控制飲食聯(lián)合有氧運(yùn)動對非酒精性脂肪肝患者TNF—α、SREBP—1c水平的影響

武淑娟　高莉萍

[摘要] 目的 探討有氧運(yùn)動與飲食控制對非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、SREBP-1c的影響。 方法 選擇非酒精性脂肪肝患者60例為研究對象，根據(jù)干預(yù)方法不同分為運(yùn)動組控制飲食組、聯(lián)合組和對照組。比較干預(yù)前后患者TNF-α、SREBP-1c以及相關(guān)指標(biāo)變化。 結(jié)果 聯(lián)合組干預(yù)后腰臀比、TG、LDL/HDL、TNF-α、SREBP-1c、空腹胰島素以及胰島素抵抗顯著改善（P<0.05或P<0.01）。TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關(guān)關(guān)系（P<0.05或P<0.01）。 結(jié)論 有氧運(yùn)動聯(lián)合控制飲食能夠降低血清TNF-α及SREBP-1c水平。

[關(guān)鍵詞] 有氧運(yùn)動；飲食控制；非酒精性脂肪肝

[中圖分類號] R575.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）33-0004-05

[Abstract] Objective To discuss effect of diet control combined with aerobic exercise on TNF-α， SREBP-1c levels in patients with non-alcoholic fatty liver. Methods A total of 60 cases with non-alcoholic fatty liver were divided into exercise group， diet control group， combined group and control group. TNF-α， SREBP-1c and related indicators after intervention were analyzed. Results WHR， TG， LDL/HDL， TNF-α， SREBP-1c， FINA and HOMA-IR of combined group after intervention decreased apparently （P<0.05 or P<0.01）. TNF-α had a significant positive correlation with HOMA-IR and SREBP-1c （P<0.05）. TNF-α and SREBP-1c had a significant positive correlation with WHR， BMI and TG （P<0.01）. Conclusion Diet control combined with aerobic exercise can decrease TNF-α， SREBP-1c levels in patients with non-alcoholic fatty liver.

[Key words] Aerobic exercise； Diet control； Non-alcoholic fatty liver

非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）主要表現(xiàn)為肝實質(zhì)細(xì)胞發(fā)生脂肪變性、脂肪蓄積等病理變化，與過量飲酒無關(guān)，與飲食習(xí)慣以及生活方式具有密切的相關(guān)性，發(fā)病率較高，僅次于肝炎。目前關(guān)于非酒精性脂肪肝的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，有研究顯示脂肪肝與胰島素抵抗具有一定的關(guān)系，脂肪肝患者存在高胰島素血癥以及胰島素抵抗等情況。非酒精性脂肪肝多合并有糖代謝異常、中心性肥胖、高血壓、高脂血癥、高胰島素血癥等疾病[1-3]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-lc（SREBP-1c）具有調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝的作用。SREBP-1c通過激活參與脂肪酸以及甘油三酯代謝的相關(guān)酶基因，在脂質(zhì)合成代謝平衡過程中發(fā)揮重要作用[4]。SREBP-1c、胰島素抵抗、TNF-α是非酒精性脂肪肝發(fā)病的重要因素。TNF是一種炎性因子，主要由巨噬細(xì)胞分泌，能夠上調(diào)脂質(zhì)合成過程中關(guān)鍵因子SREBP-1c mRNA的表達(dá)，機(jī)體脂肪酸、TG合成增加，肝細(xì)胞脂質(zhì)的代謝發(fā)生失衡，從而導(dǎo)致脂肪變性[5]。本研究分析60例非酒精性脂肪肝患者的臨床資料，根據(jù)干預(yù)方法不同分析有氧運(yùn)動、飲食控制對患者血清TNF-α以及SREBP-1c的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2013年1～12月非酒精性脂肪肝患者60例為研究對象，所有患者均符合非酒精性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除全胃腸外營養(yǎng)、病毒性肝炎、自身免疫性肝病等患者。其中男28例，女32例，平均年齡（55.4±13.1）歲，平均身高（159.2±15.1）cm，平均體重（66.3±5.5）kg，BMI（26.2±3.3）kg/m2，ALT（125.5±26.9）U/L。根據(jù)干預(yù)方法不同分為運(yùn)動組、控制飲食組、運(yùn)動+控制飲食組（聯(lián)合組）以及對照組。四組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）。見表1。

