姜黃素抗白血病作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

朱國(guó)華， 沈 群

(1. 南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京210023;2. 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，江蘇 南京210009)

姜黃素是從亞熱帶地區(qū)多年生草本植物姜黃根莖中提取的一種黃色素，分子式為C21H20O6，分子量為368.39，具有抗腫瘤、抗炎和抗氧化等多方面的藥理作用［1］。90 年代以來(lái)，姜黃素的抗腫瘤作用日益引起人們的重視，它對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生、增殖、轉(zhuǎn)移均有抑制活性，如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病等［2-5］。臨床I、Ⅱ期試驗(yàn)已經(jīng)證明，姜黃素應(yīng)用于人類十分安全，能發(fā)揮抗腫瘤治療效果，美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所已將其列為第3 代癌化學(xué)預(yù)防藥［6］。近年來(lái)，姜黃素的抗白血病作用及其機(jī)制也逐漸成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)，本文將對(duì)此作一綜述。

1 姜黃素通過(guò)內(nèi)外源性途徑誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的凋亡

細(xì)胞凋亡存在兩個(gè)核心途徑，即外源性死亡受體途徑和內(nèi)源性線粒體途徑。其中，死亡受體途徑以Fas 配體(Fas-L)和Fas 的結(jié)合為起始，F(xiàn)as/Fas-L 復(fù)合物、死亡域含蛋白質(zhì)(FADD)及proCaspase-8 聚合，形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合物(DISC)，進(jìn)而激活procaspase-8，從而引發(fā)procaspase-3 執(zhí)行細(xì)胞凋亡過(guò)程;內(nèi)源性線粒體途徑中線粒體起著核心作用，當(dāng)細(xì)胞受到刺激時(shí)，外線粒體膜可變得通透，釋放細(xì)胞色素C，在胞漿中聚集Apaf-1 和Caspase-9 組成凋亡小體，進(jìn)一步觸發(fā)Caspase-9/3 活化，引起PARP 裂解，啟動(dòng)凋亡，無(wú)論是外源或內(nèi)源信號(hào)通路均可最終并入Caspase 激活的共同路徑［7］。參與細(xì)胞凋亡的Caspase 在功能上分為凋亡發(fā)起者Caspase-2/8/9/10 和凋亡執(zhí)行者Caspase 3/6/7［8］，但這兩者最終是受幾個(gè)樞紐蛋白來(lái)調(diào)節(jié)的，如P53、Bcl-2、NF-κB、MAPK 等［9］。

Harikumar 等［10］將姜黃素作用于FmuLv (弗林德鼠白血病病毒)誘導(dǎo)的紅白血病BALB/c 小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)它通過(guò)誘導(dǎo)P53 的表達(dá)，并降低Bcl-2、Raf-1 及Erk-1 等蛋白的表達(dá)，能延長(zhǎng)荷瘤小鼠的生存時(shí)間，并抑制白血病細(xì)胞在脾臟內(nèi)的浸潤(rùn)。Tomita 等［11］發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白D1、Cdk1 及Cdc25C 的表達(dá)來(lái)阻滯細(xì)胞周期，再通過(guò)抑制NF-κB 的活性來(lái)減少survivin 及XIAP 的表達(dá)，最終促進(jìn)HTLV-I 感染的ATL 白血病細(xì)胞凋亡。Anand 等［12］報(bào)道，姜黃素通過(guò)抑制NF-κB 的活性，從而下調(diào)其下游炎癥因子COX-2、細(xì)胞增殖相關(guān)基因cyclin D1 以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF 的表達(dá)，進(jìn)而抑制白血病細(xì)胞株KBM-5 及Jurkat 的增殖，發(fā)揮姜黃素的抗炎和抗增殖作用。Yang等［13］證實(shí)，姜黃素可體外誘導(dǎo)急性單核THP-1 細(xì)胞的凋亡，而且在凋亡過(guò)程中p-ERK、p-JNK 及其下游分子c-Jun和Jun B 的表達(dá)增加，說(shuō)明它是通過(guò)JNK/ERK/AP1 途徑來(lái)誘導(dǎo)TPH-1 細(xì)胞的凋亡。

