口服中藥多組分滲透泵制劑的研究進(jìn)展

林密真， 曾棋平， 吳 博， 楊慧丹， 劉志宏， 宋洪濤*

(1. 南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州350025;2. 福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州350108)

中藥緩控釋制劑發(fā)展緩慢，其原因在于必須遵循中醫(yī)用藥的整體觀。中藥成分只有在體內(nèi)同時(shí)釋放，并同時(shí)作用于靶標(biāo)部位，才能達(dá)到各成分相互協(xié)同的作用，發(fā)揮其多層次、多靶點(diǎn)綜合療效的優(yōu)勢(shì)。目前，中藥緩控釋制劑的類(lèi)型按照釋藥原理，可分為膜控型、骨架型、滲透泵型等，其中滲透泵型緩控釋制劑具有藥物可以長(zhǎng)時(shí)間零級(jí)釋放、體內(nèi)血藥濃度平穩(wěn)、作用持久的特點(diǎn)，是一種較理想的控釋劑型。由于該條件下的藥物釋放通常不受介質(zhì)環(huán)境pH、胃腸道蠕動(dòng)和食物因素的影響，并且體內(nèi)外釋藥相關(guān)性較好，在滲透壓的作用下，中藥各組分能實(shí)現(xiàn)同步釋放［1-3］。因此，滲透泵制劑在中藥領(lǐng)域中的應(yīng)用已成為國(guó)內(nèi)外研究開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，對(duì)提高中藥制劑的水平及中藥現(xiàn)代化有重要意義。

1 口服滲透泵制劑的釋藥原理

滲透泵制劑主要由藥物、半透膜、滲透壓活性物質(zhì)和助推劑組成。口服滲透泵制劑后，胃腸道內(nèi)水分由半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解，形成飽和溶液，滲透壓活性物質(zhì)(雙層片中的助推層物質(zhì))吸水膨脹。由于包衣膜具有剛性，膜內(nèi)體積一定，因滲透壓活性物質(zhì)的存在使得膜內(nèi)的溶液成為高滲溶液，并且膜內(nèi)外存在滲透壓差，使藥物溶液經(jīng)釋藥孔擠出。其釋藥滿(mǎn)足公式1［4-5］，如下所示。

式中，dv/dt 代表水透過(guò)滲透膜向片芯滲透的速率;Δπ、ΔP 分別代表膜內(nèi)外滲透差和靜壓差;K 為常數(shù);Cs 為溶解度。

由式(1)可以看出，只要選擇了合適的半透膜、大小適當(dāng)?shù)尼屗幙讖郊胺€(wěn)定在飽和狀態(tài)的片芯藥物濃度，就可以維持零級(jí)釋藥速率［6-7］。由于滲透泵釋藥基于滲透壓原理，基本不受藥物理化性質(zhì)的影響，有利于成分復(fù)雜和極性差異大的中藥各組分間的協(xié)調(diào)釋放，因此根據(jù)藥物的溶解度差異或治療途徑，選擇合適的滲透泵類(lèi)型，可在中藥多組分同步緩釋制劑的制備中具有較大優(yōu)勢(shì)。

2 常見(jiàn)口服中藥滲透泵制劑的類(lèi)型

2.1 單層滲透泵 單層滲透泵制劑(MOTS)是水份通過(guò)半透膜滲入片芯后，其中的高分子材料迅速水化，與藥物形成具有一定黏度的均勻混懸液，并利用高分子溶解時(shí)產(chǎn)生的溶脹壓和滲透壓，使形成的混懸液從釋藥小孔中釋放出來(lái)［8］。單層滲透泵制備工藝簡(jiǎn)單，無(wú)需確定打孔面，利用常規(guī)壓片的方法即可壓制片芯，避免了片芯藥物層識(shí)別的過(guò)程，因此更適合工業(yè)化生產(chǎn)［9］。