1.2干預(yù)方法

1.2.1 運(yùn)動法 主要運(yùn)動項目為有氧運(yùn)動，如太極拳、老年有氧保健操、快走等。運(yùn)動強(qiáng)度開始稍低，逐漸適應(yīng)后增加，運(yùn)動過程中心率達(dá)（60%～70%）HRR+HRrest，運(yùn)動后患者精神狀態(tài)好，輕微疲勞，食欲及睡眠正常，次日不影響正常生活。每周5 d，每天1 h，共16周。運(yùn)動過程中實時監(jiān)測患者心率，使其心率在有效心率范圍內(nèi)。

1.2.2控制飲食 結(jié)合患者的飲食愛好，參考《中國居民膳食指南》[6]為患者制定個性化的飲食方案，飲食方案中減少飽和脂肪酸以及膽固醇的攝入量，脂肪攝入量以每天25%～30%為宜。單糖攝入后更易以脂肪形式沉積，所以果糖、麥芽糖、甜點等食物應(yīng)盡量減少或避免食用。食鹽可增進(jìn)食欲，增加飲水量；嘌呤飲食可增加食欲，但過量則會增加肝、腎的負(fù)擔(dān)，所以應(yīng)減少食鹽及動物肝臟的食用量。增加蔬菜、膳食纖維素、魚及魚制品的攝入，膳食平衡，合理控制能量的攝入，并進(jìn)行健康生活指導(dǎo)。

1.3評價指標(biāo)

干預(yù)前、后分別檢測患者體重、身高、臀圍、腰圍、血壓等，計算體重指數(shù)、腰臀比、腰圍/臀圍。分別在干預(yù)前1 d與干預(yù)后48 h采集空腹外周靜脈血5 mL，抗凝，3 mL用于血糖血脂等指標(biāo)檢測，2 mL離心后取血清，-80℃保存，待測固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、空腹胰島素（FINS）等指標(biāo)。采用西門子全自動生化分析儀檢測患者ALT、HDL、LDL、TG、空腹血糖等相關(guān)指標(biāo)。采用酶聯(lián)免疫法測定固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c（SREBP-1c）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、空腹胰島素（FINS）。試劑盒由美國ADL公司提供。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用百分比表示，采用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗或F檢驗。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3討論

肝臟具有多種代謝功能，參與糖、蛋白質(zhì)、脂類、維生素、激素等代謝過程，在脂類消化、吸收、運(yùn)輸、合成、分解過程中發(fā)揮重要的作用。肝細(xì)胞占肝臟體積的80%，具有代謝活躍的特點。肝細(xì)胞具有調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、儲存以及釋放，合成脂蛋白、血清蛋白、脂肪酸、葡萄糖、磷脂、膽固醇；分泌膽汁，用以消化吸收脂肪，降解外源性、內(nèi)源性化合物。肝細(xì)胞可直接從循環(huán)中攝取由脂肪組織脂解釋放或經(jīng)腸道吸收的乳糜微粒水解生成的游離脂肪酸，肝細(xì)胞也可合成內(nèi)源性脂肪酸。肝內(nèi)脂肪酸部分進(jìn)入線粒體氧化，部分脂化成甘油三酯，儲存在肝細(xì)胞內(nèi)，部分生成極低密度脂蛋白輸出。脂肪肝是肝臟組織發(fā)生脂肪變性，可由多種疾病導(dǎo)致，主要病理改變是肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯過多蓄積。正常人100 g肝濕重脂類大約占5 g，超過50%為磷脂，20%為甘油三酯，20%為游離脂肪酸，7%為膽固醇。脂肪肝的定義為肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積超過了肝濕重的5%或每單位面積有超過1/3肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性。隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人民生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)也在發(fā)生變化，高脂飲食比例增加，因此脂肪肝的檢出率有逐年升高的趨勢。脂肪肝在短期內(nèi)可發(fā)展為不可逆性的肝臟損害，肝纖維化的發(fā)病率達(dá)25%。非酒精性脂肪性肝病是指沒有過量飲酒者發(fā)生肝實質(zhì)細(xì)胞脂肪變性、脂肪貯積等病理改變，發(fā)病率較高，僅次于傳染性肝炎。非酒精性脂肪性肝與飲食習(xí)慣、生活方式具有密切的關(guān)系。

