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    新型口服抗凝藥物的研究進展

    2015-03-04 02:17:28何改平綜述審校
    醫(yī)學(xué)綜述 2015年8期
    關(guān)鍵詞:心房顫動華法林

    何改平(綜述),張 彬(審校)

    (天津市第四醫(yī)院腦系科,天津300222)

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    新型口服抗凝藥物的研究進展

    何改平※(綜述),張彬(審校)

    (天津市第四醫(yī)院腦系科,天津300222)

    摘要:新型口服抗凝藥物(NOAC)通過凝血酶(達比加群酯)或凝血因子Xa(利伐沙班和阿哌沙班)途徑預(yù)防和治療血栓。與維生素K抑制劑(如華法林)比較,NOAC優(yōu)勢明顯,起效快、代謝迅速、藥物相互作用少、藥動學(xué)預(yù)測性好、不需要常規(guī)監(jiān)測凝血功能。近期臨床試驗證實了NOAC預(yù)防心房顫動患者卒中和栓塞、骨科手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的安全性和有效性。

    關(guān)鍵詞:新型口服抗凝藥物;華法林;心房顫動;血栓栓塞

    維生素K拮抗劑——華法林是50年來唯一的口服抗凝藥物,廣泛應(yīng)用于血栓栓塞事件的預(yù)防。華法林抗栓效果明確、可靠,但也存在一些缺陷,如治療窗口窄,需要頻繁監(jiān)測凝血功能,治療反應(yīng)個體差異大,容易受食物、藥物的影響,起效和失效時間長等。近年來,新型口服抗凝藥物(new oral anticoagulants,NOAC)的出現(xiàn)為抗栓治療提供了新選擇。NOAC主要包括凝血酶抑制劑(達比加群酯)和因子Xa抑制劑(利伐沙班和阿哌沙班)?,F(xiàn)對NOAC的研究進展綜述如下。

    1華法林和NOAC的藥物特性

    華法林抗凝劑量在不同的個體之間差異很大。基因(CYP 2C9和VKORC1)多態(tài)性、維生素K的攝入、服用其他藥物、飲酒、年齡、體質(zhì)量和疾病狀態(tài)等均會影響其藥效學(xué)和藥動學(xué),必須進行常規(guī)凝血功能監(jiān)測,保證患者國際標準化比值(international normalized ratio,INR)在目標范圍內(nèi)[1-2]。

    達比加群酯是一種前體藥,在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為達比加群,競爭性抑制凝血酶。細胞色素C P450(CYP)酶或氧化還原酶不能分解達比加群。達比加群酯生物利用度較低,需要包裹在酒石酸中以利于吸收。服用時必須整片吞咽,不能分割、咀嚼等,也不能通過鼻飼管、胃管等給藥。藥物具有吸濕性,開封后,必須在4個月內(nèi)服用。達比加群酯藥物相互間作用較少,但P糖蛋白轉(zhuǎn)運抑制劑,如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁增加藥物濃度。利福平等P糖蛋白誘導(dǎo)劑降低藥物濃度,拮抗其抗凝作用。輕度腎功能異?;颊咴趹?yīng)用P糖蛋白抑制劑時(如酮康唑),應(yīng)該降低達比加群酯的劑量[3]。

    利伐沙班和阿哌沙班不是前體藥,它們可以競爭性結(jié)合凝血因子Xa位點,生物利用度較高。利伐沙班在胃吸收,而阿哌沙班在胃腸道都可以吸收。利伐沙班可以碾碎后通過胃管給藥。利伐沙班代謝途徑有兩個,1/3以原型的形式通過腎臟代謝,67%在肝臟中經(jīng)CYP 3A4轉(zhuǎn)化為無活性的代謝產(chǎn)物。服用P糖蛋白抑制劑(酮康唑、伊曲康唑)和誘導(dǎo)劑(利福平、卡馬西平、苯妥英)、肝功能異常的患者(Child-Pugh B、C)不宜使用利伐沙班。阿哌沙班通過肝臟代謝(部分為CYP 3A4),75%通過糞便排出,25%通過腎臟排出。CYP 3A4和P糖蛋白抑制劑導(dǎo)致血漿中阿哌沙班濃度升高,此時應(yīng)該降低阿哌沙班的劑量。肝功能輕度異常時,無需調(diào)整阿哌沙班的劑量,中、重度肝功能異常時,不宜應(yīng)用阿哌沙班(表1、表2)[4]。

