羥丙基-β-環(huán)糊精在天然藥物中的應(yīng)用研究進(jìn)展

孫家艷， 龐芳蘋， 劉墨祥*

(1. 揚(yáng)州大學(xué)藥物研究所，江蘇 揚(yáng)州225001;2. 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225001)

環(huán)糊精(cyclodextrin，CD)是由6 個(gè)以上葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵連結(jié)的環(huán)狀寡聚糖單位。環(huán)糊精的形狀是一個(gè)被截頂?shù)膱A錐體，分子內(nèi)部空腔具有疏水性，而外表面則具有親水性。最常用的環(huán)糊精是α-、β-、γ-環(huán)糊精，分別由6，7 和8 個(gè)葡萄糖分子構(gòu)成。目前，β-環(huán)糊精最為常用，在于其合成簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉和內(nèi)部空腔大小適合很多客分子。但是，β-環(huán)糊精和α-、γ-環(huán)糊精比較起來(lái)在水中的溶解度低。原因可能在于β-CD 在晶體狀態(tài)下分子間結(jié)合較強(qiáng)以及β-CD 環(huán)上的分子內(nèi)氫鍵阻礙了其與周圍水分子形成氫鍵而影響溶解度［1］。因此β-CD 不適合胃腸道外給藥。但β-CD 有21 個(gè)羥基可以被化學(xué)修飾，從而改善天然CD 的理化性質(zhì)，其中應(yīng)用最為廣泛的為羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)。本文重點(diǎn)介紹近年來(lái)HP-β-CD 在天然藥物制劑中的應(yīng)用。

1 HP-β-CD 的特性

HP-β-CD 是在β-CD 的C-2 位、C-3 位和C-6 位的3 個(gè)羥基的氫原子被羥丙基(-CH2CHOHCH3)取代，生成2-HP-β-CD、3-HP-β-CD、2，3-DHP-β-CD、2，6-DHP-β-CD、2，3，6-THP-β-CD 等同系物。一般情況下取代反應(yīng)產(chǎn)物為混合物，若控制條件也可生成分別以2-HP-β-CD、2，3-DHPβ-CD 或3-HP-β-CD 為主的產(chǎn)物［2］。HP-β-CD 易溶于水，室溫下溶解度大于50% (m/V)，甚至可高達(dá)75% (m/V)以上。所以它在醇水溶液中不能結(jié)晶，當(dāng)其濃度低于40%時(shí)流動(dòng)性好、不黏稠［3］。HP-β-CD 在人體內(nèi)基本上不被分解代謝，也不累積，口服HP-β-CD 后胃腸道吸收甚微，血和尿中分布很少，絕大部分隨糞便排出體外，非腸道給藥時(shí)也基本上隨尿液排出體外［4］。

2 HP-β-CD 在天然藥物制劑中的應(yīng)用

2.1 HP-β-CD 與揮發(fā)油類 揮發(fā)油是一類具有芳香氣味的油狀液體的總稱。在常溫下可自行揮發(fā)，不溶于水，與空氣及光線接觸常會(huì)逐漸氧化變質(zhì)?？共《究诜禾幏街械膹V藿香、連翹、石菖蒲、郁金為富含揮發(fā)油的藥味，陳航等［5］制備了這四味藥材回流提取的揮發(fā)油的HP-β-CD 包合物，并對(duì)包合物的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。結(jié)果表明揮發(fā)油包合后其抗光解性、熱穩(wěn)定性及濕穩(wěn)定性明顯高于混合物，揮發(fā)性降低。通過(guò)加速試驗(yàn)法，改進(jìn)工藝后的3 批樣品在溫度為(40 ±2)℃，相對(duì)濕度為(75 ±5)%條件下放置3個(gè)月，跟0 月相比，揮發(fā)油平均損失百分率為19.18%，而未改進(jìn)工藝產(chǎn)品中的揮發(fā)油平均損失百分率高達(dá)97.25%。鵝不食草含有三萜類、揮發(fā)油等成分，用于治療過(guò)敏性鼻炎多取散劑使用，但該劑型貯存和使用過(guò)程中有效成分易揮發(fā)。易軍等［6］通過(guò)對(duì)CO2超臨界提取的鵝不食草油進(jìn)行HP-β-CD 包合，并進(jìn)一步制成噴霧劑，掩蓋藥物臭味，提高患者依從性。王光明等［7］制備了細(xì)辛腦的HP-β-CD 包合物，并比較了家兔鼻腔分別灌流細(xì)辛腦HP-β-CD 溶液劑與細(xì)辛腦水飽和溶液劑的生物利用度，結(jié)果表明形成包合物后，經(jīng)兔鼻腔灌流后，家兔血液、嗅腦、篩鼻甲、大腦吸收量均高于水飽和溶液，細(xì)辛腦的生物利用度得到提高。

