芪七連膠囊對自發(fā)性高血壓大鼠血管保護(hù)作用的實(shí)驗(yàn)研究

羅 遠(yuǎn)， 岳桂華， 趙曉芳， 陳 壯， 葉 雲(yún)

(1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧530011;2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧530001;3. 中國人民解放軍第303 醫(yī)院，廣西 南寧530021)

芪七連膠囊是廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院開發(fā)的醫(yī)院院內(nèi)制劑，由黃芪、黃連、三七、黃柏、梔子、杜仲、鉤藤等七味藥組成，具有益氣活血解毒之功效。臨床上用于由高血壓引起的眩暈、煩躁、頭痛、胸悶、心悸、手足麻木、乏力等癥。前期的臨床觀察［1-3］發(fā)現(xiàn)芪七連膠囊不僅具有降低血壓，而且還可以有效改善患者臨床癥狀，改善焦慮抑郁癥狀，提高生存質(zhì)量等作用。本研究觀察芪七連膠囊保護(hù)自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneously Hypertensive Rats ，SHR)血管的保護(hù)作用，為臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 取雄性SHR 50 只和正常血壓wistar-kyoto (WKY)大鼠10 只，體質(zhì)量(200 ±10)g，12 周齡，SHR 購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司 (許可證號(hào)SCXK (京)2006 ～0009)。WKY 組為正常對照，購自廣西醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心(合格證號(hào)SCXK (桂)2006-0003)。

1.2 藥品與試劑 芪七連膠囊(廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院民族醫(yī)藥研發(fā)基地生產(chǎn)，批號(hào)2013062101);氯沙坦(杭州默沙東制藥有限公司，批號(hào)120028);內(nèi)皮素(ET )試劑盒(產(chǎn)品編號(hào)CSB-E06979r)、血管緊張素(AngⅡ)試劑盒(CSB-E04494r) (武漢華美科技有限公司生產(chǎn));NO 試劑盒 (南京建成生物工程研究所，批號(hào)20110916)。逆轉(zhuǎn)錄試劑盒和熒光定量PCR 試劑盒(天根試劑公司)，bFGF 正向引物:5’-CACCCTATCCCTTCACAGC-3’，反向引物:5’-CACCTTCCGACCAGCAAC-3’，PCR 產(chǎn)物片段為112 bp。參照基因GAPDH，正向引物:5’-ACCACAGTCCATGCCATCACT -3’，反向引物:5’-TCCACCACCCTGTTGCTGTA -3’，PCR 產(chǎn)物片段為452 bp，以上引物由上海申友公司合成。

1.3 儀器 MK3 酶標(biāo)儀(美國Thermo 生產(chǎn));BP-6 型大鼠無創(chuàng)血壓測試儀(成都泰盟科技有限公司生產(chǎn));LKB-V 超薄切片機(jī) (瑞士LKB 公司);H-500 型透射電子顯微鏡(日本日立公司);PAC-300 低壓電泳儀(美國Bio-Rad);PTC 200 多通道PCR 擴(kuò)增儀(美國MJ);1575 洗板機(jī)(美國BIO-RAD 生產(chǎn))，5810R 型低溫高速離心機(jī)(德國Eppendorf);凝膠成像分析系統(tǒng)(GELDOC Xr)。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 藥物制備 取芪七連膠囊內(nèi)容物適量，加入蒸餾水制成適宜質(zhì)量濃度的混懸液(臨用搖勻)。

2.2 動(dòng)物分組及給藥 將SHR 隨機(jī)分為模型組，陽性藥對照組，芪七連膠囊低、中、高劑量組，每組10 只，另取10 只健康WKY 大鼠作為正常對照。給藥劑量為:氯沙坦組(4 mg/kg)，芪七連膠囊3 個(gè)劑量(0.3、0.6、1.2g/kg，依據(jù)人與大鼠體表面積劑量轉(zhuǎn)換，分別相當(dāng)于人臨床用藥的0.5、1、2 倍)、模型對照組、正常對照組灌服等容積蒸餾水。每日1 次，每次給藥量為10 mL/kg，連續(xù)給藥6 周。