TNF是一種細(xì)胞因子，據(jù)有殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。腫瘤壞死因子由活化的單核巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞、LAK細(xì)胞、NK細(xì)胞等分泌。TNF-α能夠殺傷腫瘤細(xì)胞，可促進(jìn)T細(xì)胞和其他具有殺傷作用的細(xì)胞發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用，TNF-α可損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促使腫瘤內(nèi)血管血栓的形成，使腫瘤組織發(fā)生缺血壞死。TNF-α還能夠接到炎癥反應(yīng)，趨化白細(xì)胞黏附于血管內(nèi)皮，使其穿出內(nèi)皮間隙，在炎癥部位聚集[7，8]。TNF-α是一種內(nèi)源性致熱源，可導(dǎo)致炎癥發(fā)熱。其他TNF-α還與中毒性休克、惡病質(zhì)、脂肪肝有關(guān)。肝細(xì)胞脂質(zhì)合成基因和脂肪酸氧化基因調(diào)節(jié)脂肪的代謝。肝細(xì)胞脂質(zhì)合成基因受SREBP-1的調(diào)控。SREBP-1的高表達(dá)可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪酸合成增加，使甘油三酯、脂肪酸在肝細(xì)胞蓄積，誘發(fā)脂肪肝的形成。孤核受體過氧化酶體增殖物激活受體調(diào)控肝細(xì)胞脂肪酸氧化基因，其活化是因脂肪酸氧化基因表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)脂肪酸發(fā)生氧化。TNF-α可下調(diào)胰島素對受體的誘導(dǎo)活化作用，下調(diào)胰島素受體、胰島素受體底物-1、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子、過氧化酶體增殖物激活受體的表達(dá)，從而對葡萄糖代謝和脂肪代謝發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。TNF-α的表達(dá)下調(diào)伴有SREBP-1c表達(dá)下調(diào)，改善脂肪變性。TNF-α能下調(diào)PPARα mRNA的表達(dá)，減少PPARα產(chǎn)生，降低脂肪酸氧化。在肝臟細(xì)胞內(nèi)，TNF-α調(diào)節(jié)脂肪的攝取及代謝，通過激素敏感脂肪酶活性的上調(diào)，導(dǎo)致游離脂肪酸大量產(chǎn)生。TNF-α具有介導(dǎo)胰島素抵抗的作用。胰島素和胰島素受體結(jié)合后發(fā)揮調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、發(fā)育、新陳代謝的作用。發(fā)生胰島素抵抗時，胰島素調(diào)節(jié)脂肪代謝的作用下降，血液中游離脂肪酸增加，導(dǎo)致脂肪蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性，導(dǎo)致脂肪肝。胰島素抵抗時脂肪酸從內(nèi)臟組織中的動員水平高于皮下脂肪，大量的游離脂肪酸經(jīng)門靜脈直接排到肝臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)游離脂肪酸堆積，發(fā)生脂肪變性，形成脂肪酸。研究顯示TNF-α是胰島素抵抗、非酒精性脂肪肝的易感因子。胰島素通過胰島素受體底物信號系統(tǒng)以刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，因此TNF-α通過作用于胰島素受體底物對IR發(fā)揮介導(dǎo)作用。TNF-α對葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子有下調(diào)作用，從而抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。TNF-α可間接介導(dǎo)IR，協(xié)同瘦素等其他因子介導(dǎo)IR。

