結(jié)合蛋白乙酰輔酶A氧化酶Ⅱ、超長鏈脂肪酸輔酶A脫氫酶及微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運蛋白均顯著增加。另有動物研究證明，利拉魯肽可降低脂肪生成相關(guān)基因——乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶的表達[14]。據(jù)此推測，GLP-1可改善胰島素敏感性，并通過增加脂質(zhì)轉(zhuǎn)運、脂質(zhì)氧化等多種機制減少肝內(nèi)的脂質(zhì)聚積。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在NAFLD進一步惡化的過程中起非常重要的作用，而自噬被證明對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞凋亡有一定的保護作用[15]。近年已證實，免疫球蛋白結(jié)合蛋白、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78過表達可增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的折疊能力，而C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)高表達可下調(diào)PPAR-γ表達，進而脂肪酸β氧化分解減少，肝臟內(nèi)脂質(zhì)沉積。Sharma等[15]發(fā)現(xiàn)，Exendin 4可減輕脂肪酸誘導(dǎo)的肝細胞脂肪變性。進一步機制探討發(fā)現(xiàn)，Exendin 4處理后，肝細胞葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78表達上調(diào)， CHOP表達下調(diào)，而自噬相關(guān)標志物Beclin-1、LC3B-Ⅱ水平下降，提示GLP-1通過減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及加強自噬，從而阻止NAFLD的進展。

目前認為，細胞因子在NAFLD發(fā)生及進展中起重要作用。研究表明，核因子κB、腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長因子β1在NAFLD發(fā)病中起重要作用。Zhang等[14]用高脂飲食喂養(yǎng)脂聯(lián)素及載脂蛋白E基因敲除的小鼠，形成胰島素抵抗和NAFLD，利拉魯肽(1 mg/kg，每日2次)干預(yù)8周，采用組織學檢查、反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白印跡等方法檢測，結(jié)果顯示，炎性因子腫瘤壞死因子α、核因子κB和脂肪合成相關(guān)基因表達降低。馮文煥等[16]的實驗也證實，Exenatide通過減少高脂誘導(dǎo)NAFLD大鼠肝臟腫瘤壞死因子α、轉(zhuǎn)化生長因子β1、核因子κB表達改善NAFLD。

Ohki等[17]納入82例合并2型糖尿病的NAFLD患者，分為3組(利那魯肽組、西格列汀組、吡格列酮組，治療超過6個月)，發(fā)現(xiàn)利那魯肽組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血糖、糖化血紅蛋白水平均有改善，體質(zhì)量明顯減輕(81.8 kg 比78.0 kg，P<0.01)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶-血小板比值指數(shù)顯著減低(0.73比 0.49，P<0.01)，說明利那魯肽不僅可治療2型糖尿病、減輕體質(zhì)量，也可改善NAFLD肝臟炎癥和纖維化。文獻報道，59歲的2型糖尿病患者單獨使用二甲雙胍血糖控制很差，采用二甲雙胍聯(lián)合Exenatide治療44周，肝內(nèi)脂肪含量由15.8%降至4.3%，肝酶也顯著下降[18]。由此可推斷，GLP-1受體激動劑可能被應(yīng)用于NAFLD的臨床治療。

5維生素E

維生素E是一種抗氧化劑，其機制認為是減少NASH患者肝細胞氧化應(yīng)激。Sanyal等[19]的一項前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬安慰劑對照臨床試驗，選取247例經(jīng)活檢證實NASH的非糖尿病成人，天然維生素E治療96周(800 U/d)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，維生素E可降低轉(zhuǎn)氨酶水平，并伴有肝臟組織學的改善，且維生素E在試驗中具有良好的耐受性。最近，Lavine等[20]一項試驗證明，維生素E對兒童和青少年的NAFLD有益。維生素E的有效性尚未在NASH合并糖尿病或NASH相關(guān)肝硬化患者中評估。

然而，維生素E補充劑是否可能增加病死率仍是有爭議的。盡管早期的一些薈萃分析表明，維生素E補充劑可能增加全因病死率，后續(xù)研究未能證明病死率增加。總之，維生素E是推薦的，其價格低廉、不良反應(yīng)小，且臨床試驗證實在非糖尿病的NASH患者中是有益的[19]。但它的長期使用和在2型糖尿病患者中的價值有待確定。

6減重手術(shù)

