藥物新劑型與新技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用開發(fā)

任 瑾， 杜 倩， 艾鳳偉， 王 杰

(徐州醫(yī)學(xué)院江蘇省靶點藥物與臨床應(yīng)用重點實驗室，江蘇徐州221004)

中藥是我國醫(yī)學(xué)體系的一個特色和優(yōu)勢，相對于西藥而言，傳統(tǒng)中藥存在化學(xué)成分復(fù)雜、給藥劑量大、穩(wěn)定性低和顯效緩慢等缺陷，妨礙了中藥制劑走向國際醫(yī)藥市場。近年來，隨著中藥活性成分分離和提取技術(shù)的發(fā)展，許多中草藥中的活性單體被確認，將藥物新劑型和新技術(shù)應(yīng)用于開發(fā)更為安全、有效、可靠、穩(wěn)定的中藥活性單體制劑，將更有利于推進中藥制劑現(xiàn)代化。

1 納米粒

納米粒主要以低毒、無副作用、生物相容性好的高分子化合物作為載體材料，常見的有殼聚糖［1］、白蛋白［2］等天然高分子化合物，或聚丙交酯乙交酯(PLGA)［3］、丙烯酸樹脂［4］等人工合成的高分子化合物，也可以以無機材料作為載體，包括磁性納米粒［5］，金納米粒［6］等。納米?？煞譃楣羌軐嶓w型的納米球和膜殼藥庫型的納米囊兩種。

Chellampillai B［7］等用沉淀法制備了穿心蓮內(nèi)酯丙烯酸樹脂納米球。經(jīng)大鼠口服藥物代謝動力學(xué)試驗驗證，在同等給藥劑量下，穿心蓮內(nèi)酯納米球血藥濃度曲線下面積和最大血藥濃度較穿心蓮內(nèi)酯混懸液分別提高了2.2 倍和3.2倍，相對生物利用度提高了121.53%，并且達峰時間縮短了近4 倍，藥物清除率降低了近2.2 倍。Li Q 等［8］采用乳化/揮發(fā)法制備了丹參酮聚乳酸納米粒用于治療肝癌。大鼠體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)試驗數(shù)據(jù)顯示，與對照組相比，注射丹參酮納米粒后，丹參酮的消除半衰期顯著延長，其體內(nèi)平均滯留時間由2.585 h 延長到6.003 h，藥物清除減慢。組織分布實驗顯示丹參酮在腫瘤組織中濃度最高，其次是在肝組織中，表明納米?？梢员粍影邢蛴谀[瘤組織。藥效學(xué)實驗證明丹參酮納米粒對腫瘤具有更好的抑制作用。Fan Junjun［9］等以殼聚糖和羥基磷灰石的混合物作為載體制備了淫羊藿苷納米球用于骨修復(fù)，體外釋放試驗顯示淫羊藿苷從納米球中釋放緩慢，可以持續(xù)大約90 d，納米制劑具有緩釋作用。

納米粒屬于膠體分散系統(tǒng)，其納米級別的粒徑有助于改變藥物在體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)行為，包括促進藥物吸收，降低藥物清除率，被動靶向等［7-8，10］。藥物包載于納米粒中，由于藥物的釋放與納米粒的結(jié)構(gòu)和納米材料的降解密切相關(guān)［3，11］，所以納米粒可以控制藥物的釋放，產(chǎn)生緩釋［12-13］等作用。目前，有的中藥活性單體在使用時存在吸收差，半衰期短，生物利用度不高等問題，納米粒制劑可以有效解決此類問題，中藥納米粒制劑的研究是中藥現(xiàn)代化發(fā)展的重要方向之一。

2 聚合物膠束

聚合物膠束是以兩親性的高分子化合物做為載體的新劑型，含有親水基和疏水基的兩親性高分子化合物在水溶液中可自發(fā)的進行有序排列，組裝成外部親水，內(nèi)部疏水，具有“核-殼”結(jié)構(gòu)的膠束，藥物可包裹在膠束的內(nèi)核中。與小分子的表面活性劑相比，高分子化合物具有更低的臨界膠束濃度，因此膠束結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定，更適合作為各種難溶性藥物的載體，是目前研究的較為熱門的藥物傳遞系統(tǒng)。