2.2 HP-β-CD 與黃酮類 黃酮類化合物為一類具有C6-C3-C6結(jié)構(gòu)的天然有機(jī)化合物，具有抗炎、抗菌、抗病毒、防治高血壓等作用。銀杏酮酯是獲得國(guó)家二類新藥證書(shū)和生產(chǎn)批文的銀杏原料藥，其中所含的銀杏黃酮類化合物具有擴(kuò)張血管、增加血流量的功能，具體包括槲皮素、山奈素和異鼠李素等成分，常用于預(yù)防心血管疾病，但其水溶性和穩(wěn)定性較差。趙建彬等制備了銀杏酮酯HP-β-CD 的包合物，提高了水溶性，并比較了其與銀杏酮酯顆粒在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)行為。結(jié)果顯示銀杏酮酯經(jīng)包合后，吸收速率提高;包合物的達(dá)峰時(shí)間縮短，峰濃度提高。與銀杏酮酯顆粒比較，以槲皮素計(jì)，包合物的相對(duì)生物利用度為146.10%;以山奈素計(jì)，包合物的相對(duì)生物利用度為346.15%，表明銀杏酮酯經(jīng)包合后，體內(nèi)吸收速度與程度顯著提高［8-9］。

染料木黃酮和大豆苷元與雌激素受體有親和性，可能會(huì)在雌激素相關(guān)性癌癥和絕經(jīng)綜合癥的治療和預(yù)防方面發(fā)揮重要作用，但是兩者的水溶性都有限。Daruhazi 等分別制備了兩者的β-CD、γ-CD、HP-β-CD、RAME-β-CD 包合物，通過(guò)溶出曲線可以看出具有取代基的HP-β-CD、RAME-β-CD 大大增加了兩者的溶解度，并且效果優(yōu)于天然的CD。通過(guò)Caco-2 細(xì)胞模型研究了包合物與單純混合物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)于染料木黃酮各CD 包合物轉(zhuǎn)運(yùn)增強(qiáng)順序?yàn)棣?CD ＞ HP-β-CD ＞RAME-β-CD ＞β-CD，而大豆苷元RAME-β-CD ＞β-CD ＞ HP-β-CD ＞γ-CD，毫無(wú)疑問(wèn)包合物改善了Caco-2 單層膜的滲透性，兩者之間的差別可能在于染料木黃酮比大豆苷元多一個(gè)羥基［10］。漢黃芩素由于抗腫瘤、抗呼吸道合胞病毒和抗乙肝病毒作用而廣受關(guān)注，但是其溶解度很低。Jinxia Li 等研究了漢黃芩素的β-CD 和HP-β-CD 的包合物，發(fā)現(xiàn)漢黃芩素HP-β-CD 包合物溶解度大于β-CD 的包合物。在酸性媒介中HP-β-CD 更易包合，而中性媒介更適合β-CD 包合，這與漢黃芩素分子在不同pH 條件下的解離度有關(guān)。兩種CD 的包合物與單純漢黃芩素比皆增強(qiáng)了自由基的清除能力，而這種能力的增強(qiáng)與增加了漢黃芩素的溶解度相關(guān)。根據(jù)1H-NMR 顯示在包合后漢黃芩素的A、B、C 環(huán)都進(jìn)入了HP-β-CD 的空穴中，而在β-CD 包合物中漢黃芩素的H-6、H-3’、H-4’、H-5’都在空穴外［11］。