2.3 大鼠血壓測量 每周用BP-6 無創(chuàng)尾動(dòng)脈血壓測量分析系統(tǒng)測量清醒狀態(tài)下大鼠尾動(dòng)脈血壓。

2.4 樣品采集與檢測 給藥6 周后，上述各組動(dòng)物以戊巴比妥30 mg/kg 腹腔注射麻醉，迅速從腹主總動(dòng)脈取血，并剪取腹主動(dòng)脈。血漿4 ℃離心(4 000 r/min)10 min，取上清液，置-20 ℃保存。腹主動(dòng)脈分3 份，一份迅速置于1.5 mL 離心管中加入Trizol 1 mL，-80 ℃保存;一份放入預(yù)冷的2.5%戊二醛固定備用，另外一份置于10%的福爾馬林中固定。全部取樣結(jié)束后，用放免法檢測血清中NO、ET-1 和AngⅡ水平，均嚴(yán)格按各試劑說明書操作。

2.5 主動(dòng)脈病理觀察及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 取經(jīng)10%福爾馬林固定的主動(dòng)脈，脫水，常規(guī)石蠟包埋，切片(4 μm)，HE 常規(guī)染色。光鏡下對每張切片全視野觀察病理變化并評(píng)分，觀察動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞層損傷、中膜損傷、外膜增生3 個(gè)指標(biāo)，分為正常、輕度、中度、重度4 個(gè)等級(jí)，每個(gè)等級(jí)的評(píng)分分別為0、1、2、3 分。

2.6 血管內(nèi)皮細(xì)胞病變情況 取經(jīng)2.5%戊二醛固定的腹主動(dòng)脈，后用PBS 漂洗3 次，再放入1%鋨酸固定2 h，再用PBS 漂洗3 次，經(jīng)過脫水，環(huán)氧樹脂包埋，切片，醋酸鈾-枸櫞酸鉛雙染色，透射電子顯微鏡下觀察血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)病理變化情況。

2.7 PCR 法檢測bFGF mRNA 表達(dá) 取Trizol 液中保存的腹主動(dòng)脈，按試劑盒說明進(jìn)行樣品總RNA的提取與純化，以PCR 儀逆轉(zhuǎn)錄后，RT-PCR 儀進(jìn)行擴(kuò)增，按照下列反應(yīng)條件進(jìn)行:預(yù)變性94 ℃5 min;94 ℃變性50 s，56 ℃退火50 s，72 ℃延伸30 s，進(jìn)行35 個(gè)循環(huán)，72 ℃延伸10 min，2% 瓊脂糖凝膠電泳，溴乙錠顯色。擴(kuò)增產(chǎn)物條帶用凝膠成像分析系統(tǒng)圖像分析軟件作光密度測定，用目的基因條帶與GAPDH 條帶光密度的比值作為目的基因mRNA 的相對水平。

2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析處理數(shù)據(jù)，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組數(shù)據(jù)間的比較采用t 檢驗(yàn)，動(dòng)脈病變評(píng)分采用Mann-whitney 秩和檢驗(yàn)，P ＜0.05 為有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3 結(jié)果

3.1 對SHR 血壓的影響 與治療前比較，給藥后6 周，芪七連膠囊高、中、低劑量組均對SHR 的收縮壓(SP)和舒張壓血壓(DP)均明顯降低(P ＜0.05 ～0.01)，氯沙坦組在治療后對SP 和DP也有顯著的降低作用(P ＜0 .01);與氯沙坦組比較，芪七連膠囊組無優(yōu)效性，見表1。

表1 芪七連膠囊對SHR 血壓的影響(1 mmHg =0.133 kPa，±s，n=10)Tab.1 Effects of Qiqilian Capsules on blood pressure of SHR (1 mmHg=0.133 kPa，±s，n=10)

表1 芪七連膠囊對SHR 血壓的影響(1 mmHg =0.133 kPa，±s，n=10)Tab.1 Effects of Qiqilian Capsules on blood pressure of SHR (1 mmHg=0.133 kPa，±s，n=10)

