慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的診治現(xiàn)狀與進(jìn)展

林金歡 胡良皞 廖專 李兆申

·綜述與講座·

慢性胰腺炎胰腺外分泌功能不全的診治現(xiàn)狀與進(jìn)展

林金歡 胡良皞 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由各種原因引起的胰腺實(shí)質(zhì)進(jìn)行性炎癥反應(yīng)，正常的胰腺實(shí)質(zhì)被破壞并被纖維組織取代，導(dǎo)致胰腺組織結(jié)構(gòu)和功能不可逆的損害，常伴有胰腺萎縮、胰管狹窄、擴(kuò)張及結(jié)石形成，并在臨床上表現(xiàn)出不同程度的內(nèi)、外分泌功能減退[1]。胰腺外分泌部由腺泡、導(dǎo)管和間質(zhì)組成，腺泡是合成、貯存和分泌消化酶的組織，導(dǎo)管分泌水和電解質(zhì)，并輸送胰液。維持正常的消化功能需要足量的胰液、通暢的胰管引流和食物與胰液充分的混合。胰腺外分泌功能不全(pancreatic exocrine insufficiency，PEI)是指由于各種原因引起人體自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，而導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化吸收障礙和營(yíng)養(yǎng)不良等表現(xiàn)[2]。PEI臨床較為常見(jiàn)，CP是最常見(jiàn)的病因，本文就CP的PEI診治現(xiàn)狀與進(jìn)展做一綜述。

一、臨床表現(xiàn)

CP患者PEI的表現(xiàn)為脂肪瀉、體重減輕和因消化不良造成的營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥[3]。

1．脂肪瀉：當(dāng)脂肪酶的分泌量?jī)H為正常水平的5%～10%時(shí)，脂類物質(zhì)隨糞便過(guò)多排出而出現(xiàn)脂肪瀉[3]，常表現(xiàn)為松散、多脂、伴有惡臭的糞便。在CP患者中，脂肪吸收不良早于碳水化合物和蛋白質(zhì)，原因?yàn)閇4-7]：(1)脂肪酶分泌減少早于淀粉酶和蛋白酶；(2)CP患者碳酸氫鹽分泌減少，小腸內(nèi)低pH環(huán)境對(duì)脂肪酶活性的影響較大；(3)腸道對(duì)脂肪酶的降解能力較其他酶類強(qiáng)；(4)在吸收不良的患者體內(nèi)，具乳化脂肪作用的膽酸分泌量減少且更易被水解；(5)CP患者腸道中脂肪酶含量代償性增多尚不能彌補(bǔ)胰腺中脂肪酶的不足；(6)即使胰淀粉酶缺乏，超過(guò)80%的碳水化合物可以通過(guò)其他途徑被消化和吸收，CP患者糞便中幾乎不含碳水化合物。

2．體重減輕：脂肪在三大物質(zhì)中產(chǎn)能最多，平均每克脂肪可以產(chǎn)生38千焦能量。Keller等[3]認(rèn)為，輕中度脂肪瀉患者可通過(guò)增加食物攝入維持體重，但重度脂肪瀉患者往往伴隨體重減輕。

3．營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥：PEI患者體內(nèi)各種消化酶含量不足，造成一系列營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥。(1)脂肪吸收不良影響脂溶性

維生素的代謝：維生素D含量偏低表現(xiàn)為骨量減少、骨質(zhì)疏松、骨軟化癥等骨骼疾病[3]；維生素A缺乏造成夜盲和視力損害等[8]；維生素E、K不足與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和凝血功能紊亂有關(guān)[9]。(2)蛋白質(zhì)吸收不良導(dǎo)致必需氨基酸和脂蛋白水平降低，患者免疫力低下，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。(3)體內(nèi)循環(huán)缺乏微量營(yíng)養(yǎng)素、脂溶性維生素和脂蛋白，心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[2]。

二、診斷

伴隨PEI的CP患者出現(xiàn)各種嚴(yán)重癥狀，檢測(cè)胰腺外分泌功能(pancreatic exocrine function，PEF)顯得十分重要。PEF的檢測(cè)主要分為直接檢測(cè)法和間接檢測(cè)法。

1．直接檢測(cè)法：包括胰泌素試驗(yàn)和胰泌素-雨蛙素試驗(yàn)、內(nèi)鏡下胰腺功能檢測(cè)、胰泌素刺激下的磁共振胰管成像技術(shù)和胰泌素刺激下的彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)等。胰泌素試驗(yàn)和胰泌素-雨蛙素試驗(yàn)是檢測(cè)PEF的金標(biāo)準(zhǔn)，敏感性和特異性均超過(guò)90%，可對(duì)PEI的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)[10]。內(nèi)鏡下胰腺功能檢測(cè)無(wú)需留置十二指腸管，相對(duì)方便、省時(shí)，與留置十二指腸管的傳統(tǒng)方法相比，對(duì)于CP診斷并無(wú)差異[11]。胰泌素刺激下的磁共振胰管成像技術(shù)和胰泌素刺激下的彌散加權(quán)磁共振成像技術(shù)既能觀察胰管形態(tài)，又可以半定量評(píng)估PEF，將形態(tài)學(xué)和功能學(xué)結(jié)合，提高CP早期診斷準(zhǔn)確性[12]，它便于CP患者治療后的隨訪[13]，臨床應(yīng)用日趨廣泛。