Tima 等［14］將姜黃素作用于FLT3 基因過(guò)表達(dá)的EoL-1白血病細(xì)胞株，發(fā)現(xiàn)它可抑制細(xì)胞于G0/G1 期，并通過(guò)下調(diào)FLT3 及STAT5A 蛋白的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。Wang 等［15］發(fā)現(xiàn)，姜黃素可與L-門冬酰胺酶協(xié)同促進(jìn)ALL細(xì)胞的凋亡，其具體分子機(jī)制既包括激活Caspase-8/9/3，促進(jìn)細(xì)胞色素C 的釋放，從而啟動(dòng)Caspses 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，還能同時(shí)下調(diào)磷酸化Akt 及其通路下游FoxO1、GSK3β、IKKα、NF-κB、XIAP 等分子的表達(dá)，進(jìn)而抑制AKT 信號(hào)通路促進(jìn)ALL 細(xì)胞的凋亡。Anuchapreeda 等［16］將姜黃素分別作用于體外培養(yǎng)的來(lái)自于70 例兒童白血病人的白血病細(xì)胞(含58 例ALL、10 例AML 及2 例CML)，經(jīng)RT-PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，它誘導(dǎo)了其中35 例(50%)病人WT1基因表達(dá)的減少。Kizhakkayil 等［17］首次報(bào)道，在人白血病細(xì)胞中，姜黃素還可通過(guò)激活ROX，耗竭胞內(nèi)的谷胱甘肽GSH，進(jìn)而激活Caspses、抑制鞘磷脂合酶(SMS)活性及促使神經(jīng)酰胺生成，最終誘導(dǎo)白血病凋亡。

2 姜黃素逆轉(zhuǎn)白血病細(xì)胞的多藥耐藥

惡性腫瘤的治療目前采用手術(shù)結(jié)合化、放療等綜合措施，但化療的最大障礙是腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性(MDR)。目前其機(jī)制包括(1)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥，如P 糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)、肺耐藥蛋白(lung resistance protein，LRP)等。(2)酶系統(tǒng)介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥，如拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ(topoisomeraseⅡ，Topo Ⅱ)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(glutathione transferase，GST)、蛋白激酶C (protein kinase C，PKC)等。(3)凋亡相關(guān)基因介導(dǎo)的腫瘤多藥耐藥，如Bcl-2/BAX、p53、Survivin 等［18-19］。近年來(lái)，也有不少研究表明，姜黃素可逆轉(zhuǎn)多種腫瘤的多藥耐藥。

在治療白血病方面，Anuchapreeda 等［20］將姜黃素分別作用于體外培養(yǎng)的來(lái)自臨床78 例白血病人(含61 例ALL、14 例AML 及3 例CML)的白血病細(xì)胞，經(jīng)RT-PCR 檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，它可減少33 例患者的MDR1 mRNA 表達(dá)，而且在MDR1 高水平表達(dá)組中的抑制率達(dá)到70%。Choi 等［21］發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過(guò)抑制PI3K/Akt/NF-kB 信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)一步抑制P-gp 糖蛋白的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)小鼠白血病細(xì)胞系L1210/Adr 細(xì)胞的多藥耐藥。常宏宇等［22］報(bào)道，姜黃素可部分逆轉(zhuǎn)K562/A02 細(xì)胞(耐阿霉素ADM 的K562細(xì)胞)的MDR，減低ADM 對(duì)其的IC50值，降低細(xì)胞膜蛋白P-gP 的表達(dá)和功能。張長(zhǎng)林等［23］發(fā)現(xiàn)，姜黃素可活化caspase3，降低BCL-XL 表達(dá)，從而抑制耐維甲酸的NB4-R1 細(xì)胞生長(zhǎng)，并誘導(dǎo)其凋亡。魏小娟等［24］研究表明，姜黃素能使細(xì)胞線粒體膜電位ⅢmA 發(fā)生異常，并激活Caspase-3，誘導(dǎo)耐伊瑪替尼的人慢性粒細(xì)胞白血病K562/Glv 細(xì)胞凋亡。Wu 等［25］報(bào)道，姜黃素衍生物C817 不僅能抑制對(duì)伊瑪替尼敏感的K562 細(xì)胞及耐藥的K562/G01、32D-T315I、32D-Q252H、32D-Y253F c 等細(xì)胞的增殖，而且在低劑量(0.5 ～1.0 μmol/L)下，還能抑制耐伊瑪替尼的K562/G01 細(xì)胞中致病融合基因Bcr-Abl 磷酸化及下游STAT-5、CrkL 等蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)耐藥白血病細(xì)胞的凋亡。