注:與治療前比較，▲▲P ＜0.01，▲P ＜0.01;與模型對照組比較，＊＊P ＜0.01，* P ＜0.05

組別 劑量 治療前/mmHg 治療6 周后/mmHg正常對照組模型對照組——氯沙坦組4 mg·kg -1芪七連膠囊組0.3 g·kg -1 0.6 g·kg -1 1.2 g·kg -1 SP 109.83 ±7.26 107.12 ±6.42 DP 78.64 ±5.50 79.02 ±3.46 SP 157.05 ±9.44 188.33 ±13.70▲▲DP 114.71 ±6.18 134.60 ±9.53▲▲SP 155.34 ±11.12 117.95 ±7.43▲▲＊＊DP 115.21 ±7.59 83.39 ±5.09▲▲＊＊SP 156.01 ±11.97 124.19 ±9.15▲▲＊＊DP 115.26 ±7.04 96.92 ±7.53▲＊＊SP 156.87 ±11.36 119.04 ±8.75▲▲＊＊DP 114.05 ±6.65 89.44 ±4.26▲▲＊＊SP 154.23 ±10.77 119.31 ±7.61▲▲＊＊DP 114.82 ±7.02 86.16 ±6.57▲▲＊＊

3.2 芪七連膠囊對SHR 血清中NO、ET、AngⅡ水平的影響 與正常對照組比較，模型對照組SHR 血漿ET、AngⅡ水平較正常對照組組明顯升高(P ＜0.01)，NO 水平較正常對照組明顯降低(P ＜0.01)。芪七連膠囊各治療組對SHR 血漿ET和AngⅡ水平較模型對照組有所降低，NO 水平有所升高(P ＜0.05 或P ＜0.01)，見表2。

表2 芪七連膠囊對SHR 血清中ET、Ang Ⅱ、NO 水平的影響(±s，n=10)Tab.2 Effects of Qiqilian Capsules on ET，Ang Ⅱ，NO in serum with SHR (±s，n=10)

表2 芪七連膠囊對SHR 血清中ET、Ang Ⅱ、NO 水平的影響(±s，n=10)Tab.2 Effects of Qiqilian Capsules on ET，Ang Ⅱ，NO in serum with SHR (±s，n=10)

注:與正常對照組比較，▲▲P ＜0.01，▲P ＜0.01;與模型對照組比較，＊＊P ＜0.01，* P ＜0.05

組別 劑量 ET/(pg·mL -1) AngⅡ/(pg·mL -1) NO/(μmol·L -1)46.32 ±9.45 437.08 ±37.11 107.37 ±20.41模型對照組 — 83.15 ±17.33▲▲ 771.12 ±48.59▲▲ 38.83 ±8.14▲▲氯沙坦組 4 mg·kg -1 48.71 ±11.35＊＊ 499.19 ±23.41▲＊＊ 80.57 ±14.02▲▲＊＊芪七連膠囊組 0.3 g·kg -1 67.02 ±11.80▲▲＊＊ 631.16 ±39.07▲▲＊＊ 56.56 ±19.64▲▲＊＊芪七連膠囊組 0.6 g·kg -1 54.15 ±12.85▲＊＊ 581.42 ±41.26▲▲＊＊ 74.57 ±14.67▲▲＊＊芪七連膠囊組 1.2 g·kg -1 50.66 ±14.02＊＊ 522.23 ±38.38▲＊＊ 86.07 ±17.69▲＊＊正常對照組 —

3.3 對主動(dòng)脈組織病變的影響 與模型對照組比較，各治療組能有效的改善動(dòng)脈組織的病變情況，芪七連膠囊低、中、高劑量組能有效改善動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞層、中膜層損傷及外膜層增生情況(P ＜0.01或P ＜0.05)，并在給藥量0.3 ～1.2 g/kg 呈量-效關(guān)系，見表3。

3.4 對主動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)病理的變化的影響 在透射電鏡下觀察，正常對照組血管內(nèi)皮細(xì)胞肌膜清晰，細(xì)胞內(nèi)可見大量密斑，細(xì)胞核形態(tài)較規(guī)則，線粒體形態(tài)正常，胞漿內(nèi)可見少量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(見圖1-A);模型對照組血管內(nèi)皮細(xì)胞明顯腫脹，膜大多尚完整，胞內(nèi)可見大量密斑、密體，細(xì)胞核不規(guī)則，線粒體空泡變(見圖1-B);氯沙坦組可見肌膜清晰，細(xì)胞核較規(guī)則，線粒體形態(tài)正常(見圖1-C);芪七連膠囊低劑量組胞內(nèi)可見大量密斑、密體，細(xì)胞核較規(guī)則，線粒體腫脹、胞內(nèi)出現(xiàn)大量空泡(見圖1-D);芪七連膠囊中劑量組膜較完整，細(xì)胞核較規(guī)則，線粒體形態(tài)多數(shù)規(guī)則(見圖1-E);芪七連膠囊高劑量組部分血管內(nèi)皮細(xì)胞輕度腫脹，細(xì)胞排列整齊，膜完整，多突起，胞膜下密斑清晰可見，細(xì)胞核形態(tài)較規(guī)則，線粒體結(jié)構(gòu)正常(見圖1-F)。