胡容峰等［10］將六味地黃提取物制成滲透泵片，片芯以氯化鈉為促滲劑，聚氧乙烯(PEO)為助懸劑，并加入碳酸氫鈉以促進(jìn)藥物釋放，將醋酸纖維素(CA )和致孔劑聚乙二醇4000 (PEG 4000)溶于丙酮作為包衣液進(jìn)行包衣，并以水溶性成分馬錢(qián)苷和難溶性成分丹皮酚為指標(biāo)成分，發(fā)現(xiàn)釋放曲線(xiàn)均符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程(馬錢(qián)苷r=0.982 5，丹皮酚r =0.979 7)，但是兩者的釋放同步性較差(f2=45.32)。Xie 等［11］利用滲透泵原理制備水飛薊素固體分散體滲透泵片，以氯化鈉為促滲劑，聚氧乙烯為助懸劑，含有制孔劑聚乙二醇(PEG4000)的醋酸纖維素為包衣材料，實(shí)現(xiàn)了水飛薊素各有效成分花旗松素 (TF)、水飛薊亭(SC)、水飛薊寧(SD)、水飛薊賓(SB)和異水飛薊賓(ISB)24 h 內(nèi)的零級(jí)釋放，而且釋放率都在90%以上。同時(shí)，各成分釋放曲線(xiàn)的相似因子f2值都大于60，呈現(xiàn)出良好的同步緩釋和釋放作用。

2.2 雙層滲透泵 雙層滲透泵制劑(PPOP)由含藥層和助推層構(gòu)成片芯，外包半透膜。外界水分通過(guò)半透膜進(jìn)入含藥層和助推層后，使含藥層水化，形成含藥均一的混懸液，而助推層中高分子材料吸水膨脹，使含藥混懸液經(jīng)釋藥小孔推出。這種制劑由于助推層的作用，能更好地控制難溶性藥物的釋放，更接近零級(jí)釋藥和完全釋放［12-13］。

精制冠心片由赤芍、丹參、川芍、紅花和降香五味中藥組成，楊星鋼［14］以自制的精制冠心片中間體為原料藥，制備單層和雙層滲透泵片。其中，雙層滲透泵的片芯含藥層以氯化鈉為促滲劑，SDS 為增溶劑，氯化鈉和聚氧乙烯(PEO-WSR303)為助推劑，壓片后將醋酸纖維素(CA )和致孔劑聚乙二醇4000 (PEG 4000 )溶于丙酮，作為包衣液進(jìn)行包衣，發(fā)現(xiàn)該制劑中水溶性指標(biāo)成分芍藥苷、丹參素、紅花黃色素A 的釋放同步性均良好(f2＞50)，12 h 內(nèi)呈零級(jí)釋放(r=0.995 9)，其累積釋放度大于94%;單層滲透泵片在前8 h 呈零級(jí)釋放(r =0.995 5)，12 h 的累積釋放大于86%，說(shuō)明雙層滲透泵制劑相對(duì)于單層，更容易實(shí)現(xiàn)藥物的零級(jí)釋放和完全釋藥。但是，在制孔工藝中，要對(duì)片劑的正反面進(jìn)行識(shí)別，對(duì)制孔設(shè)備的自動(dòng)化程度要求高，需要采用二次壓片技術(shù)，制備工藝更加復(fù)雜，不易于工業(yè)化生產(chǎn)［15］。

2.3 微孔滲透泵 微孔型滲透泵(MPOP)是在成膜材料中加入水溶性致孔劑，當(dāng)包衣片與水接觸時(shí)，半透膜中的水溶性致孔劑遇水溶解，形成釋藥小孔，而包衣膜則形成許多肉眼看不見(jiàn)的細(xì)小微孔膜。由于這種特殊的在體致孔方式，使MPOP 無(wú)需其他類(lèi)型滲透泵片所必備的激光打孔工藝和設(shè)備，還避免了單一釋藥孔可能因局部藥物濃度過(guò)高而導(dǎo)致的胃腸道刺激［16-17］。