Li H［14］等以普流尼克P105 作為高分子載體，通過薄膜法制備了雷公藤甲素膠束，制備的膠束提高了雷公藤甲素在水中的溶解度。將制劑靜脈注射入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)膠束可以有效的阻止藥物被血液循環(huán)中的巨噬細胞吞噬清除，使藥物血藥濃度在長時間保持在較高的水平。與注射雷公藤甲素溶液相比，注射雷公藤甲素膠束后，雷公藤甲素在肝、腎等器官的濃度降低，而在靶器官卵巢中的濃度顯著提高，表明膠束具有被動靶向的作用，雷公藤甲素在體內(nèi)的生物利用度被提高了4.7 倍。羥基喜樹堿是繼紫杉醇之后第二個獲準上市的具有高效抗癌活性的天然產(chǎn)物，具有廣泛的抗癌作用。羥基喜樹堿化學(xué)結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)是其重要的活性官能團，而在生理pH 值下，內(nèi)酯環(huán)容易開環(huán)，大大降低藥物活性。Zhang Can［15］等將羥基喜樹堿載入聚合物膠束中，靜脈注射于家兔體內(nèi)，通過高效液相色譜對取得的血樣進行分析，結(jié)果沒有檢測到開環(huán)的羥基喜樹堿，表明膠束結(jié)構(gòu)有助于提高藥物穩(wěn)定性。紫杉醇水溶性差，并且很容易會被小腸上皮細胞的P 糖蛋白轉(zhuǎn)運出細胞，因而限制了其口服制劑的開發(fā)。Yoncheva K［16］等將紫杉醇制備成膠束，實驗結(jié)果表明，膠束制劑可以明顯的減輕P 糖蛋白對藥物的外排作用，同時膠束的親水外殼有助于膠束微粒粘附在腸道細胞上，增加藥物在胃腸道停留的時間，促進藥物吸收。與直接服用游離的紫杉醇相比，紫杉醇膠束的生物利用度大大提高，其血藥濃度曲線下面積和靜脈注射紫杉醇后的幾乎相當(dāng)。而Zhao Bingxiang［17］等用pH 敏感多肽對紫杉醇聚合物膠束進行修飾，增加了膠束對腫瘤細胞的敏感性和主動靶向性，提高了紫杉醇的抗腫瘤活性，同時降低了其對正常細胞的殺傷和破壞。

膠束因其獨特的“核-殼”結(jié)構(gòu)，其親水性的外殼不僅可以增加膠束微粒與體液間的相容性，提高藥物的溶解度，促進藥物吸收，延長藥物在體內(nèi)的停留時間，使具有長循環(huán)效果［18-19］，還可以保護包裹在內(nèi)核中藥物不被體液中的各種酶降解［20，15］，保持藥物活性。不同的藥物可以同時包載于同一膠束中，制成復(fù)方制劑［21-22］，利于聯(lián)合用藥。對兩親性高分子化合物進一步進行化學(xué)修飾，可使膠束具有主動靶向性［23，17］，這對于提高藥物療效，降低藥物的毒副作用具有重要意義。因此膠束適用于一些溶解度較低，毒副作用較大的中藥，如抗腫瘤藥物等。

3 自微乳

自微乳是由油、表面活性劑和助表面活性劑組成的固體或液體制劑，在適宜的環(huán)境中(37 ℃，水相，溫和攪拌)可自發(fā)形成納米級別的O/W 型乳滴。自微乳制劑對藥物增溶能力強［24］，可以以液體的形式灌裝成軟膠囊，也可以與適宜的固體材料混合制備成微丸、片劑、滴丸等［25-27］。該類制劑制備工藝簡單，不需要特殊的機械設(shè)備，處方容易按比例放大進行工業(yè)生產(chǎn)。

Xi Jia［28］等制備了齊墩果酸自微乳，制劑在4 ℃下存放3 個月，藥物的理化性質(zhì)和含量沒有顯著變化，制劑穩(wěn)定性好。長春西汀在水中不溶，溶出度差， “首過效應(yīng)”明顯。Chen Ying［29］等以中鏈甘油三酯和油酸作為油相，聚氧乙烯蓖麻油作為表面活性劑，Transcutol P 作為助表面活性劑，將長春西汀直接溶解在上述混合液中，得到澄清透明的長春西汀自微乳制劑。體外溶出實驗表明，長春西汀自微乳3 h 后溶出度達到68.45%，是長春西汀片的2.9倍，長春西汀粉末的3.4 倍。藥物代謝動力學(xué)實驗顯示，長春西汀自微乳每個時間點下的血藥濃度均高于對照組。給藥10 h 后，只有長春西汀自微乳組還可以檢測到血藥濃度，這可能是因為自微乳可以促進藥物的淋巴系統(tǒng)吸收，降低藥物在肝中代謝。靛玉紅是一種蛋白酶抑制劑，并且具有抗癌作用。Chen Zhiqiang［30］等將其制備成自微乳制劑，制劑中除了含有油、表面活性劑和助表面活性劑，還添加了高分子聚合物PVPK17。靛玉紅自微乳在體液作用下形成微乳后，PVPK17 溶解在水相中，對溶出的藥物分子可以起到助溶和穩(wěn)定的作用，使藥物在吸收部位保持一個較高的濃度差，加快藥物的溶出，同時高分子的加入可以減輕表面活性劑對胃腸道的刺激。