Misra 等［26］將姜黃素與臨床常用化療藥多柔比星(Doxorubicin，DOX)共同做成一個(gè)小微米粒，然后作用于K562 細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)姜黃素不僅延長(zhǎng)了DOX 在胞核中的存在時(shí)間，而且通過(guò)抑制多藥耐藥MDR1 及BCL-2 分子的表達(dá)，增加其對(duì)K562 細(xì)胞的毒性，從而協(xié)同促進(jìn)該細(xì)胞的凋亡。Sánchez 等［27］證實(shí)，將低濃度的姜黃素聯(lián)合ATO 或氯尼達(dá)明時(shí)，均可顯著增強(qiáng)兩者對(duì)人急性髓性白血病細(xì)胞株U937及HL60 的誘導(dǎo)凋亡作用，但對(duì)于人慢性髓性白血病K562細(xì)胞凋亡的影響則很小，但將其聯(lián)合DNA 靶向藥物順鉑時(shí)，則無(wú)上述作用。其分子機(jī)制可能是激活ERK 磷酸化，并同時(shí)降低Akt 磷酸化活性，最終通過(guò)線粒體途徑協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞凋亡，這也為臨床急性白血病的治療提供了一個(gè)有用的新思路。

3 姜黃素誘導(dǎo)某些白血病細(xì)胞發(fā)生自噬

自噬，即Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，對(duì)維持細(xì)胞的穩(wěn)定性至關(guān)重要，同時(shí)它也是一種腫瘤抑制基因，不同細(xì)胞的自噬能力不同，但是在癌變后，該能力均有所減弱。然而，在一些藥物作用下，腫瘤細(xì)胞的自噬能力可再次被激活，從而抑制其惡性增殖［18，28］。姜黃素抗癌作用的機(jī)制復(fù)雜，目前的研究主要集中在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡方面，但近年也有研究表明，它還可在一定程度上激活腫瘤細(xì)胞的自噬功能。

潘紅寧等［29］在研究姜黃素抑制K562 細(xì)胞增殖的過(guò)程中，經(jīng)AO/EB 和MDC 熒光染色后觀察到，姜黃素作用于細(xì)胞時(shí)同時(shí)發(fā)生了凋亡和自噬，從而協(xié)同提高對(duì)白血病細(xì)胞的藥物毒性。Wu 等［30］也發(fā)現(xiàn)，姜黃素的主要代謝產(chǎn)物THC (Tetrahydrocurcumin)可誘導(dǎo)人髓性白血病HL-60 細(xì)胞發(fā)生自噬，而且其分子機(jī)制與PI3K/Akt-mTOR 及MAPK信號(hào)通路密切相關(guān)。Jia 等［31］報(bào)道，姜黃素不僅通過(guò)激活Caspase-3、下調(diào)Bcl-2 等分子表達(dá)來(lái)呈劑量及時(shí)間依賴性地誘導(dǎo)K562 細(xì)胞凋亡，而且還能通過(guò)增加LC3-II (microtubule-associated protein light chain 3，LC3)及beclin 1 等蛋白表達(dá)，從而誘導(dǎo)其發(fā)生自噬。