Xu 等［18］選擇比例為1 ∶1 的蔗糖和乳糖混合物作為促滲劑，包衣液以聚乙二醇400 (PEG 400)為致孔劑，鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)為增塑劑，醋酸纖維素(CA)為包衣膜，將丹酚酸制成微孔滲透泵控釋片，并以丹酚酸B 為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)藥物在12 h 內(nèi)呈零級(jí)釋放(r=0.998 0)。鄭金鳳等［19］采用滲透泵技術(shù)，選擇同時(shí)含有脂溶性和水溶性成分的丹參作為模型藥物，制備多組分滲透泵片，片芯以NaCl 為促滲劑，聚氧乙烯(PEO)為助懸劑，包衣膜材料為醋酸纖維素(CA)，包衣液溶劑為丙酮，增塑劑為鄰苯二甲酸二丁酯 (DBP)，致孔劑為聚乙二醇400 (PEG-400)，發(fā)現(xiàn)該滲透泵控釋片的12 h 累積溶出率達(dá)到90%，呈現(xiàn)出良好的零級(jí)釋放特性(r ＞0.990 0)，并且丹參的主要成分參酮ⅡA 和丹酚酸B 的f2均為86.55，表明兩者體外釋放行為之間具有較好的同步性。但是，該研究只選擇丹參水溶性提取物丹酚酸B 作為指標(biāo)成分，進(jìn)行滲透泵制劑成型工藝篩選，未考慮其他成分的釋放，該滲透泵片能否實(shí)現(xiàn)各組分的同步釋放尚有待考察。

2.4 泡騰型滲透泵 泡騰型滲透泵(EOPT)是利用片芯中的藥物本身呈酸性的特點(diǎn)，直接添加堿源，或在片芯中加入酸源和堿源的泡騰性物質(zhì)以產(chǎn)生氣體，作為釋放藥物的輔助推動(dòng)力，有助于難溶性藥物的充分釋放［20-21］。葛根素泡騰型滲透泵控釋片是以檸檬酸和NaHCO3為泡騰劑，以聚氧乙烯(PEO-N80)為助懸劑制得片芯，外包含致孔劑(PEG 400)和增塑劑 (DEP)的醋酸纖維素 (CA)膜，屬于單層滲透泵片，在12 h 內(nèi)呈零級(jí)釋放 (r ＞0.999 0)，藥物釋放較完全(累積釋放度＞85%)［22］。

附子理中方由黨參、附子、炒白術(shù)、干姜和甘草組成，Li 等［23］利用其主要成分總黃酮和甘草苷呈酸性的特征，以NaHCO3為泡騰劑，HPMC 為阻滯劑，制成泡騰型滲透泵片，并以甘草苷為檢測(cè)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)僅以氯化鈉和甘露醇為促滲劑制備普通滲透泵片時(shí)，14 h 的累積釋放率只有40%左右，而泡騰型滲透泵片14 h 的累積釋放率大于95%，而且呈較好的零級(jí)釋放趨勢(shì)(r=0.972 2)。與原方相比，泡騰型滲透泵片不但減少了劑量，同時(shí)還降低了毒副作用，并提高了用藥順應(yīng)性。復(fù)方丹參由三七、丹參和冰片組成，薛立安等［24］利用其有效成分含酚羥基和和羧基而呈弱酸性的特點(diǎn)，直接加入碳酸氫鈉以形成泡騰劑，并以甘露醇和氯化鈉為促滲劑，以HPMC 為阻滯劑制得片芯，外包含致孔劑的醋酸纖維素膜。結(jié)果表明，5 種有效成分原兒茶醛、丹參素、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1和Rb1的相似因子值(f2)均大于50，同步釋放性良好，而且在滲透壓和泡騰現(xiàn)象的共同作用下，藥物在12 h 內(nèi)能以零級(jí)速率完全釋放藥物。