與傳統(tǒng)乳劑相比，自微乳不存在破乳，油水分層等穩(wěn)定性方面的問題，更易儲存和運輸。由于自微乳制劑中不含水相，所以更有利于保持藥物穩(wěn)定［31］。自微乳形成的乳滴粒徑一般小于100 nm，其O/W 界面面積大，有助于增加藥物的溶出速率［32］，促進藥物釋放。并且，自微乳中的油相可促進藥物通過淋巴系統(tǒng)吸收，降低肝“首過效應(yīng)”，增加藥物口服生物利用度［33］。中藥活性單體中脂溶性的，或易水解的，揮發(fā)油類的藥物均適合采用自微乳制劑技術(shù)。

4 原位凝膠

原位凝膠是一類以溶液狀態(tài)給藥后，能在用藥部位立即發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑，有溫度敏感型、離子敏感型和pH 敏感型等原位凝膠［34-37］。原位凝膠劑作為一種新型的藥物劑型，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統(tǒng)。

Lai J Y［38］等用明膠修飾聚(N-異丙基丙烯酰胺)作為原位凝膠基質(zhì)包裹毛果蕓香苷用于眼房內(nèi)注射降低眼內(nèi)壓。體外釋放實驗表明，隨著明膠的逐步降解，毛果蕓香苷原位凝膠可以持續(xù)緩慢釋放毛果蕓香苷至14 d，并且累積釋放率可達到95%，基本釋放完全。動物實驗顯示毛果蕓香苷原位凝膠具有持久的降眼壓和縮瞳作用，大約2 周。Chen E［35］等制備了小柴胡溫度敏感型原位凝膠，通過鼻腔給藥。該凝膠以20% 的Poloxamer407 為凝膠基質(zhì)，加入6%的PEG4000 調(diào)節(jié)凝膠成型溫度，使凝膠在鼻腔溫度下(約30 ℃)由液體迅速轉(zhuǎn)化成半固體的凝膠狀態(tài)。藥效學(xué)實驗表明，小柴胡原位凝膠可以持續(xù)發(fā)揮退燒作用至24 h，而小柴胡溶液僅能作用4 ～6 h。并且體外毒性實驗證明小柴胡原位凝膠有較小的纖毛毒性。Miyazaki S［36］等制備了茶堿海藻酸納原位凝膠，大鼠口服藥物代謝動力學(xué)實驗表明，與口服茶堿糖漿(一種茶堿專利產(chǎn)品)相比，不同處方下的茶堿原位凝膠的口服生物利用度均得到提高，1.3 ～2 倍不等。

一般，凝膠材料有較好的生物黏附性，因此凝膠劑在給藥部位滯留時間長，有利于延長藥物作用時間，提高藥物生物利用度。原位凝膠形成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可將藥物束縛其中或間隙中，從而可以控制藥物釋放。原位凝膠可通過皮膚、眼部、鼻腔、口腔、陰道、直腸等途徑給藥［34-40］，其突出特點是不經(jīng)過肝臟而直接吸收進入血液循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，可作為中醫(yī)急癥用藥的一種中藥新劑型。

5 前體脂質(zhì)體

前體脂質(zhì)體是脂質(zhì)體的前體形式，雖然同樣以磷脂為主要輔料，但其本身并不具備微粒分散特征，而是在應(yīng)用前經(jīng)水中分散才會形成傳統(tǒng)的脂質(zhì)體混懸液，因此前體脂質(zhì)體可以有效解決傳統(tǒng)脂質(zhì)體存在的藥物滲漏、粒子聚集、磷脂氧化降解等穩(wěn)定性問題，具有更高的穩(wěn)定性，為一種具有開發(fā)前景的新型脂質(zhì)體技術(shù)。前體脂質(zhì)體可分為固體型和液體型兩種［41-42］。

