脂肪肝對(duì)HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者療效的影響

王艷玲+張冰+李炳慶

[摘要]目的 探討脂肪肝對(duì)HBeAg陽性慢性乙型肝炎（CHB）患者應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒療效的影響及其對(duì)于HBsAg預(yù)測(cè)抗病毒療效價(jià)值的影響。方法 選擇2012年1月～2014年12月在該院門診就診的71例e抗原陽性CHB患者為研究對(duì)象，其中40例為單純乙肝組，乙肝合并非酒精性脂肪肝（NAFID）31例為乙肝合并脂肪肝組。兩組患者均給予阿德福韋酯10 mg/d口服抗病毒治療24周及36周，觀察兩組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率（完全病毒學(xué)應(yīng)答）有無差異。根據(jù)是否獲得病毒學(xué)應(yīng)答將單純乙肝組及乙肝合并脂肪肝組分別分為完全病毒學(xué)應(yīng)答組及無應(yīng)答組，分別觀察兩組中的兩亞組患者HBV-DNA、HBsAg在治療過程中的變化趨勢(shì)。結(jié)果 乙肝合并脂肪肝組在治療24、36周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為48.4%和61.3%，顯著低于單純乙肝組的75.0%、82.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。在單純乙肝組中，兩亞組患者HBsAg含量在治療后24周和治療后36周時(shí)均隨著HBV-DNA水平逐漸下降，完全病毒學(xué)應(yīng)答組血清HBV-DNA及HBsAg水平明顯低于無應(yīng)答組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。在乙肝合并脂肪肝組中，兩亞組患者在治療后24周和36周時(shí)HBV-DNA均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；完全病毒學(xué)應(yīng)答組HBsAg含量在治療過程中雖有下降趨勢(shì)，但無論在治療后24周還是36周時(shí)與無應(yīng)答組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 合并脂肪肝影響乙型肝炎患者的HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率；乙肝合并脂肪肝時(shí)，HBsAg定量值變化不能反映治療后病毒學(xué)應(yīng)答情況。

[關(guān)鍵詞]阿德福韋酯；非酒精性脂肪肝；慢性乙型肝炎

[中圖分類號(hào)] R512.6+2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2016）11（c）-0023-04

[Abstract]Objective To investigate the impact of fatty liver on antiviral efficacy of Adefovir dipivoxil and the HBsAg′s predictive value in chronic hepatitis B （CHB） patients with e antigen （HBeAg） positive.Methods 71 CHB patients with HBeAg positive in the hospital outpatient clinic from January 2012 to December 2014 were selected as study subjects，among which，40 cases were simple hepatitis B group，31 cases of hepatitis B with nonalcoholic fatty liver disease （NAFID） were hepatitis B with fatty liver group.Patients of two groups were given oral Adefovir dipivoxil 10 mg/d antiviral therapy for 24 weeks and 36 weeks，negative conversion rate （complete virological response） of HBV-DNA in two groups were observed.According to whether or not to obtain a viral response，simple hepatitis B group and hepatitis B with fatty liver group were divided into complete viral response group and non response group，the change trends of HBV-DNA and HBsAg of two subgroups in two groups were respectively observed in the treatment process.Results After treatment for 24 weeks and 36 weeks，HBV-DNA negative conversion rate in the hepatitis B with fatty liver group was 48.4% and 61.3% respectively，significantly lower than 75.0%，82.5% in the simple hepatitis B group，and the difference was statistically significant （P<0.05）.In the simple hepatitis B group，HBsAg level of two subgroups after treatment for 24 weeks and 36 weeks was gradually decreased with HBV-DNA level，serum HBV-DNA and HBsAg values after treatment for 24 weeks and 36 weeks in the complete viral response group was significantly lower that in non response group，and the difference was statistically significant （P<0.01）.In the hepatitis B with fatty liver group，HBV-DNA level of two subgroups patients after treatment for 24 weeks and 36 weeks decreased significantly，and the difference was statistically significant （P<0.01）；HBsAg level during treatment in the hepatitis B with fatty liver group was decreasing，but complete viral response group compared with the non response group after treatment for 24 weeks and 36 weeks，there was no statistically significant difference （P>0.05）.Conclusion HBV-DNA negative conversion rate in patients with hepatitis B can be influenced by complicated with fatty liver；hepatitis B complicated with fatty liver， the change of HBsAg value can not reflect the situation of viral response after treatment.