    表1 華法林與NOAC特性比較

    NOAC:新型口服抗凝藥物;INR:國際標準化比值

    表2 NOAC與華法林相比的優(yōu)缺點

    NOAC:新型口服抗凝藥物

    2NOAC可有效預(yù)防房顫患者卒中和栓塞的發(fā)生

    NOAC在房顫中應(yīng)用的關(guān)鍵隨機臨床試驗分別是隨機評價長期抗凝治療(RE-LY)[5]、口服Xa因子抑制劑利伐沙班與維生素K拮抗劑比較預(yù)防房顫卒中和栓塞(ROCKET-AF)[6]和阿哌沙班在房顫患者減少卒中和其他血栓栓塞事件(ARISTOTLE)[7]。

    RE-LY試驗對比了達比加群酯和華法林預(yù)防房顫患者發(fā)生卒中的療效[5]。該研究納入房顫患者18 113例,隨機分為達比加群酯110 mg 每日2次、150 mg 每日2次和華法林3組。結(jié)果顯示,達比加群110 mg的療效不劣于華法林非劣效性(P<0.001),大出血風(fēng)險顯著降低(P=0.003);而150 mg 的療效優(yōu)于華法林(P<0.001),大出血風(fēng)險相當(dāng)。與華法林比較,達比加群酯降低病死率10%/年。但研究也發(fā)現(xiàn),達比加群酯增加心肌梗死的發(fā)生率。與華法林相比,達比加群110 mg組心肌梗死發(fā)生率小幅度增加(0.72%/年比0.53%/年,P=0.07),150 mg組顯著增加(0.74%/年比0.53%/年,P=0.048)。

    ROCKET-AF試驗對比了利伐沙班和華法林預(yù)防房顫患者卒中和栓塞的療效[6]。研究納入14 264例非瓣膜性房顫患者,隨機分為利伐沙班組(20 mg 每日1次)和華法林組。結(jié)果表明,利伐沙班卒中和全身性栓塞發(fā)生率為1.7%/年,華法林組為2.2%(非劣性,P<0.001)。利伐沙班組大出血和臨床相關(guān)非大出血發(fā)生率與華法林組相當(dāng)(14.9%/年比14.5%/年,P=0.44)。利伐沙班組顱內(nèi)出血的發(fā)生率(0.5%/年)較華法林組(0.7%/年)降低33%(P=0.019),非顱內(nèi)出血的發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,出血相關(guān)病死率降低50%(P=0.003)。利伐沙班組MI發(fā)生率較華法林組有降低趨勢(1.43%和1.78%,P=0.121)。

    ARISTOTLE試驗對比了阿哌沙班和華法林預(yù)防房顫患者卒中和其他血栓栓塞事件的療效[7]。該研究納入18 201例非瓣膜性房顫患者,隨機分為阿哌沙班組(5 mg 每日2次)和華法林組。結(jié)果顯示,阿哌沙班組卒中和全身性栓塞優(yōu)于華法林組(1.27%/年比1.60%/年,P=0.01)。阿哌沙班組大出血的發(fā)生率較華法林組降低31%(P<0.001),全因病死率降低11%(P=0.047),出血性腦卒中和顱內(nèi)出血發(fā)生率分別降低49%和58%(P<0.001)。

    達比加群酯 150 mg 每日2次和利伐沙班出血發(fā)生率與華法林相似。阿哌沙班出血發(fā)生率較華法林低(RR=0.69, 95%CI0.60~0.80,P<0.001)。上述3種藥物腦出血發(fā)生率較華法林減低50%左右,這可能與其抗凝靶點不同有關(guān)。 但達比加群酯和利伐沙班其他部位的出血率較高,尤其是胃腸道出血。高齡,尤其是85歲以上的患者,達比加群酯出血率較高[1]。

    目前所有NOAC治療房顫的說明書都明確標識:如果患者停止藥物,且不使用替代藥物,有增加卒中的風(fēng)險。如果不按照處方服藥,NOAC的抗凝作用會迅速消退,可能導(dǎo)致卒中的發(fā)生。利伐沙班和阿哌沙班的3期臨床試驗ROCKET-AF和ARISTOTLE末期發(fā)生了一系列血栓事件,這可能與NOAC患者轉(zhuǎn)換為華法林治療過程中,沒有低分子肝素重疊期相關(guān)[8]。NOAC轉(zhuǎn)換服用華法林的患者需要兩藥重疊應(yīng)用一段時間,使INR達到目標值。