人體膽固醇和脂肪酸通過外源性攝取以及細(xì)胞內(nèi)合成途徑獲得，以滿足機(jī)體生長發(fā)育的需要。膽固醇參與了膽汁及甾體激素的形成，脂肪酸以及甘油三酯主要通過脂質(zhì)合成途徑合成，是肝臟、脂肪組織能量儲存形式。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白調(diào)控膽固醇以及脂肪酸的代謝。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白作為機(jī)體調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成的關(guān)鍵核轉(zhuǎn)錄因子，具有激活合成不飽和脂肪酸、膽固醇、磷脂、三酞甘油相關(guān)酶基因表達(dá)的作用。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白有SREBP-1a、SREBP-1c以及SREBP-2 三種異構(gòu)體。SREBPs包括結(jié)合DNA的bHLH Zip區(qū)域、兩個疏水跨膜部分，一個羧基末端，羧基末端具有重要的調(diào)節(jié)作用。SREBPs在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，然后與SREBP裂解激活蛋白結(jié)合，送到高爾基體，被蛋白酶加工，釋放氨基末端片段，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，與固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。低密度脂蛋白受體、脂肪酸合成酶、乙酰輔酶A羧化酶、葡萄糖激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶基因由SREBP-1c調(diào)節(jié)，而這些基因表達(dá)的蛋白參與了脂肪的合成以及葡萄糖代謝。人類SREBP-1c主要表達(dá)于肝臟細(xì)胞和脂肪細(xì)胞。SREBPs從膜上釋放出來的過程需要SREBP裂解活化蛋白、胰島素誘導(dǎo)基因l，2的作用。SREBP的靶基因參與LDL的攝取、膽固醇的合成、脂肪酸的合成以及去飽和脂肪酸、甘油三酯的合成等過程[9，10]。在脂質(zhì)合成過程中發(fā)揮重要的作用。研究顯示SREBP-1c的高表達(dá)與甘油三酯聚集相關(guān)，升高脂肪酸合成酶以及合成速率。升高的SREBP-1c增加了脂質(zhì)合成基因的表達(dá)，促使指肪酸的合成，促使甘油三酯聚集。研究顯示SREBP-1c mRNA轉(zhuǎn)錄增加，脂肪酸合成酶的轉(zhuǎn)錄也隨之增加，游離脂肪酸、甘油三酯合成也增加，當(dāng)超過肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)能力時，誘發(fā)肝細(xì)胞脂肪變性[11]。SREBP-1c的過度表達(dá)會導(dǎo)致脂代謝發(fā)生紊亂，導(dǎo)致非脂肪組織發(fā)生脂質(zhì)積聚，誘發(fā)脂肪肝、胰島索抵抗、2型糖尿病等。

胰島素抵抗是胰島素的靶組織對胰島素不敏感，導(dǎo)致胰島素對葡萄糖攝取、利用效應(yīng)低下，同時發(fā)生代償性的過量胰島素分泌[12，13]。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發(fā)病的初次打擊，胰島素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰島素血癥又導(dǎo)致脂肪蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞適應(yīng)程序啟動，但是肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性后活力下降，對內(nèi)源性和外源性損害因子的敏感性增加[14，15]。同時反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，活化線粒體解偶聯(lián)蛋白、脂質(zhì)過氧化伴細(xì)胞因子、TNF-α受體配體等，最終導(dǎo)致干細(xì)胞脂肪變性后發(fā)生炎癥、壞死、纖維化。

有多種因素影響脂代謝，運(yùn)動是影響脂肪代謝的因素之一，運(yùn)動方式、時間不同對血脂代謝的影響也不同。力竭運(yùn)動可導(dǎo)致血液TG、HDL、LDL等含量均顯著下降，而長期規(guī)律、中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代謝相關(guān)酶活性增加，改善脂肪代謝。有氧運(yùn)動具有抗動脈粥樣硬化的作用，主要是能夠降低相關(guān)血脂指標(biāo)，增加相關(guān)保護(hù)因子水平，發(fā)揮降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的作用。運(yùn)動能夠增加脂蛋白脂酶活性，能夠有效清除血清中的TG，增加運(yùn)動中及運(yùn)動后脂肪分解。運(yùn)動能提高肝臟LDL 2R基因轉(zhuǎn)錄以及蛋白的表達(dá)，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧運(yùn)動時的主要能量來源是游離脂肪酸氧化。大量游離脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代謝，降低其血清濃度。有氧運(yùn)動增加卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，降低脂酶活性。有研究顯示小鼠在運(yùn)動后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉對胰島素的敏感性增加，肌肉收縮過程中糖代謝及脂代謝均得到改善，胰島素抵抗也隨之改善。運(yùn)動后能量消耗增加，可能是運(yùn)動影響脂質(zhì)代謝的機(jī)制之一。