4 姜黃素誘導(dǎo)部分白血病細(xì)胞發(fā)生分化

誘導(dǎo)分化(induction of differentiation)是指惡性腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑的作用下，向正常或接近正常細(xì)胞方向分化逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。它作為治療惡性腫瘤的一種新型方法，基本特點(diǎn)在于不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正?；蚪咏５募?xì)胞［32］。

陳唐勇［33］發(fā)現(xiàn)，姜黃素可促進(jìn)耐藥的急性早幼粒細(xì)胞白血病NB4-R1 細(xì)胞AKT 磷酸化，而聯(lián)合全反式維甲酸可進(jìn)一步增強(qiáng)該作用，提示PI3K/AKT 通路失活可能是導(dǎo)致APL 細(xì)胞耐藥的因素之一，而姜黃素通過(guò)活化PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)逆轉(zhuǎn)APL 耐藥，并促進(jìn)NB4-R1 細(xì)胞發(fā)生部分分化。Kikuchi 等［34］報(bào)道，在維甲酸誘導(dǎo)人單核白血病U937 細(xì)胞向巨噬樣細(xì)胞分化的過(guò)程中，姜黃素通過(guò)細(xì)胞溶質(zhì)蛋白p47-phox 及67-phox 的積聚，顯著增加超氧陰離子的生成，有望成為一種的臨床白血病治療免疫增強(qiáng)劑。Liu等［35］發(fā)現(xiàn)，10 μmol/L 姜黃素對(duì)HL-60 細(xì)胞具有一定的抑制增殖和誘導(dǎo)分化作用，并且與維甲酸或維生素D3 發(fā)生協(xié)同作用。1 ～10 μmol/L 下能明顯提高兩者的增殖抑制及誘導(dǎo)分化作用，但分化方向有所不同，姜黃素可促進(jìn)維生素D3 和維甲酸將HL-60 細(xì)胞分別分化成單核細(xì)胞和桿狀核粒細(xì)胞。

5 姜黃素抑制白血病細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移

研究表明，癌細(xì)胞的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移與細(xì)胞外基質(zhì)的降解密切相關(guān)。MMPs 是一組鋅離子依賴性蛋白水解酶家族，可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)宿主細(xì)胞外基質(zhì)(包括基底膜)的降解，其中明膠酶MMP-2 與MMP-9 是其降解和重構(gòu)的主要作用者，與腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切［36-37］。在人U937 細(xì)胞中，姜黃素下調(diào)與細(xì)胞生存相關(guān)的BCL-2、BCL-XL、XIAP、IAP1、IA12、FLIP、與增殖相關(guān)的cyclinD1、c-myc、與浸潤(rùn)相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶 (Matrix metalloproteinase，MMP)-9、與血管形成相關(guān)的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用［38］。本課題組前期也發(fā)現(xiàn)，它可通過(guò)激活MAPK 信號(hào)通路，下調(diào)MMP-2 及MMP-9 的轉(zhuǎn)錄與分泌，從而抑制人急性單核白血病SHI-1 細(xì)胞及多發(fā)性骨髓瘤RPMI8226 細(xì)胞的增殖與遷移［39-40］。

6 結(jié)論與展望

姜黃素誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生凋亡的作用已被國(guó)內(nèi)外大量實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)，同時(shí)其誘導(dǎo)白細(xì)胞發(fā)生自噬、分化、逆轉(zhuǎn)多藥及耐藥等活性也逐漸引起了人們的重視。因此，進(jìn)一步闡明姜黃素抗白血病的作用及其分子機(jī)制，有望讓它作為一種新型、高效、低毒的抗癌藥，在臨床白血病的治療中發(fā)揮重要作用。

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