Xiao Yanyu［43］等采用固體分散法制備了固體型水飛薊素前體脂質(zhì)體。得到的前體脂質(zhì)體可在水中可自發(fā)的分散成脂質(zhì)體混懸液，脂質(zhì)體粒徑分布均勻(約196.4 nm)，包封率可達到92.56%。加速試驗表明該前體脂質(zhì)體穩(wěn)定性較好，在40 ℃下放置3 個月，前體脂質(zhì)體固體顆粒沒有結(jié)塊，遇水可迅速分散成脂質(zhì)體混懸液，粒徑和包封率沒有顯著變化。與口服水飛薊素混懸液相比，服用水飛薊素前體脂質(zhì)體后，水飛薊素血藥濃度曲線下面積明顯增加，表明前體脂質(zhì)體提高了水飛薊素的口服生物利用度。林薇［44］等制備了液體型川陳皮素前體脂質(zhì)體，藥物與脂質(zhì)體膜材以一定比例溶于分散介質(zhì)中得澄明溶液，加水或緩沖液稀釋至一定程度后自發(fā)形成脂質(zhì)體混懸液，制備工藝簡單，大鼠體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)實驗表明，川陳皮素的生物利用度顯著提高且在體內(nèi)的清除率下降，平均滯留時間延長。

作為脂質(zhì)體制劑的一種，前體脂質(zhì)體具有脂質(zhì)體制劑的一系列作用特點，如生物相容性好，可促進藥物吸收，延緩藥物從體內(nèi)的消除等。另外，可通過物理手段，即加入不同附加劑的方法，來影響前體脂質(zhì)體的性質(zhì)和功能，得到如長循環(huán)［45］等具有特殊功能的脂質(zhì)體。由于前體脂質(zhì)體穩(wěn)定性好，在開發(fā)過程中具有很大的靈活性和拓展性，在中藥制劑現(xiàn)代化研究中也受到比較廣泛的關(guān)注。

6 前體藥物技術(shù)

前體藥物技術(shù)是指將一種具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入到另一種載體基團形成一種新的化合物，這種化合物在人體中經(jīng)生物轉(zhuǎn)化，釋放出母體藥物而呈現(xiàn)療效。目前，有些提煉出的中藥活性單體分子量大，分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，水溶性和脂溶性都很差，有時候僅通過物理手段難以使藥物具有合適的溶解性和理想的釋放行為。因此有研究人員嘗試對中藥活性單體進行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，將其制備成前體藥物［46］。

Yu Lin［47］等用水溶性聚合物PEG 合成喜樹堿前體藥物。修飾后，喜樹堿前體藥物的溶解度得到有效改善，可以提高到150 mg/mL。Greenwald R B［48］等用PEG 修飾鬼臼毒素得到鬼臼毒素前體藥物，鬼臼毒素經(jīng)水解可從前體藥物中緩慢釋放，因此修飾后的鬼臼毒素比原藥具有更好的抗癌活性。Xie Zhigang［49］等合成了紫杉醇的PLGG-PEGPLGG 前體藥物。紫杉醇與PLGG-PEG-PLGG 以酯健的形式共價結(jié)合。在兩親性聚合物PLGG-PEG-PLGG 的幫助下，紫杉醇前體藥物能夠形成膠束結(jié)構(gòu)，提高紫杉醇在水中的溶解度。并且紫杉醇的釋放不存在泄露和突釋現(xiàn)象。同時，體外細胞實驗表明，合成為前體藥物后紫杉醇的抗癌活性并沒有受到影響。

由于合成前體藥物時，一般引入的為水溶性的載體基團，所以前體藥物可以顯著改善原母體藥物的溶解度。而載體基團與母體藥物通常以化學(xué)合成的方式結(jié)合，藥物的釋放需要經(jīng)過水解過程，藥物釋放緩慢，并且無明顯突釋現(xiàn)象。

7 結(jié)語

藥物新劑型和新技術(shù)的引入可以有效的改善傳統(tǒng)中藥制劑中的缺點，提高中藥制劑的安全性、有效性和穩(wěn)定性，利于創(chuàng)制出具有傳統(tǒng)特色的，同時與現(xiàn)代制藥技術(shù)進步相適應(yīng)的中藥制劑。

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