運(yùn)動對機(jī)體TNF-α的影響目前研究結(jié)果并不一致，有研究顯示長時間的耐力運(yùn)動能夠不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究顯示運(yùn)動后被試者血清TNF-α變化不明顯。目前學(xué)者普遍認(rèn)為運(yùn)動對血清TNF-α的影響因不同的個體狀態(tài)而不同，而糖皮質(zhì)激素水平的升高是運(yùn)動對TNF-α生成表達(dá)的重要環(huán)節(jié)。研究顯示運(yùn)動SREBP-1c水平具有調(diào)節(jié)作用。研究顯示急性的一次性運(yùn)動可導(dǎo)致骨骼肌中SREBP-1含量增加，運(yùn)動前后SREBP-1c mRNA水平變化不明顯，運(yùn)動后血清SREBP-1c含量顯著增高。研究顯示游泳訓(xùn)練能夠增加并使其升高，且與SREBP-1a無關(guān)。運(yùn)動能夠升高血清SREBP-1c水平。

本研究顯示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關(guān)關(guān)系（P<0.05或P<0.01）。而運(yùn)動聯(lián)合飲食控制能夠有效改善患者腰臀比、血脂水平，并顯著降低患者空腹胰島素以及胰島素抵抗水平。

綜上所述，控制飲食聯(lián)合運(yùn)動能夠改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰島素含量以及胰島素抵抗，有利于改善患者肝細(xì)胞脂肪變性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 汪明東，孫立山，鄭慧雅，等. 游離脂肪酸與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性[J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012， 33（4）：54-56.

[2] De Alwis NM，Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease：The mist gradually clears[J]. J Hepatol，2008，48（1）：S104-sl12.

[3] Jung DH，Shim JY，Lee HR，et al. Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and pulmonary function[J].Intern Med J，2012，42（5）：541-546.

[4] 張海英，高燕翔，馮曉凡，等. SREBP-1c基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系研究[J]. 西南國防醫(yī)藥，2014， 24（2）：117-120.

[5] 劉靜，劉志勇，王桂芝，等. 血清抵抗素和TNF-α與2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（21）：540-541.

[6] 中國營養(yǎng)學(xué)會. 中國居民膳食指南[M]. 拉薩：西藏人民出版社，2012：1-4.

[7] 王軍英，王紅梅，王軍，等. 非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、IL-6水平及意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013， 23（33）：42-46.

[8] 劉靜，劉志勇，王桂芝，等. 血清抵抗素和TNF-α與2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（21）：540-541.

[9] Ponugoti B，Kim DH，Xiao Z，et al. SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1c activity in regulation of hepatic lipid metabolism[J]. J Biol Chem，2010，285（44）：33959-33970.

[10] Dentin R，Gigagd J，Postic C. Carbohydrate respon-sive element binding protein （ChREBP） and sterol regula- tory element binding protein-lc（SREBP-lc）：Two key reg-ulators of glucose metabolism and lipid synthesis in livers[J].Biochimie，2005，87（1）：81-86.

[11] Horton JD，Goldstein JL，Brown MS. SREBPs：activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver[J]. J Clin Invest，2002，109（2）：1125-1131.

[12] 謝敏，李競. 胰島α細(xì)胞胰島素抵抗和2型糖尿病[J]. 臨床內(nèi)科雜志，2014，31（5）： 354-355.

[13] Kaneko K，Shirotani T，Araki E，et al. Insulin inhibits glucagon secretion by the activation of PI3-kinase in In-R1-G9 cells[J]. Diabetes Res Clin Pract，1999，44（2）：83-92.

[14] 段尚勤. 糖脂消合羅格列酮治療2型糖尿病合并非酒精牲脂肪肝療效觀察[J]. 西部中醫(yī)藥，2013，26（2）：88.

[15] 郝小林，趙明瑾，張志利. 毗格列酮對高脂肪大鼠非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的影響[J]. 中西結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（12）：1446-1447.