表3 芪七連膠囊對SHR 主動(dòng)脈組織病變的的影響(±s，n=10)Tab.3 Effects of Qiqilian Capsules on pathological changes in aortic wall with SHR (±s，n=10)

表3 芪七連膠囊對SHR 主動(dòng)脈組織病變的的影響(±s，n=10)Tab.3 Effects of Qiqilian Capsules on pathological changes in aortic wall with SHR (±s，n=10)

注:與正常對照組比較，▲▲P ＜0.01，▲P ＜0.01;與模型對照組比較，＊＊P ＜0.01，* P ＜0.05

組別 劑量 內(nèi)皮細(xì)胞層損傷 中膜層損傷 外膜層增生正常對照組 —0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00模型對照組 — 2.78±0.43▲▲ 2.13±0.35▲▲ 1.62±0.26▲▲氯沙坦組 4 mg·kg -1 0.99±0.22＊＊ 0.79±0.17＊＊ 0.34±0.11＊＊芪七連膠囊組0.3 g·kg -1 1.30±0.31▲* 1.13±0.40▲* 0.46±0.09*芪七連膠囊組0.6 g·kg -1 0.97±0.27▲＊＊ 0.70±0.33＊＊ 0.35±0.13＊＊芪七連膠囊組1.2 g·kg -1 0.67±0.16＊＊ 0.44±0.24＊＊ 0.30±0.16＊＊

圖1 芪七連膠囊對SHR 主動(dòng)脈超微結(jié)構(gòu)的影響(×4800)Fig.1 Effects of Qiqilian Capsules on aortic Ultrastructures features in SHR

3.5 RT-PCR 半定量檢測bFGF mRNA 的表達(dá) 與模型對照組相比，芪七連膠囊各治療組、氯沙坦組中SHR 主動(dòng)脈血管中的bFGF mRNA 的相對表達(dá)量不同程度的降低，有顯著性差異(P ＜0.01)，表明芪七連膠囊可以有效的抑制動(dòng)脈血管中bFGF 的表達(dá);與氯沙坦組比較，芪七連膠囊組無優(yōu)效性。見表4，圖2。

表4 芪七連膠囊對SHR 動(dòng)脈中bFGF mRNA 表達(dá)量的影響Tab.4 Effects of Qiqilian Capsules on mRNA expression of aortic bFGF in SHR

圖2 bFGF mRNA 電泳圖像Fig.2 Image of different bFGF mRNA expression levels

4 討論

血管內(nèi)皮是血管壁和血液之間的屏障，具有維持血管壁的光滑和血流通暢，介導(dǎo)炎癥與免疫反應(yīng)，參與調(diào)節(jié)抗凝系統(tǒng)，調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)的生長及增殖等功能。血管內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是高血壓的病因，其功能混亂是高血壓病始動(dòng)環(huán)節(jié)和早期表現(xiàn)的重要特征［4］，大量的研究表明，高血壓患者幾乎都伴隨著血管內(nèi)皮功能的減退，血管內(nèi)皮損傷的程度可以反映出高血壓患者病情的嚴(yán)重程度［5-7］，因此，阻止或逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管內(nèi)皮病變是防治高血壓病情發(fā)展的關(guān)鍵。光鏡和電鏡觀察動(dòng)脈組織的病變情況，可以直觀的反應(yīng)芪七連膠囊保護(hù)SHR的血管內(nèi)皮作用。本實(shí)驗(yàn)通過光鏡和電鏡觀察芪七連膠囊對SHR 的動(dòng)脈血管組織的的病變情況。采用秩和檢驗(yàn)法比較各組間SHR 動(dòng)脈血管組織的情況，與模型組比較，芪七連膠囊能明顯改善SHR主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞部分脫落，內(nèi)膜不光滑，有血細(xì)胞黏附聚集，中膜彈性纖維變直、減少、斷裂，外膜增生等情況。通過電鏡觀察血管內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)果表明芪七連膠囊能夠能夠明顯改善內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，細(xì)胞核不規(guī)則，線粒體空泡變等病理情況，表明芪七連膠囊具有保護(hù)血管的作用。

