• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松對(duì)支氣管哮喘患者Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)的影響

    2017-02-27 14:34:41馮秀麗丁昌俊
    中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥 2016年33期
    關(guān)鍵詞:卡松沙美特羅

    馮秀麗+丁昌俊

    [摘要]目的 觀察口服孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入治療對(duì)支氣管哮喘患者體內(nèi)輔助性T(Th)17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)、白細(xì)胞介素(IL)-17和IL-23表達(dá)的影響。方法 將2014年10月~2016年4月在本院住院及門(mén)診就診診斷為支氣管哮喘的60例患者按照不同的治療方法分為常規(guī)治療組20例和孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松組40例,同時(shí)納入健康對(duì)照組20例。分別于入院或門(mén)診就診治療后3個(gè)月采用ELISA法檢測(cè)所有患者空腹血清及痰培養(yǎng)上清中Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子TGF-β、IL-17和IL-23表達(dá)的變化。結(jié)果 與健康對(duì)照組比較,哮喘患者血清及痰培養(yǎng)上清中TGF-β、IL-17和IL-23表達(dá)顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后3個(gè)月,兩組患者TGF-β、IL-23表達(dá)水平較治療前顯著降低(P<0.05);與常規(guī)治療組比較,孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松組血清TGF-β、IL-23表達(dá)水平下降更為顯著(P<0.05)。兩組患者血清和痰培養(yǎng)上清中IL-17表達(dá)水平治療前后無(wú)顯著改變(P>0.05)。結(jié)論 Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子參與哮喘的發(fā)病;孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療可顯著降低支氣管哮喘患者Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)。

    [關(guān)鍵詞]支氣管哮喘;Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子;孟魯司特;沙美特羅替卡松

    [中圖分類(lèi)號(hào)] R562.2+5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721(2016)11(c)-0027-04

    [Abstract]Objective To observe effect of oral Montelukast combined with Salmeterol Fluticasone inhalation on experssion levels of cytokines related to T helper (Th) 17 cells transforming growth factor beta (TGF- beta),interleukin (IL)-17 and IL-23 in patients with new-onset bronchial asthma.Methods According to different treatment methods, sixty patient with new-onset bronchial asthma admitted into our hospital from October 2014 to April 2016 were divided into routine treatment group(n=20) and Montelukast combined with Salmeterol Fluticasone group whom received Montelukast combined with Salmeterol Fluticasone (n=40).Another 20 health people were selected as healthy group.The serum and sputum supernatan levels of inflammatory factors such as TGF-β,IL-17 and IL-23 were measured by ELISA before and after outpatient treatment for 3 months.Results Compared with healthy group,the serum and sputum supernatan levels of inflammatory factors such as TGF-β,IL-17 and IL-23 was higher that in the routine treatment group and the Montelukast combined with Salmeterol Fluticasone group,and the difference was statistically significant (P<0.01).After treatment for 3 months,the expression level TGF-β and IL-23 of two groups was significantly lower than that before treatment (P<0.05);compared with routine treatment group,expression levels of serum TGF-β and IL-23 in the Montelukast combined with Salmeterol Fluticasone group decreased significantly (P<0.05).There was no significant change in the expression of IL-17 in the serum and sputum supernatant of two groups before and after treatment for 3 months (P>0.05).Conclusion Cytokines related cytokines Th17 cells may play important roles in the development of asthma,and using of Montelukast combined with Salmeterol Fluticasone can inhibit the experssion of cytokines related to Th17 in patients with asthma.

    [Key words]Bronchial asthma;Cytokines related to Th17 cells;Montelukast;Salmeterol Fluticasone

    支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘)是由多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、呼吸道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與的呼吸道慢性炎癥性和呼吸道高反應(yīng)性為特征疾患,因治療不足導(dǎo)致死亡率居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界目前大約有3億哮喘患者,我國(guó)約有3000萬(wàn)哮喘患者并逐年增加。最新兒童哮喘國(guó)際共識(shí)指出,盡管目前使用激素、β受體激動(dòng)劑等現(xiàn)有有效方法治療,全球仍有50%的兒童哮喘得不到控制[1]。過(guò)去一直用“Th1/Th2失衡學(xué)說(shuō)”來(lái)解釋哮喘的發(fā)病機(jī)制[2],但是越來(lái)越多的證據(jù)表明,Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)并不單純受Th1和Th2自身的影響。Th17細(xì)胞是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種新的CD4+輔助性T細(xì)胞亞群,其產(chǎn)生的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(IL)-17、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和IL-23在慢性炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。本研究進(jìn)一步探討Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子在哮喘患者中的表達(dá)水平及孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療后的表達(dá)變化。