NAFLD常合并病態(tài)肥胖，減輕體質(zhì)量是NAFLD重要的治療方法。然而，長期生活方式改變依賴性差，藥物治療效果有限，減重手術(shù)成為潛在的治療NAFLD方法。Weiner[21]的一項回顧性隊列研究，284例病態(tài)肥胖患者，94%活檢證實NAFLD，其中包含12例肝纖維化，行減重手術(shù)(胃旁路術(shù)、可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)或十二指腸改道術(shù))后(18.6±8.3)個月行肝組織活檢，82.8%NAFLD完全緩解，13.8%輕度肝脂肪變性。Barker等[22]同樣證明減重手術(shù)后，NAFLD患者肝臟脂肪變性、炎癥及纖維化改善或完全緩解。Mathurin等[23]前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，減重手術(shù)1年后和5年后肝臟脂肪變性和空泡樣變與術(shù)前比有顯著改善，而減重術(shù)后1年和5年肝臟組織學差異無統(tǒng)計學意義。該研究同時發(fā)現(xiàn)，肝臟組織學的改善和胰島素抵抗的緩解程度密切相關(guān)。綜上所述，對于那些病態(tài)肥胖的患者，減重手術(shù)是有效的，并可減低肥胖相關(guān)疾病的發(fā)病率和病死率。然而，目前缺乏大量隨機對照試驗或其他高質(zhì)量的臨床研究最終確定NAFLD患者減重手術(shù)的利弊。但至少證明，減重手術(shù)不是NAFLD或NASH肥胖患者的禁忌。

7其他藥物

目前，發(fā)現(xiàn)一些新的改善NAFLD藥物，包括胰島素增敏劑如白藜蘆醇、維甲酰酚胺、法尼酯衍生物X受體拮抗劑；或新的腺苷酸活化蛋白激酶激活物(如奧替普拉)；其他方法包括抗菌藥利福昔明恢復(fù)正常腸道菌群(肥胖患者腸道微生物群改變，可能導(dǎo)致肝臟胰島素抵抗和NAFLD)；或使用保肝藥物例如水飛薊素。最近FDA已經(jīng)通過了用于減肥且對NAFLD有效的兩個新的藥物，氯卡色林[24]和芬特明、托吡酯新復(fù)方制劑[25]。

8結(jié)語

在過去的幾十年，NAFLD的藥物治療獲得了許多成就，然而，這些治療多處于探索階段，臨床上尚無公認的特效治療手段，也沒有任何藥物可以代替生活方式改變。很明顯，除了體質(zhì)量減少，運動本身是減輕脂肪變性的一個獨立因素。在臨床工作中，應(yīng)強調(diào)NAFLD患者堅持定期中等強度鍛煉。對于NAFLD的治療，應(yīng)注意早期篩查，管理相關(guān)代謝危險因素，如葡萄糖代謝異常、肥胖、血脂紊亂等；指導(dǎo)患者合理的生活方式，配合相關(guān)藥物治療，改善胰島素敏感性。針對那些合并病態(tài)肥胖患者，如果長期生活方式的改變和藥物治療沒有獲得成功，減重手術(shù)將是最好的選擇。NAFLD治療未來發(fā)展的重點應(yīng)該放在細胞、動物模型實驗，人類臨床以及影響脂質(zhì)代謝、氧化應(yīng)激、炎癥通路的藥物的研究。

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Advances in the Treatment for Nonalcoholic Fatty Liver Disease

HUANGTing-ting1,2,ZHOUYu-rong1,2,ZHANGXiang-jun1,LIUSha-sha1,2,YINJing-jing2,WANGJia-lin2.

(1.DepartmentofGraduate,BengbuMedicalCollege，Bengbu233000,China; 2.DepartmentofEndocrinology,the82ndHospitalofChinesePeoples′LiberationArmy,Huai′an223001,China)

Abstract:Nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD) is the most common liver disease in western world.Its incidence is increasing rapidly in China and is showing a trend in younger ages.Insulin resistance is believed to play a crucial role in the pathogenesis of NAFLD.Despite that there is currently no approved drug therapy for NAFLD, many approaches appear to be beneficial.Life style changes remains the cornerstone of treatment for NAFLD.Weight loss can improve hepatic steatosis,and 10% of weight loss may even improve fatty hepatitis.In addition,insulin sensitizers,antioxidants,lipid regulating and anti-inflammatory agents also show promising effects.The new preclinical tests show that the therapy based on incretin may improve the obesity,diabetes,and fatty degeneration of liver.Glucagan-Like peptide 1 analogues developed to treat diabetes show potential value in the treatment for NAFLD compared with the traditional treatment.At the same time,the continuous development of bariatric operation displays unique clinical significance in treating patients with NAFLD complicated by morbidly obese.

Key words:Nonalcoholic fatty liver disease; Glucagon-like peptide 1; Bariatric surgery

收稿日期：2013-12-30修回日期：2014-10-26編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.024

中圖分類號：R589.2;R452

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1406-04