復(fù)方丹參滴丸治療非增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究進(jìn)展

韓琳娜， 李一梅 ， 謝 波

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，重慶402160)

隨著糖尿病患病率的增高，糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)已成為主要致盲性眼?。?］。目前DR的發(fā)病機(jī)制主要如下:視網(wǎng)膜因在高糖毒性作用下產(chǎn)生過多的線粒體活性氧，受到氧化應(yīng)激損傷［2］;體內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物形成并與其視網(wǎng)膜細(xì)胞表面受體結(jié)合，也增加了細(xì)胞氧化應(yīng)激，同樣使視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞受到損害［3］;持續(xù)的高血糖，還可激活蛋白激酶C，引起視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞的改變，并新生異常血管［4］;視網(wǎng)膜因缺血、缺氧產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)可促使視網(wǎng)膜血管的再生和血管滲漏的增加［5］，同時炎癥因子的作用增加了VEGF 導(dǎo)致的血管滲漏作用［6］;多元醇代謝通路被激活，如山梨醇過多的蓄積激活了山梨醇旁路，引起VEGF 及糖基化終末產(chǎn)物的增殖，致使視網(wǎng)膜損傷。DR 在非增殖期可引起視網(wǎng)膜微血管病變和血-視網(wǎng)膜屏障損害，導(dǎo)致視網(wǎng)膜滲漏，引起黃斑水腫，視力受損;發(fā)展到增殖期，將形成新的異常血管而引起玻璃體出血，視網(wǎng)膜脫離，最終導(dǎo)致失明。

嚴(yán)格藥物、激光及手術(shù)等治療，可減少DR 視覺缺失和致盲，但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的視網(wǎng)膜損害。因此，在DR早期給予積極的干預(yù)，防止DR 從非增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變(Non-proliferative diabetic retinopathy，NPDR)進(jìn)展成為增生期糖尿病視網(wǎng)膜病變，具有重要的意義。目前NPDR 治療常用羥苯磺酸鈣、復(fù)方丹參滴丸、胰激肽原酶、非諾貝特和RAS 抑制劑等。它們對阻止DR 的發(fā)生或發(fā)展具有一定的效果。具有中醫(yī)藥特色的復(fù)方丹參滴丸，作為我國首個通過美國FDAII 期臨床試驗的新藥，在治療DR 方面的研究取得了較大進(jìn)展，本文對其治療NPDR 進(jìn)行綜述。

1 復(fù)方丹參滴丸主要成分的作用及其機(jī)制

根據(jù)《中國藥典》記載，復(fù)方丹參滴丸通過具有特色的水提法工藝，提出水溶性的丹參素、丹酚酸B、原兒茶醛、三七皂苷等主要成分。研究表明，該藥通過多種機(jī)制對糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)揮治療作用。

1.1 保護(hù)、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)是能分化成為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，具有修復(fù)血管損傷的能力，與糖尿病血管并發(fā)癥直接相關(guān)［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，丹參可增加外周血EPCs 的數(shù)量、黏附及釋放一氧化氮(NO)的能力［8］，從而調(diào)節(jié)EPCs 的功能，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用。丹酚酸B 可使離體EPCs 的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(bFGF)的表達(dá)增強(qiáng)，提高細(xì)胞超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等的抗氧化酶活性，從而促進(jìn)受損內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)［9］。丹參素亦可顯著提高機(jī)體分泌或EPCs 自分泌VEGF，使SOD 的分泌增加，清除氧自由基，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞膜的穩(wěn)定［10］。楊丕堅等［11］通過對內(nèi)皮依賴性舒張功能(FMD)和血內(nèi)皮素-1 (ET-1)、細(xì)胞間黏附因子-1(ICAM-1)的檢查發(fā)現(xiàn)，早期DR 患者經(jīng)復(fù)方丹參滴丸治療后，F(xiàn)MD 得到較大的改善，并能夠抑制ET-1 及ICAM-1的生成、從而減少血管的收縮和痙攣，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能的作用。