    1資料與方法

    1.1一般資料

    選取2014年10月~2016年4月在我院呼吸科門(mén)診和住院新近確診的60例支氣管哮喘患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn):①年齡18~65歲,無(wú)性別限制;②根據(jù)GINA(2009版)明確診斷為支氣管哮喘,且發(fā)病時(shí)間<1年,F(xiàn)EV1%≥60%的輕中度持續(xù)哮喘患者;③未使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療;④知情同意后參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn):凡有下列情況之一者,不作為入選病例。①既往有吸煙史;②肝功能、腎功能、心功能不全患者,或合并其他臟器嚴(yán)重疾??;③排除其他肺部疾?。ㄈ鏑OPD、支氣管及肺部腫瘤)。其中男39例,女21例;年齡(47.91±4.32)歲。將60例患者按照不同的治療方法分為常規(guī)治療組20例和孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松組40例,兩組患者年齡、性別、病情等資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

    同時(shí)納入20例我院健康體檢人群作為健康對(duì)照組,其中男13例,女7例;年齡(45.23±3.77)歲,排除標(biāo)準(zhǔn):①患有慢性肺部疾病、過(guò)敏性疾病人群;②具有哮喘家族史者;③1個(gè)月內(nèi)無(wú)急性上呼吸道感染和或肺部感染病史;④無(wú)糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑應(yīng)用史。

    1.2方法

    1.2.1給藥方法 常規(guī)治療組給予常規(guī)對(duì)癥支持治療,即進(jìn)行吸氧、吸痰、抗感染、靜脈輸液等綜合治療。口服孟魯司特(魯南貝特制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20083372)聯(lián)合沙美特羅替卡松(Glaxo Operations UK Limited,批準(zhǔn)文號(hào):H20140165)組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用沙美特羅替卡松(舒利迭)每次50/250 μg,bid,聯(lián)合口服孟魯司特10 mg,qd,并進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪。分別收集治療前及規(guī)范治療3個(gè)月后兩組患者誘導(dǎo)痰及外周血血清。

    1.2.2誘導(dǎo)痰及血清的收集 所有研究對(duì)象均采用等滲鹽水沖洗口腔,后吸入沙丁胺醇200 μg,3.0%高滲鹽水10 ml超聲霧化吸入進(jìn)行痰誘導(dǎo)。在誘導(dǎo)過(guò)程中受試者如出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸困難、咳嗽則隨時(shí)停止。分別測(cè)定誘導(dǎo)前和誘導(dǎo)期間FEV1%。收集痰標(biāo)本后以4倍痰液體積的1%二硫蘇糖醇對(duì)痰進(jìn)行處理,2000 r/min離心10 min,收集上清液保存于-20℃。收集清晨空腹肘靜脈血清,靜置20 min后3000 r/min離心15 min,收集血清保存于-20℃。

    1.2.3 Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子TGF-β、IL-17和IL-23檢測(cè) 應(yīng)用北京美迪科生物技術(shù)有限公司提供的放射免疫試劑盒,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定誘導(dǎo)痰及空腹血清中TGF-β、IL-17和IL-23水平,具體操作過(guò)程按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

    1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

    采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2結(jié)果

    2.1治療前后兩組患者血清Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平的變化

    治療前,兩組哮喘患者血清TGF-β、IL-17和IL-23表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后3個(gè)月,兩組患者血清TGF-β、IL-23表達(dá)較治療前顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中口服孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松組下降更明顯,與常規(guī)治療組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療后IL-17表達(dá)水平無(wú)明顯變化(P>0.05)(表1)。

    2.2治療前后患者誘導(dǎo)痰上清液中Th17細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平的變化