2．間接檢測(cè)法：包括血清中胰蛋白酶和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)含量的檢測(cè)、糞便脂肪檢測(cè)、糞便彈性蛋白酶-1和糜蛋白酶的檢測(cè)、13C呼氣試驗(yàn)和H2呼氣試驗(yàn)、尿液中特定物質(zhì)的檢測(cè)等。檢測(cè)血清中胰蛋白酶和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)含量可以預(yù)測(cè)CP患者是否伴發(fā)PEI，指導(dǎo)胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)[14]。糞便脂肪檢測(cè)提供了診斷脂肪瀉的方法，但結(jié)果陽(yáng)性尚不能說(shuō)明脂肪瀉由PEI引起。糞便中酶的檢測(cè)尤適用于CP的篩查和確診患者的長(zhǎng)期隨訪[10]。呼氣試驗(yàn)具有很高的敏感性和特異性，有學(xué)者認(rèn)為其可以作為糞便脂肪檢測(cè)的替代方法[15]。尿液中特定物質(zhì)的檢測(cè)目前僅在部分歐洲國(guó)家使用。

直接檢測(cè)法雖具有較高的準(zhǔn)確性，但檢測(cè)方法有創(chuàng)、相對(duì)繁瑣，而無(wú)創(chuàng)的間接檢測(cè)法準(zhǔn)確性又相對(duì)較低。在臨床實(shí)踐中應(yīng)根據(jù)具體情況，選擇最適合于受試者的檢測(cè)方法。

三、治療

PEI治療目的在于改善消化功能、緩解相關(guān)癥狀、延緩疾病進(jìn)展[16]。當(dāng)前治療方法主要包括祛除病因、飲食調(diào)節(jié)、PERT等。

1．祛除病因：通過(guò)消化內(nèi)鏡、體外震波碎石和外科手術(shù)治療CP，從病因入手，改善PEI。

2．飲食調(diào)節(jié)：(1)戒煙酒：戒酒可以延緩PEF的進(jìn)一步破壞；吸煙被認(rèn)為是CP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]，持續(xù)吸煙會(huì)加速CP患者胰管鈣化[18]，增加發(fā)生PEI的可能[17]，CP患者不論是否伴隨PEI，都應(yīng)戒煙。(2)維持正常脂肪含量：曾有學(xué)者推崇通過(guò)低脂飲食避免發(fā)生脂肪瀉，但會(huì)造成體重減輕和脂溶性維生素缺乏[19]，這種觀念已被棄用。通過(guò)PERT，大多數(shù)PEI患者可以耐受正常脂肪含量的飲食，少量多餐即可確保足量營(yíng)養(yǎng)素的攝入。Suzuki等[20]對(duì)患有PEI的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，與低脂飲食的對(duì)照組相比，高脂飲食伴攝入胰酶的實(shí)驗(yàn)組脂肪消化和吸收更好。(3)均衡膳食：豆類等較難消化的食物應(yīng)避免食用；富含纖維的物質(zhì)增加胰脂肪酶分泌的同時(shí)抑制其活性，不宜過(guò)多食用[21]；中鏈三酰甘油由腸道黏膜直接吸收，無(wú)需胰酶作用便可提供能量[22]，應(yīng)推薦食用。必要時(shí)給予補(bǔ)充維生素[16]。

3.PERT：PEI患者應(yīng)維持正常脂肪含量的飲食，故PERT不可或缺。胰酶用量與食物中脂肪含量成正比，各國(guó)標(biāo)準(zhǔn)不盡相同[19,23-25]，通常為40 000～50 000 U脂肪酶/餐。Dominguez-Munoz等[26]將PEI患者分為3組，分別給予餐前、餐中、餐后PERT，進(jìn)行呼氣試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)食物在胃內(nèi)排空時(shí)才能更好地發(fā)揮酶的消化和吸收功能，推薦進(jìn)食時(shí)服用胰酶。對(duì)于糞便脂肪檢測(cè)結(jié)果>15 g/d或出現(xiàn)脂肪瀉相關(guān)癥狀(如體重減輕、骨質(zhì)疏松等)的患者，PERT應(yīng)作為首選治療[27]。若檢測(cè)結(jié)果<15 g/d且無(wú)明顯癥狀，為避免潛在的營(yíng)養(yǎng)缺乏，大多數(shù)學(xué)者仍傾向于使用PERT[28]。Dumasy等[29]觀察發(fā)現(xiàn)，與無(wú)明顯癥狀而未服用PERT的CP患者相比，伴隨脂肪瀉相關(guān)癥狀的CP患者在PERT后體重維持較好。但Sun等[30]通過(guò)分析CP并發(fā)脂肪瀉患者PERT前后呼氣試驗(yàn)的結(jié)果，認(rèn)為PERT不能完全逆轉(zhuǎn)PEI，主要原因?yàn)椋?1)伴PEI的CP患者腸道內(nèi)pH相對(duì)偏低，又有40%以上患者存在腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，限制了胰酶的療效[31]。(2)在病理狀態(tài)下，十二指腸排空加快，即使服用足量的胰酶，也不能完全達(dá)到預(yù)期效果[32]。應(yīng)以臨床癥狀的緩解程度和營(yíng)養(yǎng)狀況的改善情況作為PERT療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。若療效欠佳，則可以劑量加倍或者聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors, PPIs)[33-35]。PPIs糾正腸道偏酸環(huán)境，更有利于發(fā)揮胰酶的作用[33]。若二聯(lián)用藥后效果仍不顯著，可嘗試加用調(diào)節(jié)腸道菌群的藥物[28]。值得注意的是，單一使用PERT有效者不提倡聯(lián)合用藥[33]。

盡管PEI在CP的發(fā)生、發(fā)展中起著十分重要的作用，但有關(guān)其診治尚未有突破性的進(jìn)展，檢測(cè)方法無(wú)統(tǒng)一的學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，療效缺乏大樣本、多中心的臨床對(duì)照研究。探索更加優(yōu)化的檢測(cè)手段，建立完善的治療體系，是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)及研究熱點(diǎn)。

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(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.018

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200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhsli@81890.net

2015-05-27)