1.2 抗炎癥作用 DR 的發(fā)生發(fā)展離不開炎癥因子的參與［12］。DR 早期，腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis fac-toralpha，TNF-α)和白介素-1β (interleukin-1，IL-1β)等是重要的炎癥因子，并生成炎癥前反應(yīng)蛋白加快DR 的發(fā)展。在大鼠建模的研究中［13］，復(fù)方丹參滴丸對2 型糖尿病肥胖大鼠干預(yù)4 周后，降低了血清TNF-α、IL-6 水平。對白花丹參的研究中［14］也發(fā)現(xiàn)，白花丹參能夠降低因過氧化氫引起EPCs 損傷后IL-6 及TNF-α 水平，增加SOD 活性。另有研究［15-16］表明，丹酚酸B 能抑制脂多糖誘導(dǎo)NO 的產(chǎn)生，并誘導(dǎo)TNF-α、IL-1β 及一氧化氮合成酶(iN-OS)的基因表達(dá)，抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-KB 的活性，從而起到抗炎的作用。在復(fù)方丹參滴丸干預(yù)DR 大鼠的研究［17］中也發(fā)現(xiàn)，對DR 大鼠血漿NO 水平有一定的改善作用。

1.3 改善血液流變性學(xué)及調(diào)脂 有研究提出，糖尿病早期視網(wǎng)膜血流量的增加是DR 發(fā)生的潛在機(jī)制［18］，同時血液流變學(xué)和脂代謝異常也是DR 發(fā)生發(fā)展的重要因素。有研究［19］提示，降低糖尿病患者的血液黏度、控制患者的血脂情況等可防止或減慢DR 的發(fā)展。高脂血癥狗服用復(fù)方丹參滴丸4 個月后，全血黏度、紅細(xì)胞膜膽固醇與磷脂的摩爾比值、紅細(xì)胞滲透脆性均下降，溶血率—滲透壓曲線向左移，紅細(xì)胞電泳率提高。對高脂血癥模型鼠的研究中［20］，高劑量復(fù)方丹參滴丸對總膽固醇的降低水平明顯高于低劑量或正常喂飼基礎(chǔ)飼料組(P ＜0.01)。在對高脂血癥患者治療的研究［21］中，復(fù)方丹參滴丸不僅明顯降低高脂血癥患者膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白測量值，還顯著升高了高低密度脂蛋白水平。在復(fù)方丹參滴丸干預(yù)DR大鼠的實驗［17］結(jié)果顯示，復(fù)方丹參滴丸干預(yù)后血流變性及纖溶活性均較模型組有明顯的改善。因此，復(fù)方丹參滴丸能有效改善血脂和血液流變性，從而改善微循環(huán)，干預(yù)DR的進(jìn)展。

1.4 改善視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu) 視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的改變是DR 進(jìn)展的危險因素之一。楊明明等［22］研究糖尿病大鼠視網(wǎng)膜組織學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)丹參可使大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和顆粒層細(xì)胞顯著增多，視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)得到改善，提示丹參在DR 早期有改善視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的作用。

2 復(fù)方丹參滴丸對糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床療效

多個臨床研究表明，復(fù)方丹參滴丸治療NPDR 不僅與單一化學(xué)藥物對比治療效果較好，與其他中藥對比治療NPDR 的效果也較好，同時在多個藥物聯(lián)合用藥時也能增加療效。

2.1 復(fù)方丹參滴丸與單一化學(xué)藥物治療NPDR 的比較 羥苯磺酸鈣是一種血管保護(hù)劑并可改善微循環(huán)［23］，是治療NPDR 的有效藥物之一。金明等［24］對比觀察復(fù)方丹參滴丸15 粒tid 與羥苯磺酸鈣500 mg tid 治療NPDR 90d 的效果，治療后發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸組視力提高(0.91 ±0.16)、視野灰度降低為(1.56 ±0.47)、微血管瘤降為(10.2 ±3.1)、小出血點面積降為 (1.6 ± 0.4)，羥苯磺酸鈣組提高(0.72 ±0.15)、 (2.97 ±0.45)、 (14.9 ±3.3)、 (2.4 ±0.6)，復(fù)方丹參滴丸組較羥苯磺酸鈣好，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P ＜0.05)。在一項復(fù)方丹參滴丸與羥苯磺酸鈣對比的隨機(jī)對照試驗［25］結(jié)果中，治療6 個月后，復(fù)方丹參滴丸組微動脈瘤及小出血點與出血斑好轉(zhuǎn)率分別為39.5%、37.8%，而羥苯磺酸鈣組分別為20. 9%、30. 6% (P ＜0.05)。許南翔［26］在一項回顧性研究中，將495 例DR 患者分為羥苯磺酸鈣組、胰激肽原酶組、復(fù)方血栓通膠囊組和復(fù)方丹參滴丸組，進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示:羥苯磺酸鈣組成本—效果比值為15.04、胰激肽原酶組為9.52、復(fù)方血栓通膠囊組為10.46、復(fù)方丹參滴丸組為7.85。因而從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度看，復(fù)方丹參滴丸也優(yōu)于其他藥物。