    口服孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松組治療前,新發(fā)哮喘患者痰培養(yǎng)上清中TGF-β、IL-17和IL-23表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后3個(gè)月,常規(guī)治療組和孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松組患者痰培養(yǎng)上清液中TGF-β、IL-23表達(dá)較治療前顯著降低,其中孟魯司特聯(lián)合沙美特羅氟替卡松組下降更加顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療前后兩組IL-17表達(dá)水平均無(wú)明顯變化(P>0.05)(表2)。

    3討論

    哮喘是一種慢性氣道變應(yīng)性疾病,CD4+T細(xì)胞的過(guò)度活化在哮喘的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵的樞紐作用。過(guò)去一直用“Th1/Th2失衡學(xué)說(shuō)”來(lái)解釋哮喘的發(fā)病機(jī)制[3],但是越來(lái)越多的證據(jù)表明,Th1/Th2平衡的調(diào)節(jié)并不單純受Th1和Th2自身的影響。在臨床上,也沒(méi)有足夠的證據(jù)證明用Th1細(xì)胞因子可以有效地治療哮喘。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道即使用大量抗原特異性Th1細(xì)胞干預(yù)并不能使Th2細(xì)胞誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性得到控制[3-4]。Th17細(xì)胞是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的不同于Thl和Th2的另一種CD4+T細(xì)胞亞群,其相關(guān)的細(xì)胞因子主要包括TGF-β、IL-17和IL-23。TGF-β可誘導(dǎo)CD4+初始T細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化,從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。研究證實(shí)TGF-β缺乏小鼠體內(nèi)Th17細(xì)胞比例顯著降低[5-7];同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)TGF-β可直接促進(jìn)氣道間質(zhì)細(xì)胞及上皮細(xì)胞中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白ECM表達(dá),促進(jìn)氣道平滑肌中纖維蛋白沉積致氣道壁增厚進(jìn)而促進(jìn)氣道重構(gòu)[8-9]。IL-17是由Th17細(xì)胞分泌的一種最主要炎癥細(xì)胞因子,其參與哮喘發(fā)病主要通過(guò)募集氣道嗜酸粒細(xì)胞聚集浸潤(rùn)于氣道局部,促進(jìn)氣道高反應(yīng)性的產(chǎn)生[10-11]。IL-23在維持Th17細(xì)胞穩(wěn)定以及誘導(dǎo)其增殖方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示IL-23缺乏可減少氣道局部嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而改善氣道炎癥預(yù)防哮喘發(fā)生[12]。

    本研究通過(guò)觀察新發(fā)支氣管哮喘經(jīng)孟魯司特聯(lián)合沙美特羅氟替卡吸入治療3個(gè)月后Th17相關(guān)細(xì)胞因子變化,進(jìn)一步探討Th17細(xì)胞相關(guān)因子在哮喘發(fā)病過(guò)程中的作用及抗炎治療對(duì)其的影響。本研究結(jié)果顯示,與健康對(duì)照組比較,哮喘患者血清及痰培養(yǎng)上清中TGF-β、IL-17和IL-23表達(dá)顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這與蔣鯤等[13]的研究結(jié)果一致。這提示Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子分泌是參與哮喘發(fā)病的重要機(jī)制。經(jīng)孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療后,患者血清和痰培養(yǎng)上清中TGF-β、IL-23表達(dá)較治療前顯著降低,且顯著低于常規(guī)治療組,可見(jiàn)早期給予孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療對(duì)氣道重塑干預(yù)效果顯著,這為臨床早期孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療哮喘提供了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。血清和痰培養(yǎng)上清液中IL-17表達(dá)水平在治療前后均無(wú)顯著變化,這與筆者預(yù)期的研究結(jié)果不一致,考慮IL-17在哮喘發(fā)病中作用復(fù)雜[14]。研究報(bào)道IL-17在炎癥發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有雙向調(diào)節(jié)作用,IL-17在過(guò)敏性哮喘的建立過(guò)程中起正性調(diào)節(jié)作用[15-16]。在哮喘的致敏過(guò)程中IL-17又具有抑制炎癥反應(yīng)的作用,因此針對(duì)IL-17在哮喘發(fā)病中的具體作用機(jī)制,尚需進(jìn)一步更基礎(chǔ)的實(shí)驗(yàn)研究來(lái)證實(shí)。本研究樣本量較少,且觀察時(shí)間較短,并未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪,因此關(guān)于Th17細(xì)胞相關(guān)因子對(duì)哮喘發(fā)病中的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Cao Y,Sun Z,Liao L,et al.Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo[J].Biochem Biophys Res Commun,2005,332(2):370-379.