（收稿日期：2014-07-16）

胰島素抵抗是胰島素的靶組織對胰島素不敏感，導(dǎo)致胰島素對葡萄糖攝取、利用效應(yīng)低下，同時發(fā)生代償性的過量胰島素分泌[12，13]。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發(fā)病的初次打擊，胰島素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰島素血癥又導(dǎo)致脂肪蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞適應(yīng)程序啟動，但是肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性后活力下降，對內(nèi)源性和外源性損害因子的敏感性增加[14，15]。同時反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，活化線粒體解偶聯(lián)蛋白、脂質(zhì)過氧化伴細(xì)胞因子、TNF-α受體配體等，最終導(dǎo)致干細(xì)胞脂肪變性后發(fā)生炎癥、壞死、纖維化。

有多種因素影響脂代謝，運(yùn)動是影響脂肪代謝的因素之一，運(yùn)動方式、時間不同對血脂代謝的影響也不同。力竭運(yùn)動可導(dǎo)致血液TG、HDL、LDL等含量均顯著下降，而長期規(guī)律、中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代謝相關(guān)酶活性增加，改善脂肪代謝。有氧運(yùn)動具有抗動脈粥樣硬化的作用，主要是能夠降低相關(guān)血脂指標(biāo)，增加相關(guān)保護(hù)因子水平，發(fā)揮降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的作用。運(yùn)動能夠增加脂蛋白脂酶活性，能夠有效清除血清中的TG，增加運(yùn)動中及運(yùn)動后脂肪分解。運(yùn)動能提高肝臟LDL 2R基因轉(zhuǎn)錄以及蛋白的表達(dá)，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧運(yùn)動時的主要能量來源是游離脂肪酸氧化。大量游離脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代謝，降低其血清濃度。有氧運(yùn)動增加卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶的活性，降低脂酶活性。有研究顯示小鼠在運(yùn)動后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉對胰島素的敏感性增加，肌肉收縮過程中糖代謝及脂代謝均得到改善，胰島素抵抗也隨之改善。運(yùn)動后能量消耗增加，可能是運(yùn)動影響脂質(zhì)代謝的機(jī)制之一。

運(yùn)動對機(jī)體TNF-α的影響目前研究結(jié)果并不一致，有研究顯示長時間的耐力運(yùn)動能夠不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究顯示運(yùn)動后被試者血清TNF-α變化不明顯。目前學(xué)者普遍認(rèn)為運(yùn)動對血清TNF-α的影響因不同的個體狀態(tài)而不同，而糖皮質(zhì)激素水平的升高是運(yùn)動對TNF-α生成表達(dá)的重要環(huán)節(jié)。研究顯示運(yùn)動SREBP-1c水平具有調(diào)節(jié)作用。研究顯示急性的一次性運(yùn)動可導(dǎo)致骨骼肌中SREBP-1含量增加，運(yùn)動前后SREBP-1c mRNA水平變化不明顯，運(yùn)動后血清SREBP-1c含量顯著增高。研究顯示游泳訓(xùn)練能夠增加并使其升高，且與SREBP-1a無關(guān)。運(yùn)動能夠升高血清SREBP-1c水平。

本研究顯示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關(guān)關(guān)系（P<0.05或P<0.01）。而運(yùn)動聯(lián)合飲食控制能夠有效改善患者腰臀比、血脂水平，并顯著降低患者空腹胰島素以及胰島素抵抗水平。

綜上所述，控制飲食聯(lián)合運(yùn)動能夠改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰島素含量以及胰島素抵抗，有利于改善患者肝細(xì)胞脂肪變性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 汪明東，孫立山，鄭慧雅，等. 游離脂肪酸與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性[J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012， 33（4）：54-56.

[2] De Alwis NM，Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease：The mist gradually clears[J]. J Hepatol，2008，48（1）：S104-sl12.

[3] Jung DH，Shim JY，Lee HR，et al. Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and pulmonary function[J].Intern Med J，2012，42（5）：541-546.

[4] 張海英，高燕翔，馮曉凡，等. SREBP-1c基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系研究[J]. 西南國防醫(yī)藥，2014， 24（2）：117-120.

[5] 劉靜，劉志勇，王桂芝，等. 血清抵抗素和TNF-α與2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（21）：540-541.

[6] 中國營養(yǎng)學(xué)會. 中國居民膳食指南[M]. 拉薩：西藏人民出版社，2012：1-4.

[7] 王軍英，王紅梅，王軍，等. 非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、IL-6水平及意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013， 23（33）：42-46.

[8] 劉靜，劉志勇，王桂芝，等. 血清抵抗素和TNF-α與2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（21）：540-541.

[9] Ponugoti B，Kim DH，Xiao Z，et al. SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1c activity in regulation of hepatic lipid metabolism[J]. J Biol Chem，2010，285（44）：33959-33970.