2.5 胃內(nèi)滯留型滲透泵 胃內(nèi)滯留型滲透泵(FOP)將滲透泵緩控釋和胃滯留技術(shù)相結(jié)合，以延長(zhǎng)藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間(一般大于4 h)，增加藥物在胃或十二指腸的吸收時(shí)間，穩(wěn)定血藥濃度，提高生物利用度，從而增強(qiáng)臨床療效，并且對(duì)直接作用于胃黏膜的藥物(如抗幽門(mén)螺旋桿菌、抗?jié)兯幍?有重要意義，一般應(yīng)用于在酸性條件下穩(wěn)定，不受胃酸破壞的藥物。其片芯為含藥的滲透泵片，外層由胃漂浮材料和藥物組成，其中胃漂浮材料的處方為凝膠劑、發(fā)泡劑和膨脹劑等［25］。

方瑜［26］將吳茱萸和黃連的提取物制成連萸胃滯留滲透泵控釋片(LIFOPT)，推動(dòng)層以氯化鈉為促滲劑，PEOHPMC= (4 ∶1)的混合物為膨脹劑，還含有聚丙烯酸樹(shù)脂RS 的輕質(zhì)多孔微球，使片劑總表觀密度小于水，由于浮力作用而漂浮于胃液中，水分進(jìn)入藥物層，從而形成軟膏狀藥物混懸液，推動(dòng)層遇水膨脹，將藥物推出;含藥層促滲劑為氯化鈉，助懸劑為聚氧乙烯 (PEO，Mw =200 000)，用量為提取物(連萸總生物堿):PEO =4 ∶1。將推動(dòng)層與含藥層壓制成雙層片芯后，用以聚乙二醇(PEG 400)為致孔劑的醋酸纖維素(CA)丙酮溶液包衣，制備成胃滯留滲透泵緩釋片，在水、0.1 mol/L 鹽酸溶液和磷酸鹽緩沖液(pH 為6.8)這三種釋放介質(zhì)中，有效成分巴馬汀、小檗堿、吳茱萸次堿和吳茱萸堿的釋放曲線(xiàn)均符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程(r ＞0.990 0)，并且任意兩者的相似因子值(f2)都大于60，表明以上四者的釋放度無(wú)明顯差異，均呈現(xiàn)出同步緩釋的特征。

3 問(wèn)題和展望

目前，中藥緩釋制劑常忽視中藥及其復(fù)方多組分的特點(diǎn)，一味追求中藥單體化合物，而忽略了中醫(yī)用藥的整體性。而滲透泵制劑應(yīng)用于中藥研究時(shí)，主要多也集中于單一有效成分，如巖白菜素［27］、苦參素［28］、燈盞花素［29］，環(huán)維黃楊星D［30］等，但對(duì)成分復(fù)雜的中藥提取物和復(fù)方的研究相對(duì)較少，而且大多采用簡(jiǎn)單的滲透泵制劑類(lèi)型，其考察指標(biāo)也僅限于單一有效成分，尤其是在體外藥代動(dòng)力學(xué)研究中，并未考慮其他成分的釋放情況。

為了將滲透泵制劑技術(shù)更好地應(yīng)用于中藥，可從以下幾方面著手。 (1)充分利用新型滲透泵制劑的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，如直腸型［31］、結(jié)腸靶向型［32］、三層型［33］、口含型滲透泵［34］等，使其在中藥研究中得到更廣泛的應(yīng)用。(2)充分運(yùn)用固體分散體［35］、自微乳化［36］、環(huán)糊精包合［37］、磷脂復(fù)合物［38］等先進(jìn)技術(shù)，解決中藥溶出度差、溶解度低等問(wèn)題。(3)應(yīng)用優(yōu)良的輔料和先進(jìn)的制備工藝，解決該制劑可能出現(xiàn)的各組分釋放不一致或不徹底的情況。(4)建立科學(xué)完善的評(píng)價(jià)體系，進(jìn)行該制劑體內(nèi)外相關(guān)性及藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)評(píng)價(jià)研究［39-40］。

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