    [2]Kim Y,Lee S,Kim YS,et al.Regulation of Th1/Th2 cells in asthma development: a mathematical model[J].Math Biosci Eng,2013,10(4):1095-1133.

    [3]Borish L,Aarons A,Rumbyrt J,et al.Interleukin-10 regulation in normal subjects and patients with asthma[J].J Allergy Clin Immunol,1996,97(6):1288-1296.

    [4]Dulek DE,Newcomb DC,Toki S,et al.STAT4 deficiency fails to induce lung Th2 or Th17 immunity following primary or secondary respiratory syncytial virus (RSV) challenge but enhances the lung RSV-specific CD8+ T cell immune response to secondary challenge[J].J Virol,2014,88(17):9655-9672.

    [5]Harrington LE,Hatton RD,Mangan PR.Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages[J].Nat Immunol,2005,6(11):1123-1132.

    [6]Durrant DM,Metzger DW.IL-12 can alleviate Th17-mediated allergic lung inflammation through induction of pulmonary IL-10 expression[J].Mucosal Immunol,2010,3(3):301-311.

    [7]G?觟kmen MR,Dong R,Kanhere A,et al.Genome-wide regulatory analysis reveals that T-bet controls Th17 lineage differentiation through direct suppression of IRF4[J].J Immunol,2013,191(12):5925-5932.

    [8]Moir LM,Burgess JK,Black JL.Transforming growth factor beta 1 increases fibronectin deposition through integrin receptor alpha 5 beta 1 on human airway smooth muscle[J].J Allergy Clin Immunol,2008,121(4):1034-1039.

    [9]Secker GA,Shortt AJ,Sampson E,et al.TGF beta stimulated re-epithelialisation is regulated by CTGF and Ras/MEK/ERK signaling[J].Exp Cell Res,2008,314(1):131-142.

    [10]Wakashin H,Hirose K,Maezawa Y,et al.IL-23 and Th17 cells enhance Th2-cell-mediated eosinophilic airway inflammation in mice[J].Am J Respir Criti Care Medicine,2008,178(10):1023-1032.

    [11]Moraes-Vieira PM,Larocca RA,Bassi EJ,et al.Leptin deficiency impairs maturation of dendritic cells and enhances induction of regulatory T and Th17 cells[J].Eur J Immunol,2014,44(3):794-806.

    [12]Hackett TL,Warner SM,Stefanowicz D,et al.Induction of epithelial-mesenchymal transition in primary airway epithelial cells from patients with asthma by transforming growth factor-beta1[J].Am J Respir Crit Care Med,2009, 180(2):122-133.

    [13]蔣鯤,陳和斌,王瑩,等.IL-17和TGF-β1在支氣管哮喘患兒血清及支氣管肺泡灌洗液中的變化及臨床意義[J].中國(guó)當(dāng)代兒科雜志,2013,15(8):604-608.

    [14]覃毅華.支氣管哮喘急性發(fā)作期患者白細(xì)胞介素(IL-17)及超敏C反應(yīng)蛋白的水平變化及臨床意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2014,52(18):23-25.

    [15]Durrant DM,Gaffen SL,Riesenfeld EP,et al.Development of allergen-induced airway inflammation in the absence of T-bet regulation is dependent on IL-17[J].J Immunol,2009,183(8):5293-5300.

    [16]Lendermon EA,Dodd-o JM,Coon TA,et al.CD8(+)IL-17(+)T cells mediate neutrophilic airway obliteration in T-bet-deficient mouse lung allograft recipients[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2015,52(5):622-633.