[Key words]Adefovir dipivoxil；Nonalcoholic fatty liver disease；Chronic hepatitis B

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）抗病毒治療是防止肝臟疾病進(jìn)展，甚至防止肝硬化、肝癌發(fā)生的有效手段。隨著我國人生活水平的提高，肥胖、脂肪肝的發(fā)病率也日益上升，因此CHB合并脂肪肝也成為國人常見合并疾病之一[1]。對(duì)于該類患者抗病毒治療尚無統(tǒng)一結(jié)論，因此本研究通過應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒治療，分析合并脂肪肝患者抗病毒效果與單純乙肝是否存在差異及脂肪肝對(duì)HBsAg預(yù)測(cè)抗病毒效果影響。

1資料與方法

1.1一般資料

選擇2012年1月～2014年12月我院門診就診的71例e抗原陽性CHB患者，并已自行開始應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒治療。所有患者診斷均符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[2]；脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>60歲；②存在其他肝臟疾患：合并HAV、HCV、HDV、HEV，自身免疫性肝病，酒精及藥物性肝病患者；③已明確診斷為肝硬化或肝惡性腫瘤者；④有心、腦、肺、腎等重要臟器嚴(yán)重疾患者；⑤治療過程中出現(xiàn)腎功能異常者?；颊遝抗原陽性、超聲提示不存在脂肪肝40例為單純乙肝組，其中包括男30例，女10例；年齡21～50歲，平均（34.4±8.6）歲。合并非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFID）31例為乙肝合并脂肪肝組，其中男18例，女13例；年齡20～54歲，平均（33.1±9.8）歲。兩組患者治療前基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2治療方法

所有患者均給予口服阿德福韋酯10 mg/d（天津藥物研究院生產(chǎn)，批號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050803），共應(yīng)用36周（36周HBV-DNA仍未轉(zhuǎn)陰者需考慮更換治療方案）。

1.3檢測(cè)方法

肝臟生化檢測(cè)應(yīng)用全自動(dòng)生物化學(xué)分析儀（美國貝克曼公司）；HBV-DNA定量和乙肝五項(xiàng)定量檢測(cè)采用熒光定量PCR法（購自湖南圣湘生物科技有限公司），檢測(cè)陰性值為<103 copies/ml。

1.4觀察指標(biāo)

觀察兩組患者分別于24周及36周時(shí)HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率情況及HBsAg變化情況。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者治療后HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率的比較

乙肝合并脂肪肝組治療后24、36周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率分別為48.4%、61.3%，均顯著低于單純乙肝組的75.0%、82.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.2單純乙肝組中兩亞組治療前后HBV-DNA及HBsAg水平的比較

根據(jù)患者是否獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答將單純乙肝組分為完全病毒學(xué)應(yīng)答組及無應(yīng)答組。單純乙肝組中兩亞組患者HBsAg含量在治療后24周和治療后36周時(shí)均隨著HBV-DNA水平逐漸下降，完全病毒學(xué)應(yīng)答組血清HBV-DNA及HBsAg水平明顯低于無應(yīng)答組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表3）。

2.3乙肝合并脂肪肝組中兩亞組治療前后HBV-DNA及HBsAg水平的比較

根據(jù)患者是否獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答將乙肝合并脂肪肝組同樣分為完全病毒學(xué)應(yīng)答組及無應(yīng)答組。乙肝合并脂肪肝組中兩亞組患者在治療后24周和36周時(shí)HBV-DNA均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。完全病毒學(xué)應(yīng)答組HBsAg含量在治療過程中雖有下降趨勢(shì)，但無論在治療后24周還是36周時(shí)與無應(yīng)答組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表4）。

3討論

NAFID又稱非酒精性脂肪性肝病，根據(jù)其病理類型可表現(xiàn)為單純性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纖維化和肝硬化。近年來隨著NAFID發(fā)病率的逐漸上升，乙肝合并脂肪肝的發(fā)病率也在逐年提升，而乙肝患者如合并脂肪肝則更易使患者發(fā)展為肝硬化以及肝癌[4-5]，因此急需一種更為有效的治療方法，但對(duì)于該類患者如何進(jìn)行抗病毒治療目前尚無統(tǒng)一意見及明確的臨床指南。雖然我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2015版）明確強(qiáng)調(diào)首選強(qiáng)效低耐藥藥物作為乙肝的治療藥物，但由于該組入選患者均已在院外開始應(yīng)用阿德福韋酯抗病毒治療，且由于該藥價(jià)格低廉更易為我市貧困地區(qū)低水平生活患者所接受，故在本研究中仍沿用阿德福韋酯來進(jìn)行抗病毒治療。