[10] Dentin R，Gigagd J，Postic C. Carbohydrate respon-sive element binding protein （ChREBP） and sterol regula- tory element binding protein-lc（SREBP-lc）：Two key reg-ulators of glucose metabolism and lipid synthesis in livers[J].Biochimie，2005，87（1）：81-86.

[11] Horton JD，Goldstein JL，Brown MS. SREBPs：activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver[J]. J Clin Invest，2002，109（2）：1125-1131.

[12] 謝敏，李競. 胰島α細(xì)胞胰島素抵抗和2型糖尿病[J]. 臨床內(nèi)科雜志，2014，31（5）： 354-355.

[13] Kaneko K，Shirotani T，Araki E，et al. Insulin inhibits glucagon secretion by the activation of PI3-kinase in In-R1-G9 cells[J]. Diabetes Res Clin Pract，1999，44（2）：83-92.

[14] 段尚勤. 糖脂消合羅格列酮治療2型糖尿病合并非酒精牲脂肪肝療效觀察[J]. 西部中醫(yī)藥，2013，26（2）：88.

[15] 郝小林，趙明瑾，張志利. 毗格列酮對高脂肪大鼠非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的影響[J]. 中西結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（12）：1446-1447.

（收稿日期：2014-07-16）

胰島素抵抗是胰島素的靶組織對胰島素不敏感，導(dǎo)致胰島素對葡萄糖攝取、利用效應(yīng)低下，同時發(fā)生代償性的過量胰島素分泌[12，13]。胰島素抵抗是非酒精性脂肪肝發(fā)病的初次打擊，胰島素抵抗增加外周脂肪的分解，而高胰島素血癥又導(dǎo)致脂肪蓄積在肝細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞適應(yīng)程序啟動，但是肝細(xì)胞發(fā)生脂肪變性后活力下降，對內(nèi)源性和外源性損害因子的敏感性增加[14，15]。同時反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，活化線粒體解偶聯(lián)蛋白、脂質(zhì)過氧化伴細(xì)胞因子、TNF-α受體配體等，最終導(dǎo)致干細(xì)胞脂肪變性后發(fā)生炎癥、壞死、纖維化。

有多種因素影響脂代謝，運(yùn)動是影響脂肪代謝的因素之一，運(yùn)動方式、時間不同對血脂代謝的影響也不同。力竭運(yùn)動可導(dǎo)致血液TG、HDL、LDL等含量均顯著下降，而長期規(guī)律、中低強(qiáng)度有氧運(yùn)動可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)TG、LDL水平下降，而HDL升高，并且脂代謝相關(guān)酶活性增加，改善脂肪代謝。有氧運(yùn)動具有抗動脈粥樣硬化的作用，主要是能夠降低相關(guān)血脂指標(biāo)，增加相關(guān)保護(hù)因子水平，發(fā)揮降低心血管疾病發(fā)病風(fēng)險的作用。運(yùn)動能夠增加脂蛋白脂酶活性，能夠有效清除血清中的TG，增加運(yùn)動中及運(yùn)動后脂肪分解。運(yùn)動能提高肝臟LDL 2R基因轉(zhuǎn)錄以及蛋白的表達(dá)，增加LDL的清除。骨骼肌在有氧運(yùn)動時的主要能量來源是游離脂肪酸氧化。大量游離脂肪酸被利用，增加了血清甘油三酯分解代謝，降低其血清濃度。有氧運(yùn)動增加卵磷脂膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的活性，降低脂酶活性。有研究顯示小鼠在運(yùn)動后其肌肉中酪氨酸激酶活力增加，肌肉對胰島素的敏感性增加，肌肉收縮過程中糖代謝及脂代謝均得到改善，胰島素抵抗也隨之改善。運(yùn)動后能量消耗增加，可能是運(yùn)動影響脂質(zhì)代謝的機(jī)制之一。