    (收稿日期:2016-10-17 本文編輯:方菊花)

    猜你喜歡
    卡松沙美特羅
    丙酸氟替卡松、孟魯司特、地氯雷他定治療咳嗽變異性哮喘的臨床研究
    養(yǎng)肺定喘膏聯(lián)合沙美特羅替卡松吸入粉霧劑治療支氣管哮喘緩解期肺腎氣虛證的臨床觀察
    美麗鄉(xiāng)村—“紅色沙美”景觀設(shè)計(jì)初探
    江西建材(2018年1期)2018-04-04 05:25:48
    動(dòng)物界的“春運(yùn)”大片
    中外文摘(2018年8期)2018-03-27 08:34:30
    那個(gè)最會(huì)畫(huà)“胖子” 的老頭兒——費(fèi)爾南多·博特羅
    新型沙美特羅衍生物的合成
    沙美特羅替卡松聯(lián)合孟魯司特治療兒童哮喘療效分析
    馬丁·特羅:高等教育大眾化“導(dǎo)師”
    卡松防腐體系液體洗滌劑中的耐藥菌系統(tǒng)發(fā)育分析
    国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 最近最新中文字幕大全免费视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 我的老师免费观看完整版| 国产真实伦视频高清在线观看 | 亚洲精品日韩av片在线观看 | 国产色爽女视频免费观看| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 综合色av麻豆| 国产真实乱freesex| 人妻久久中文字幕网| 一级毛片高清免费大全| av在线蜜桃| 精品国产美女av久久久久小说| 国产高清激情床上av| АⅤ资源中文在线天堂| 久久性视频一级片| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产探花极品一区二区| 波多野结衣高清无吗| 久久精品影院6| 国产亚洲精品久久久com| 国产精品永久免费网站| 成人国产综合亚洲| 婷婷精品国产亚洲av在线| 天堂√8在线中文| 美女cb高潮喷水在线观看| av黄色大香蕉| 国产一区二区三区视频了| 宅男免费午夜| 国产欧美日韩一区二区精品| 丁香六月欧美| 99国产极品粉嫩在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 麻豆成人午夜福利视频| 天堂网av新在线| 全区人妻精品视频| 高清日韩中文字幕在线| 18美女黄网站色大片免费观看| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美精品啪啪一区二区三区| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 偷拍熟女少妇极品色| 很黄的视频免费| 一级毛片高清免费大全| 日韩精品青青久久久久久| 亚洲精品粉嫩美女一区| 最近在线观看免费完整版| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 欧美黄色片欧美黄色片| 成年人黄色毛片网站| 九色国产91popny在线| 国产视频一区二区在线看| 99久久精品热视频| 亚洲精品影视一区二区三区av| 人妻久久中文字幕网| 757午夜福利合集在线观看| 成人三级黄色视频| 制服丝袜大香蕉在线| 桃色一区二区三区在线观看| 757午夜福利合集在线观看| 欧美在线黄色| 男女视频在线观看网站免费| 九色国产91popny在线| 亚洲电影在线观看av| 18禁国产床啪视频网站| 午夜免费激情av| 久久人妻av系列| 国产精品久久久久久久电影 | 18+在线观看网站| 神马国产精品三级电影在线观看| 超碰av人人做人人爽久久 | 成人国产一区最新在线观看| 国产亚洲欧美在线一区二区| x7x7x7水蜜桃| 免费看光身美女| 在线观看一区二区三区| 欧美成人a在线观看| 日韩欧美在线二视频| 亚洲av二区三区四区| 国产伦精品一区二区三区视频9 | 精品福利观看| 国产精品,欧美在线| 国产成人影院久久av| 国产在线精品亚洲第一网站| 精品电影一区二区在线| 亚洲无线在线观看| 日本黄色片子视频| 免费看光身美女| 在线观看一区二区三区| 免费看十八禁软件| 国产高清三级在线| 老汉色∧v一级毛片| 国产av不卡久久| 精品熟女少妇八av免费久了| 免费av观看视频| 日本五十路高清| 国产精品精品国产色婷婷| 成年免费大片在线观看| 内射极品少妇av片p| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 国产精品 国内视频| 欧美国产日韩亚洲一区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 亚洲国产精品久久男人天堂| 1000部很黄的大片| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 色视频www国产| 内射极品少妇av片p| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲五月天丁香| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 精品国产亚洲在线| 国产精品日韩av在线免费观看| 少妇人妻精品综合一区二区 | 中文亚洲av片在线观看爽| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 成人av在线播放网站| 麻豆一二三区av精品| 午夜免费成人在线视频| 国产高清有码在线观看视频| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产99白浆流出| 变态另类丝袜制服| 亚洲一区高清亚洲精品| 手机成人av网站| 在线免费观看的www视频| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美乱色亚洲激情| 国内揄拍国产精品人妻在线| 久9热在线精品视频| 一区二区三区国产精品乱码| 国产成人系列免费观看| 日韩欧美精品免费久久 | 亚洲专区中文字幕在线| 欧美一区二区亚洲| 亚洲男人的天堂狠狠| 女同久久另类99精品国产91| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 亚洲人成网站在线播| 国产精品亚洲一级av第二区| 一个人免费在线观看的高清视频| 