血管內(nèi)皮對高血壓病的影響主要是通過分泌多種血管活性物質(zhì)，達(dá)到調(diào)節(jié)血管壁的舒縮和平滑肌細(xì)胞的增殖、遷移等作用，這些活性物質(zhì)主要包括NO、ET、AngⅡ、前列環(huán)素等。NO 是內(nèi)皮細(xì)胞釋放的主要舒血管物質(zhì)，它的生成和分泌的正常是血管內(nèi)皮功能正常的重要標(biāo)志，它不僅維持血管張力的恒定和調(diào)節(jié)血壓的穩(wěn)定，還通過抑制細(xì)胞有絲分裂VSMC 的增殖和遷移，參與血管重塑，一旦NO合成和利用發(fā)生障礙，血管內(nèi)皮長期處于促炎癥、促血栓和促凝狀態(tài)，進(jìn)而導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)的改變和血管平滑肌的肥大。AngⅡ血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，它可促使血管平滑肌發(fā)生劇烈收縮，進(jìn)而引起血管外周阻力增加和動(dòng)脈壓升高。同時(shí)，AngⅡ還可以作用于交感神經(jīng)末梢上及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管緊張素受體，釋放去甲腎上腺素及加強(qiáng)交感縮血管緊張使外周阻力增大，血壓升高。因此，抑制AngⅡ活性是治療高血壓及逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的基礎(chǔ)。此外，局部組織產(chǎn)生的AngⅡ可以促進(jìn)血管ET-1的合成和分泌，又可以抑制NO 的合成和分泌，而AngⅡ與NO 之間的活性不平衡是諸多疾病發(fā)生的根源。ET 是由血管內(nèi)皮分泌的縮血管多肽，是目前已知縮血管作用最強(qiáng)最持久的細(xì)胞因子，同時(shí)，ET 可以促進(jìn)c-myc、c-fos 等原癌基因表達(dá)，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，血管壁增厚、管腔變得狹窄［8，9］。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，血管內(nèi)皮ET 表達(dá)增強(qiáng)，ET 水平升高。因此，測定血漿中 NO、AngⅡ、ET 水平能夠可靠地反映血管內(nèi)皮的功能狀態(tài)和損傷程度［10-12］，有效的反應(yīng)芪七連膠囊對SHR 血管內(nèi)皮保護(hù)作用的部分機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，芪七連膠囊可以抑制Ang Ⅱ、ET 的活性(P ＜0.01 或P ＜0.05)，上調(diào)NO 的的活性(P ＜0.01)，這是可能芪七連膠囊降血壓的部分機(jī)制之一，也可能是其保護(hù)血管作用的部分機(jī)制。

在高血壓的發(fā)生發(fā)展中，很多生長因子的異常分泌都會(huì)引起VSMC 的表型轉(zhuǎn)換、增殖及遷移，而bFGF 作為VSMC 的最強(qiáng)的有絲分裂原，其作用更是尤為突出。正常情況下合成bFGF 的主要血管壁細(xì)胞包括VSMC 和內(nèi)皮細(xì)胞，但內(nèi)皮細(xì)胞受損，浸潤的巨噬細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞也能合成bFGF。因此，血管內(nèi)皮受損，將會(huì)導(dǎo)致bFGF 的異常表達(dá)［13-15］。此外，bFGF 可誘導(dǎo)血管壁NO 合酶的活性，促進(jìn)NO 的產(chǎn)生，舒張血管，從而對血壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，拮抗高血壓的形成。因此，測定bFGF 的表達(dá)量，可以直接反應(yīng)藥物對高血壓病情的改善程度。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，芪七連膠囊有效的抑制SHR 動(dòng)脈血管中bFGF 的表達(dá)(P ＜0.01)。

綜上所述，芪七連膠囊對SHR 血管具有較好降血壓及血管保護(hù)作用，其作用的機(jī)制可能是通過下調(diào)血清中ET、AngⅡ的活性，增強(qiáng)血清中NO 的活性，下調(diào)動(dòng)脈血管中bFGF mRNA 的的表達(dá)有關(guān)，其是否通過其他的途徑，還需進(jìn)一步的研究。

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