    3NOAC用于靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防和治療

    3.1骨科手術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防利伐沙班用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的臨床試驗是RECORD系列研究,它包括4項3期臨床試驗,RECORD 1、2、3和4。RECORD 1和2納入的是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者,RECORD 3和4納入的是全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者,隨機分為利伐沙班組(10 mg 每日1次)和依諾肝素組(40 mg 每日1次,RECORD 1/2/3;30 mg 每日2次,RECORD 4)。研究的主要療效終點是深靜脈栓塞、非致死性肺栓塞和全因病死率,主要安全終點是大出血。4項研究得到一致性結(jié)論:利伐沙班療效優(yōu)于依諾肝素,大出血發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[9-12]。

    3.2急性深靜脈血栓形成和肺栓塞的治療和預(yù)防口服利伐沙班治療癥狀性血栓栓塞(EINSTEIN)研究[13-14]比較了利伐沙班和依諾肝素聯(lián)合華法林治療深靜脈栓塞和非致死性肺栓塞的療效。利伐沙班15 mg 每日2次,3周,隨后20 mg 每日1次。根據(jù)深靜脈栓塞風(fēng)險水平確定治療期限,持續(xù)3、6或12個月。依諾肝素聯(lián)合華法林至少5 d,之后華法林維持INR在2.0~3.0。結(jié)果顯示,利伐沙班在主要有效性終點不劣于依諾肝素聯(lián)合華法林,安全性終點兩組相似。在隨后的研究中發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,利伐沙班使深靜脈栓塞的復(fù)發(fā)率降低82%,大出血發(fā)生率升高0.7%,臨床相關(guān)其他出血升高5.4%。阿哌沙班治療靜脈血栓栓塞(AMPLIFY)試驗評價阿哌沙班治療急性深靜脈栓塞或者非致死性肺栓塞患者的療效,阿哌沙班10 mg 每日2次,持續(xù)1周后,改為 5 mg 每日2次。結(jié)果顯示,阿哌沙班應(yīng)用6個月療效不劣于目前標準治療,且降低出血發(fā)生率[15]。

    NOAC使癥狀性靜脈血栓栓塞癥治療簡單化,不需要肝素和華法林重疊期,減少住院時間和凝血功能監(jiān)測,從而減少了靜脈血栓栓塞癥的治療費用。

    4NOAC解毒劑和實驗室監(jiān)測

    達比加群酯沒有特效的解毒劑逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。最近一種單克隆抗體正在進行臨床試驗[16]。嚴重出血的處理和監(jiān)測方法建議已經(jīng)發(fā)布[17]。血液透析可去除60%的達比加群酯,可作為達比加群酯中毒的解救方法。利伐沙班和阿哌沙班呈蛋白高結(jié)合性,因此血液透析不能去除。目前還沒有明確有效的因子Xa抑制劑的解毒劑。目前正在研究的重組因子Xa可能有效[18]。

    雖然NOAC本身不需要監(jiān)測凝血功能及其藥物濃度,但是當(dāng)發(fā)生大出血時,監(jiān)測藥物濃度有助于判斷是NOAC濃度過高還是其他原因?qū)е碌某鲅?,如肝病?dǎo)致的凝血異?;蛘邚浬⑿匝軆?nèi)凝血等。另外,在進行某些外科大手術(shù)前(如神經(jīng)外科手術(shù)或者心臟手術(shù))有必要監(jiān)測藥物的濃度和凝血功能。

    蛇毒凝血時間和稀釋凝血酶時間可用來檢測達比加群酯的抗凝效果。雖然影響凝血酶時間的因素有很多,但是用來監(jiān)測臨床相關(guān)血漿藥物濃度還是很敏感的。達比加群酯延長部分凝血活酶時間,但延長的時間并不是劑量依賴性。部分凝血活酶時間延長提示可能存在達比加群酯,但是并不能確定其濃度及其抗凝活性。對于口服因子Xa抑制劑而言,凝血酶原時間較部分凝血活酶時間更加敏感。阿哌沙班對凝血酶原時間的影響較利伐沙班小。標準校訂的抗因子Xa發(fā)色法是檢測口服直接因子Xa抑制劑敏感和特異的方法。結(jié)果的解讀需要結(jié)合藥物服用的時間和藥物動力學(xué)[19]。