日韩欧美在线二视频| 国产一区二区三区视频了| 淫秽高清视频在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 国产精品亚洲一级av第二区| 99国产综合亚洲精品| 亚洲avbb在线观看| 我的老师免费观看完整版| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲国产中文字幕在线视频| 午夜福利高清视频| 天美传媒精品一区二区| 亚洲男人的天堂狠狠| 999久久久精品免费观看国产| 九九热线精品视视频播放| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲精品在线观看二区| 婷婷精品国产亚洲av在线| 乱人视频在线观看| 国产成人av教育| av专区在线播放| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 波多野结衣高清无吗| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 国产亚洲欧美在线一区二区| 久久久国产成人免费| 亚洲一区二区三区色噜噜| 好男人电影高清在线观看| 男女床上黄色一级片免费看| 给我免费播放毛片高清在线观看| 一本精品99久久精品77| 午夜两性在线视频| 黄色女人牲交| 69av精品久久久久久| 国内精品久久久久久久电影| av专区在线播放| 亚洲一区二区三区色噜噜| 美女大奶头视频| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 青草久久国产| 手机成人av网站| АⅤ资源中文在线天堂| 精品日产1卡2卡| 亚洲精品在线美女| 深爱激情五月婷婷| 日韩欧美国产在线观看| 国产三级中文精品| 久久亚洲真实| 国产成+人综合+亚洲专区| 黄色女人牲交| 亚洲精品456在线播放app | 一区二区三区国产精品乱码| 亚洲美女视频黄频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 首页视频小说图片口味搜索| 精品电影一区二区在线| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲午夜理论影院| 宅男免费午夜| 国产精品久久电影中文字幕| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | bbb黄色大片| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| www.熟女人妻精品国产| 91字幕亚洲| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲成av人片在线播放无| 他把我摸到了高潮在线观看| 亚洲人成伊人成综合网2020| 老汉色∧v一级毛片| 两个人视频免费观看高清| 高潮久久久久久久久久久不卡| 色在线成人网| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精品久久久久久久电影 | 亚洲成人免费电影在线观看| 叶爱在线成人免费视频播放| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 男女下面进入的视频免费午夜| 久久精品国产清高在天天线| 国产欧美日韩精品亚洲av| www.www免费av| 国产久久久一区二区三区| 伊人久久精品亚洲午夜| 成人三级黄色视频| 色播亚洲综合网| 人妻久久中文字幕网| 白带黄色成豆腐渣| 久久精品国产自在天天线| 国产黄色小视频在线观看| 性欧美人与动物交配| 中文资源天堂在线| 亚洲真实伦在线观看| 香蕉丝袜av| 成人亚洲精品av一区二区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 长腿黑丝高跟| 日韩欧美在线二视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久性视频一级片| 成年版毛片免费区| 99国产综合亚洲精品| 高潮久久久久久久久久久不卡| 一a级毛片在线观看| 美女 人体艺术 gogo| av天堂中文字幕网| 我要搜黄色片| 韩国av一区二区三区四区| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲精品在线观看二区| 欧美色视频一区免费| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 怎么达到女性高潮| 丰满的人妻完整版| 狂野欧美激情性xxxx| 12—13女人毛片做爰片一| 夜夜爽天天搞| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 成人av在线播放网站| 国产老妇女一区| 69人妻影院| 脱女人内裤的视频| 免费av毛片视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲精品亚洲一区二区| 99在线视频只有这里精品首页| 成年版毛片免费区| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 午夜久久久久精精品| 美女大奶头视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲成人免费电影在线观看| 成人午夜高清在线视频| 久久伊人香网站| 中文亚洲av片在线观看爽| 色综合亚洲欧美另类图片| av片东京热男人的天堂| 精品国内亚洲2022精品成人| 神马国产精品三级电影在线观看| 一个人免费在线观看电影| 99热这里只有精品一区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| av欧美777| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 一本精品99久久精品77| 日韩欧美精品v在线| 日韩av在线大香蕉| av黄色大香蕉| 大型黄色视频在线免费观看| 听说在线观看完整版免费高清| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 天堂√8在线中文| 又爽又黄无遮挡网站| 国产精品1区2区在线观看.