2.3 HP-β-CD 與生物堿類 生物堿是一類天然的含氮有機(jī)化合物。9-硝基-喜樹(shù)堿是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，藥理學(xué)研究表明其抗腫瘤活性高于喜樹(shù)堿，但是其在水中的溶解度低于5 μg/mL (25 ℃)限制了臨床應(yīng)用，在生理?xiàng)l件下9-硝基喜樹(shù)堿存在有活性的內(nèi)酯環(huán)和無(wú)活性的羧酸鹽之間的轉(zhuǎn)化，因此增強(qiáng)其穩(wěn)定性和溶解度是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Jiang 等制備了9-硝基-喜樹(shù)堿的HP-β-CD 包合物并進(jìn)行了體內(nèi)外評(píng)價(jià)。在所研究的6 種CD 中HP-β-CD 增溶作用最大，近似于β-CD 的2.5 倍，同時(shí)HP-β-CD 包合物中的9-硝基-喜樹(shù)堿內(nèi)酯環(huán)水解速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于自由狀態(tài)的9-硝基-喜樹(shù)堿。大鼠血漿藥動(dòng)學(xué)研究表明，靜注9-硝基-喜樹(shù)堿包合物后AUC0-∞為(538.05 ±107.29 )(ng· h)/mL 遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其自由狀態(tài)下(385.39 ±127.32)(ng· h)/mL (P ＜0.05)，因此包合后具有更高的生物利用度［12］。

秋水仙堿通過(guò)破壞微管蛋白二聚體的α，β 亞單位而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生抗癌作用。由于結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)強(qiáng)堿基，在生理pH 條件下離子化導(dǎo)致生物利用度低。Chauhan 等通過(guò)制備秋水仙堿HP-β-CD 包合物使秋水仙堿在水中的溶解度增加了1.75 倍。溶出曲線顯示秋水仙堿包合后其生理?xiàng)l件下(pH 7.4)的溶出度增加，包合形式也阻止了秋水仙堿的離子化。小鼠口服藥動(dòng)學(xué)研究顯示秋水仙堿包合后絕對(duì)生物利用度增加1.82 倍。1H-NMR 和ROESY 確證秋水仙堿的NHCOCH3部分進(jìn)入了HP-β-CD 的空穴［13］。

2.4 HP-β-CD 與苯丙素類 苯丙素類是一類苯環(huán)與3 個(gè)直鏈碳連在一起為單元(C6-C3)構(gòu)成的化合物。具有一個(gè)C6-C3結(jié)構(gòu)的香豆素類對(duì)人體低毒，在植物和真菌界廣泛分布。一系列天然、合成的香豆素衍生物被報(bào)道具有抗腫瘤、抗微生物、抗真菌、抗阿米巴原蟲(chóng)及抑制結(jié)核菌生長(zhǎng)作用，但是香豆素及其衍生物水溶性很低。Chen 等研究了香豆素、7-羥基-香豆素、6-甲基-香豆素與HP-β-CD 的包合作用。隨著HP-β-CD 濃度的增加，三者的溶解度呈線性增加。同時(shí)三者在HP-β-CD 水溶液中的溶解度隨著溫度的增加而增加［14］。具有兩個(gè)C6-C3結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素其0.5%的酊劑被世界衛(wèi)生組織推薦為治療尖銳濕疣的首選藥物。但是其水溶性差，濃度高時(shí)對(duì)皮膚刺激性大影響了使用。韓立煒等研究了HP-β-CD 對(duì)其的增溶作用，在鬼臼毒素與HP-β-CD 摩爾比1 ∶4 投料時(shí)，鬼臼毒素溶解度可以提高20倍，并且包合后具有緩釋作用，減少了鬼臼毒素對(duì)局部皮膚組織的刺激［15］。

2.5 HP-β-CD 與醌類 馬藺子素為鳶尾科植物馬藺中提取的苯醌類化合物，具有抗癌增敏作用，但其母核與側(cè)鏈上有多個(gè)不飽和雙鍵，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，同時(shí)疏水性強(qiáng)，在水和胃腸液中幾乎不溶解。張學(xué)農(nóng)等制備了馬藺子素HPβ-CD 的包合物，增加了馬藺子素的水溶性，并加快了釋放速度，6 h 內(nèi)馬藺子素/HP-β-CD 和馬藺子素粉在大鼠在體小腸中的藥物吸收率分別為69.63%和29.58%，包合后吸收明顯增大。NMR 圖譜提示馬藺子素的六元環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)入分子空穴中，側(cè)鏈插入另一分子的環(huán)糊精分子空穴中，二分子中形成氫鍵結(jié)合［16-18］。