2.2 復(fù)方丹參滴丸與其他化學(xué)藥物聯(lián)合治療NPDR 的療效復(fù)方丹參滴丸與其他化學(xué)藥物聯(lián)合治療NPDR，可通過不同的作用機(jī)制起到協(xié)同效果。在復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合羥苯磺酸鈣對比羥苯磺酸鈣2 月療效的研究［27］中，聯(lián)合治療組視力有效率達(dá)100%，對照組為81.58% (P ＜0.05);眼底情況改善率治療組為97.37%，對照組為73.68% (P ＜0.05);熒光素眼底血管造影 (FFA)有效率治療組為94.74%，對照組為71.53% (P ＜0.05)。阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸與常規(guī)治療對比NPDR 的療效顯示［28］，聯(lián)合用藥組對視網(wǎng)膜改變1 年有效率為74.1%，2 年有效率為71.3%，常規(guī)組則分別為38.1%、36.7% (P ＜0.01);在比較視網(wǎng)膜新生血管發(fā)生率中，聯(lián)合用藥組1 年、2 年分別為8.3%、9.3%，常規(guī)組分別為23.8%、27.7% (P ＜0.01)。有研究比較胰激肽原酶片聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸與常規(guī)措施(控制飲食運動及藥物控制血糖血壓)治療NPDR 3月的效果［29］，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組眼底改變總有效率為86.7%，常規(guī)治療組為53%，兩組療效具有顯著性差異;血脂、血壓療效方面聯(lián)合組也優(yōu)于常規(guī)治療組。以上研究說明，復(fù)方丹參滴丸與他藥聯(lián)合治療，從多靶點、多環(huán)節(jié)、多層面加強(qiáng)藥物作用，以提高患者治療的總有效率、視力療效、眼底改善率等多方面的療效。

2.3 復(fù)方丹參滴丸與輔助用藥對NPDR 療效的比較 維生素可減輕視網(wǎng)膜水腫和增加感光性［30］，在DR 治療中有一定的作用，常作為輔助用藥。復(fù)方丹參滴丸與輔助用藥(維生素B、維生素C、肌苷片等)的比較研究［31］表明，治療3 ～6 個月后，復(fù)方丹參滴丸對視力、視野、眼底的療效均較輔助用藥組好。

2.4 復(fù)方丹參滴丸與其他中成藥治療NPDR 的比較 枸菊地黃丸、芪明顆粒等中成藥也可用于治療NPDR，并具有較好的效果。復(fù)方丹參滴丸對比枸菊地黃丸治療NPDR 的研究［32］顯示，用藥4 周后，復(fù)方丹參滴丸組總有效率為83.3%，枸菊地黃丸組為50%，差異有顯著性 (P ＜0.05)。在與芪明顆粒的比較研究［33］中，復(fù)方丹參滴丸組66 眼，48 眼顯效，12 眼有效，總有效率90.91% (總有效率判定指標(biāo)包含視力、眼底出血、滲出、水腫及微血管瘤);芪明顆粒組64 眼，30 眼顯效，16 眼有效，總有效率71.88，復(fù)方丹參滴丸組的療效優(yōu)于芪明顆粒組 (P ＜0.05)。因此，復(fù)方丹參滴丸較其他常用中成藥對NPDR 具有更好的療效。

3 小結(jié)

復(fù)方丹參滴丸主要通過對保護(hù)及修護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗凝及抗血栓形成、抗炎癥作用、改善血液流變性、調(diào)節(jié)血脂、改善視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)等機(jī)制發(fā)揮對DR 的治療作用;不管是與單一化學(xué)藥物比較還是與其他中藥比較，不管是與化學(xué)藥物聯(lián)合還是與其他中藥聯(lián)合，都能更好地改善NPDR 患者的視力、視野、眼底出血、滲出等情況，是治療NPDR 的有效藥物。今后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步開展對復(fù)方丹參滴丸治療NPDR 的大樣本、多中心隨機(jī)對照研究，為臨床推廣應(yīng)用提供更高強(qiáng)度的證據(jù)。

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