| 日本精品一区二区三区蜜桃| 免费在线观看亚洲国产| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 成人鲁丝片一二三区免费| 国产黄片美女视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 少妇人妻精品综合一区二区 | 亚洲人与动物交配视频| 九色国产91popny在线| 男女午夜视频在线观看| 国产麻豆成人av免费视频| 动漫黄色视频在线观看| 久久久久九九精品影院| 免费av不卡在线播放| 亚洲七黄色美女视频| 亚洲一区二区三区不卡视频| 18禁在线播放成人免费| 看黄色毛片网站| 国产三级黄色录像| 99热精品在线国产| 哪里可以看免费的av片| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产精品久久电影中文字幕| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 狂野欧美激情性xxxx| 男女午夜视频在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 日韩精品青青久久久久久| 99riav亚洲国产免费| 成人国产综合亚洲| 色播亚洲综合网| 国内精品一区二区在线观看| 欧美在线一区亚洲| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 老司机福利观看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 久久伊人香网站| 欧美一区二区精品小视频在线| 免费观看的影片在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 99热只有精品国产| 国产 一区 欧美 日韩| 久久精品国产清高在天天线| 黑人欧美特级aaaaaa片| 日韩欧美三级三区| 真实男女啪啪啪动态图| 日本精品一区二区三区蜜桃| 国产激情欧美一区二区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 99热精品在线国产| 久久久久久国产a免费观看| av专区在线播放| 亚洲国产欧美人成| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 一二三四社区在线视频社区8| 高潮久久久久久久久久久不卡| 波多野结衣高清作品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 成人精品一区二区免费| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 国产亚洲欧美在线一区二区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 一个人看的www免费观看视频| 久久亚洲真实| 中文亚洲av片在线观看爽| 桃红色精品国产亚洲av| 人妻夜夜爽99麻豆av| 精品欧美国产一区二区三| 国产午夜福利久久久久久| 精品欧美国产一区二区三| 国产免费一级a男人的天堂| 1024手机看黄色片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 51国产日韩欧美| 91字幕亚洲| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 日韩亚洲欧美综合| 国产精品综合久久久久久久免费| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲久久久久久中文字幕| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久精品国产欧美久久久| 国产91精品成人一区二区三区| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 久久伊人香网站| 国产精品久久久久久精品电影| www.熟女人妻精品国产| 国产高清视频在线观看网站| 看片在线看免费视频| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 亚洲国产欧美网| 舔av片在线| 老司机深夜福利视频在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 九九在线视频观看精品| 亚洲国产色片| 神马国产精品三级电影在线观看| 国产精品久久久久久久久免 | 国产成人福利小说| 欧美乱码精品一区二区三区| а√天堂www在线а√下载| 欧美不卡视频在线免费观看| 黄片大片在线免费观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 美女 人体艺术 gogo| 村上凉子中文字幕在线| 人妻久久中文字幕网| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 观看免费一级毛片| 国产亚洲欧美在线一区二区| www日本黄色视频网| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产色爽女视频免费观看| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 偷拍熟女少妇极品色| 老司机深夜福利视频在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产男靠女视频免费网站| 国产v大片淫在线免费观看| 日本 av在线| 日本一本二区三区精品| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲国产精品合色在线| 免费观看的影片在线观看| 日韩免费av在线播放| 美女高潮的动态| 国产一区在线观看成人免费| 九色国产91popny在线| 国产精品三级大全| 99国产精品一区二区三区| 一区二区三区免费毛片| 1000部很黄的大片| 国产97色在线日韩免费| www.色视频.com| 国产成人av激情在线播放| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 91久久精品国产一区二区成人 | 一个人观看的视频www高清免费观看| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲人成伊人成综合网2020| 最新中文字幕久久久久| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| h日本视频在线播放| 亚洲五月婷婷丁香| 精品人妻1区二区| 欧美成人免费av一区二区三区| www.