    在當(dāng)前沒有特異性NOAC解毒劑的情況下,如果出現(xiàn)了嚴重出血事件,凝血酶原復(fù)合物、重組Ⅶa等可以試用。但是,對于這些方法在致命性出血時的有效性和安全性仍不清楚。如果NOAC能合理使用,即使沒有特效解毒劑也不會影響其廣泛使用,因為需要使用解毒劑的情況很少[20]。

    5NOAC在慢性腎功能不全患者中應(yīng)用的注意事項

    80%達比加群酯、33%利伐沙班和25%阿哌沙班通過腎臟代謝。因此,在應(yīng)用NOAC前必須檢測腎功能,最好能計算肌酐清除率。 所有達比加群酯和利伐沙班的臨床試驗都將肌酐清除率<30 mL/min的患者排除,ARISTOTLE試驗[7]的排除標準是肌酐清除率<25 mL/min。肌酐清除率在30~49 mL/min 的患者,利伐沙班的劑量減少到15 mg;但RE-LY試驗[5]達比加群酯的劑量沒有調(diào)整。美國食品藥品管理局只批準了150 mg方案的達比加群酯,而其他國家則批準了150 mg和110 mg兩種方案的達比加群酯,這使醫(yī)師有劑量選擇的余地[21]。根據(jù)藥動學(xué)計算,美國食品藥品管理局批準肌酐清除率15~29 mL/min的房顫患者達比加群酯可減量至75 mg 每日2次[22]。美國食品藥品管理局也批準了肌酐清除率15~29 mL/min的房顫患者利伐沙班的劑量減到15 mg 每日1次。ARISTOTLE試驗[7]中,如果患者有高齡、低體質(zhì)量和腎功能不全中的兩項,阿哌沙班的劑量就減低50%。美國食品藥品管理局也批準肌酐清除率15~24 mL/min的患者,阿哌沙班的劑量調(diào)整至2.5 mg 每日2次(表3)[1]。但是,許多醫(yī)師擔(dān)心在目前NOAC沒有解毒劑和其他有效方法解救NOAC抗凝作用的情況下,這樣應(yīng)用會有較大的風(fēng)險。

    表3 美國批準的NOAC的適應(yīng)證 (2013年)

    NOAC:新型口服抗凝藥物

    6小結(jié)

    以達比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班等為代表的NOAC,通過抑制凝血酶或凝血因子Xa途徑影響血栓的形成。與華法林比較,其顯示出較大的優(yōu)勢。NOAC的出現(xiàn)為血栓栓塞病和房顫患者帶來了新的選擇,其短期療效不劣于甚至優(yōu)于華法林。但長期療效及其不良反應(yīng)還有待進一步研究和長期隨訪證實。合理規(guī)范使用NOAC,可更好地造福房顫和血栓栓塞癥患者。

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    Research Advances in New Oral Anticoagulants

    HEGai-ping,ZHANGBin.

    (DepartmentofNeurology,TianjinFourthHospital,Tianjin300222,China)

    Abstract:The new oral anticoagulants(NOAC) target on either thrombin(dabigatran etexilate) or clotting factor Xa (rivaroxaban and apixaban) for the prevention and treatment of thrombosis.Compared with vitamin K inhibitors(such as warfarin),NOAC have pharmacologic advantages of rapid onset/offset of action,few drug interactions,predictable pharmacokinetics,and no requirement for regular coagulation monitoring.Recent clinical trials have demonstrated the efficacy and safety of NOAC in preventing and treating stroke in patients with atrial fibrillation and venous thromboembolism as well as venous thromboembolism in patients after hip or knee arthroplasty.

    Key words:New oral anticoagulants; Warfarin; Atrial fibrillation; Thromboembolism

    收稿日期:2014-03-21修回日期:2014-07-21編輯:伊姍

    doi:10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.034

    中圖分類號:R972

    文獻標識碼:A

    文章編號:1006-2084(2015)08-1432-04

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