運(yùn)動對機(jī)體TNF-α的影響目前研究結(jié)果并不一致，有研究顯示長時間的耐力運(yùn)動能夠不同程度增加血清中的TNF-α水平。但也有研究顯示運(yùn)動后被試者血清TNF-α變化不明顯。目前學(xué)者普遍認(rèn)為運(yùn)動對血清TNF-α的影響因不同的個體狀態(tài)而不同，而糖皮質(zhì)激素水平的升高是運(yùn)動對TNF-α生成表達(dá)的重要環(huán)節(jié)。研究顯示運(yùn)動SREBP-1c水平具有調(diào)節(jié)作用。研究顯示急性的一次性運(yùn)動可導(dǎo)致骨骼肌中SREBP-1含量增加，運(yùn)動前后SREBP-1c mRNA水平變化不明顯，運(yùn)動后血清SREBP-1c含量顯著增高。研究顯示游泳訓(xùn)練能夠增加并使其升高，且與SREBP-1a無關(guān)。運(yùn)動能夠升高血清SREBP-1c水平。

本研究顯示，非酒精性脂肪肝患者TNF-α與HOMA-IR以及SREBP-1c具有顯著正相關(guān)關(guān)系（P<0.05）。TNF-α及SREBP-1c與腰臀比、BMI以及TG具有正相關(guān)關(guān)系（P<0.05或P<0.01）。而運(yùn)動聯(lián)合飲食控制能夠有效改善患者腰臀比、血脂水平，并顯著降低患者空腹胰島素以及胰島素抵抗水平。

綜上所述，控制飲食聯(lián)合運(yùn)動能夠改善患者腰臀比、血脂水平，降低空腹胰島素含量以及胰島素抵抗，有利于改善患者肝細(xì)胞脂肪變性。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 汪明東，孫立山，鄭慧雅，等. 游離脂肪酸與非酒精性脂肪性肝病的相關(guān)性[J]. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2012， 33（4）：54-56.

[2] De Alwis NM，Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease：The mist gradually clears[J]. J Hepatol，2008，48（1）：S104-sl12.

[3] Jung DH，Shim JY，Lee HR，et al. Relationship between non-alcoholic fatty liver disease and pulmonary function[J].Intern Med J，2012，42（5）：541-546.

[4] 張海英，高燕翔，馮曉凡，等. SREBP-1c基因多態(tài)性與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系研究[J]. 西南國防醫(yī)藥，2014， 24（2）：117-120.

[5] 劉靜，劉志勇，王桂芝，等. 血清抵抗素和TNF-α與2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（21）：540-541.

[6] 中國營養(yǎng)學(xué)會. 中國居民膳食指南[M]. 拉薩：西藏人民出版社，2012：1-4.

[7] 王軍英，王紅梅，王軍，等. 非酒精性脂肪肝患者血清TNF-α、IL-6水平及意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2013， 23（33）：42-46.

[8] 劉靜，劉志勇，王桂芝，等. 血清抵抗素和TNF-α與2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的相關(guān)性研究[J]. 中國醫(yī)藥指南，2013，11（21）：540-541.

[9] Ponugoti B，Kim DH，Xiao Z，et al. SIRT1 deacetylates and inhibits SREBP-1c activity in regulation of hepatic lipid metabolism[J]. J Biol Chem，2010，285（44）：33959-33970.

[10] Dentin R，Gigagd J，Postic C. Carbohydrate respon-sive element binding protein （ChREBP） and sterol regula- tory element binding protein-lc（SREBP-lc）：Two key reg-ulators of glucose metabolism and lipid synthesis in livers[J].Biochimie，2005，87（1）：81-86.

[11] Horton JD，Goldstein JL，Brown MS. SREBPs：activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver[J]. J Clin Invest，2002，109（2）：1125-1131.

[12] 謝敏，李競. 胰島α細(xì)胞胰島素抵抗和2型糖尿病[J]. 臨床內(nèi)科雜志，2014，31（5）： 354-355.

[13] Kaneko K，Shirotani T，Araki E，et al. Insulin inhibits glucagon secretion by the activation of PI3-kinase in In-R1-G9 cells[J]. Diabetes Res Clin Pract，1999，44（2）：83-92.

[14] 段尚勤. 糖脂消合羅格列酮治療2型糖尿病合并非酒精牲脂肪肝療效觀察[J]. 西部中醫(yī)藥，2013，26（2）：88.

[15] 郝小林，趙明瑾，張志利. 毗格列酮對高脂肪大鼠非酒精性脂肪肝與胰島素抵抗的影響[J]. 中西結(jié)合心腦血管病雜志，2009，7（12）：1446-1447.

（收稿日期：2014-07-16）