色视频.com| 日日夜夜操网爽| 免费观看人在逋| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲五月婷婷丁香| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 99热这里只有精品一区| 久久精品影院6| netflix在线观看网站| 免费人成视频x8x8入口观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 日本黄色片子视频| 少妇的逼好多水| 国产色婷婷99| 搡老妇女老女人老熟妇| 精品国产亚洲在线| 成年免费大片在线观看| 99久久精品热视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 69av精品久久久久久| 国产一级毛片七仙女欲春2| 亚洲欧美激情综合另类| 黄色女人牲交| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲黑人精品在线| 国产免费一级a男人的天堂| 美女高潮的动态| 香蕉av资源在线| 99久久精品一区二区三区| 最近最新中文字幕大全免费视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 国产亚洲欧美98| 久久精品国产清高在天天线| 99久久99久久久精品蜜桃| 精品免费久久久久久久清纯| 在线天堂最新版资源| 无人区码免费观看不卡| 婷婷六月久久综合丁香| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 欧美zozozo另类| 成年女人看的毛片在线观看| 女人被狂操c到高潮| 18禁国产床啪视频网站| 久久久久免费精品人妻一区二区| 日韩欧美精品免费久久 | 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 在线观看66精品国产| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国内揄拍国产精品人妻在线| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 麻豆久久精品国产亚洲av| 色视频www国产| 亚洲国产精品成人综合色| 成年女人看的毛片在线观看| 久久久国产成人精品二区| 久久这里只有精品中国| 午夜视频国产福利| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 97碰自拍视频| 首页视频小说图片口味搜索| 午夜福利欧美成人| 99热这里只有精品一区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 特级一级黄色大片| 免费搜索国产男女视频| 中文亚洲av片在线观看爽| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久久久久久久大av| 欧美乱码精品一区二区三区| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲成人精品中文字幕电影| xxx96com| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 欧美一区二区精品小视频在线| 成人亚洲精品av一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 麻豆国产av国片精品| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 日本一本二区三区精品| 69人妻影院| 久久久久久人人人人人| 久久伊人香网站| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 日本黄色视频三级网站网址| 欧美丝袜亚洲另类 | 又粗又爽又猛毛片免费看| 婷婷丁香在线五月| 少妇的逼好多水| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 最近在线观看免费完整版| 男女下面进入的视频免费午夜| 波多野结衣巨乳人妻| 一边摸一边抽搐一进一小说| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 亚洲国产高清在线一区二区三| 女人被狂操c到高潮| 一二三四社区在线视频社区8| 成人国产综合亚洲| 国产中年淑女户外野战色| 美女黄网站色视频| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 99在线视频只有这里精品首页| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲精品成人久久久久久| 一级毛片女人18水好多| 老鸭窝网址在线观看| 亚洲真实伦在线观看| 淫妇啪啪啪对白视频| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 好男人电影高清在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 欧美日韩乱码在线| 国产精品综合久久久久久久免费| 亚洲第一电影网av| 日韩欧美免费精品| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久久久精品国产欧美久久久| 香蕉丝袜av| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲第一电影网av| 一个人免费在线观看电影| 日本免费一区二区三区高清不卡| av黄色大香蕉| 51午夜福利影视在线观看| 大型黄色视频在线免费观看| 国产 一区 欧美 日韩| av视频在线观看入口| 久久久久亚洲av毛片大全| xxx96com| 一个人观看的视频www高清免费观看| 国产av在哪里看| 精品国内亚洲2022精品成人| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产真实伦视频高清在线观看 | xxx96com| 欧美在线一区亚洲| 人人妻人人澡欧美一区二区| 99热精品在线国产| 最后的刺客免费高清国语| 18禁黄网站禁片免费观看直播|