眾多學(xué)者[6-8]研究發(fā)現(xiàn)，脂肪肝并不影響乙肝患者抗病毒治療效果。國外學(xué)者Jin等[9]提出肝臟脂肪化僅會(huì)影響恩替卡韋病毒學(xué)應(yīng)答率，而不影響血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及生化學(xué)應(yīng)答率。本研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿德福韋酯10 mg/d口服抗病毒治療24周及36周時(shí)，合并脂肪肝組HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均顯著低于單純乙肝組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這一結(jié)論表明，脂肪肝可影響阿德福韋酯抗病毒治療效果，降低HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，這與上述眾多學(xué)者研究結(jié)論有明顯差異。本研究分析脂肪肝可能影響抗病毒療效機(jī)制為：合并脂肪肝后，由于脂肪沉積導(dǎo)致藥物與肝細(xì)胞膜接觸面積減少，引起藥物的有效血清濃度下降，從而影響其治療效果。同時(shí)由于脂肪沉積于肝細(xì)胞影響肝臟正常代謝功能，肝臟對(duì)抗病毒藥物的敏感性下降及NAFID時(shí)機(jī)體免疫功能改變等因素，均可導(dǎo)致抗病毒藥物療效下降從而影響其病毒轉(zhuǎn)陰率[10-12]。有學(xué)者[13]在小鼠試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，阻止肝臟發(fā)生脂肪化可在一定程度上降低乙肝病毒載量，同樣提示脂肪肝會(huì)對(duì)乙肝抗病毒療效產(chǎn)生影響，因此在臨床上對(duì)于乙肝合并脂肪肝患者，同時(shí)給予脂肪肝對(duì)應(yīng)治療可能會(huì)提高乙肝抗病毒效果。

本研究中還發(fā)現(xiàn)，單純乙肝組內(nèi)能夠獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答組其HBsAg含量隨著HBV-DNA水平下降而呈逐漸下降趨勢(shì)，而在無應(yīng)答組則其含量下降不明顯，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一結(jié)論提示在抗病毒治療過程中，HBsAg含量水平與HBV-DNA水平密切相關(guān)并呈同步下降，根據(jù)HBsAg含量變化情況可很好地預(yù)測(cè)患者將來是否可獲得病毒學(xué)應(yīng)答。這也與相關(guān)學(xué)者[14-15]提出的結(jié)論，即臨床中慢性HBV感染患者不同階段的血清HBsAg含量不同，臨床中能夠依據(jù)其不同的含量判斷慢性HBV感染患者的病情程度，而HBsAg含量與病毒載量具有相關(guān)性，在抗病毒治療過程中，HBsAg定量檢測(cè)結(jié)果對(duì)患者將來是否可取得抗病毒成功有預(yù)測(cè)意義相吻合。但有趣的是，在乙肝合并脂肪肝組則結(jié)論恰恰相反，完全病毒學(xué)應(yīng)答組HBsAg水平在治療過程中雖有下降，但無論在治療24周還是36周時(shí)與無應(yīng)答組相比，其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)論說明在乙肝合并脂肪肝時(shí)，HBsAg則不能作為預(yù)測(cè)患者將來抗病毒療效的指標(biāo)。這可能與肝臟發(fā)生脂肪變時(shí)影響了HBV在體內(nèi)的生存環(huán)境，因而影響了HBsAg表達(dá)，故該類患者HBsAg測(cè)得的水平不能反映其體內(nèi)真實(shí)HBsAg的水平有關(guān)[1，16]。因此，臨床上如果乙肝患者同時(shí)合并脂肪肝，則不宜應(yīng)用HBsAg這一指標(biāo)來預(yù)測(cè)患者抗病毒療效。

綜上所述，脂肪肝可影響乙肝患者抗病毒療效，可降低患者的病毒學(xué)應(yīng)答率。在單純乙肝患者中，HBsAg含量水平可作為預(yù)測(cè)患者是否能達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答的指標(biāo)之一。但需注意的是，若乙肝患者合并脂肪肝，則HBsAg含量的變化會(huì)與患者病毒學(xué)應(yīng)答情況出現(xiàn)偏差，HBsAg含量不足以預(yù)測(cè)患者治療后病毒學(xué)應(yīng)答情況。

本研究的不足之處是未能進(jìn)一步延長阿德福韋酯抗病毒治療療程，以觀察更長時(shí)間后的病毒學(xué)應(yīng)答情況；亦未能進(jìn)一步對(duì)肝臟脂肪變程度進(jìn)行分級(jí)，觀察不同程度的肝脂肪變對(duì)乙肝患者抗病毒療效是否存在不同影響，需針對(duì)這些不足進(jìn)一步開展研究。

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（收稿日期：2016-09-22 本文編輯：方菊花）