β-拉帕醌是從南美洲褐色鐘花樹(shù)樹(shù)皮中提取的鄰萘醌化合物，通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶而產(chǎn)生抗腫瘤作用，由于其水溶性差(0.16 mmol/L)，Cavalcanti 等制備了β-拉帕醌HP-β-CD 包合物并進(jìn)一步將包合物制成了脂質(zhì)體。制成包合物后β-拉帕醌溶解度增加了302 倍，β-拉帕醌分子完全進(jìn)入到HP-β-CD 空穴內(nèi)。包合物制成脂質(zhì)體后可控釋給藥，避免了重復(fù)給藥和副作用［19］。

大黃作為瀉下劑和肝臟清除劑被用于消化和黃疸，其乙醇提取物主要含有大黃素、大黃酚、大黃酸、蘆薈大黃素和大黃素甲醚，這些蒽醌具疏水性，可抗肝癌細(xì)胞的增值。Hsu 等制備了大黃乙醇提取物的HP-β-CD 包合物，提高了提取物的溶解度。同時(shí)包合物與同等劑量的提取物相比對(duì)肝癌細(xì)胞Huh7 和HepG2 的細(xì)胞毒作用增強(qiáng)，原因在于包合物增加了大黃提取物的水溶性［20］。

2.6 HP-β-CD 與皂苷類 甘草次酸屬于五環(huán)三萜類化合物，具有抗炎、抗?jié)儭⒖共《?肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒)等作用，但其溶解度低，口服生物利用度差。崔啟華等制備了結(jié)腸定位釋放的甘草次酸-HP-β-CD 包合物包衣片，甘草次酸包合后可增溶54.6 倍，包合物直接粉末壓片后采用丙烯酸樹(shù)脂包衣后具顯著的結(jié)腸部位脈沖釋放特征［21］。另一五環(huán)三萜類化合物蕨麻苷具有抑制乙肝病毒復(fù)制，保肝降酶、增強(qiáng)肝臟解毒等作用，但幾乎不溶于水，侯陸星等研究了HP-β-CD 對(duì)其的增溶作用，當(dāng)HP-β-CD 濃度增大為7.0 ×10-2mol/L，蕨麻苷的溶解度為水中飽和溶解度的39.4 倍，采用此方法為制劑提供了理論基礎(chǔ)［22］。

人參皂苷Rh2分子中只有一個(gè)葡萄糖，在水中幾乎不溶，口服給藥生物利用度低。張蓓等將其制成HP-β-CD 包合物后溶解度增加近80 倍［23］。為改善人參皂苷Rg1在水中的溶解度，繆菊連等考察了其HP-β-CD 包合物的條件，在HP-β-CD 體積分?jǐn)?shù)為40%，溫度40 ℃，攪拌時(shí)間12 h，pH 7 時(shí)，人參皂苷Rg1的溶解度可以增加到353.20 g/L，增加約18 倍［24］。人參皂苷Rg3在水中溶解度為0.047 mg/mL (25 ℃)。林東海等發(fā)現(xiàn)其與HP-β-CD 在水溶液中可自發(fā)形成1 ∶1 摩爾比可溶性包合物，并推斷人參皂苷Rg3的苷元部分可能嵌入HP-β-CD 疏水性空穴中，兩個(gè)葡萄糖裸露在環(huán)糊精腔外［25］。黃芪甲苷為我國(guó)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一種黃芪皂苷類單體成分，由于其水溶性小、吸收差，影響單方制劑的開(kāi)發(fā)，林健等通過(guò)對(duì)黃芪甲苷HP-β-CD 包合物和黃芪甲苷混懸液大鼠口服單劑量生物利用度的比較發(fā)現(xiàn)，包合物的生物利用度較高，包合物的Cmax為(250.29 ± 25.19) ng/mL，tmax為 (1.75 ± 0.42) h，AUC0-∞為(2 469.65 ±168.90)(h·ng)/mL，混懸液中Cmax為(57.83 ±8.02)ng/mL，tmax為(6.67 ±0.84)h，AUC0-∞為(862.00 ±149.61)(h·ng)/mL［26］。

2.7 HP-β-CD 與萜類 穿心蓮內(nèi)酯是爵床科穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，具有抗菌消炎、抗病毒、解熱等作用，但其在25 ℃水中溶解度小于0.1 mg/mL，任科等制備了穿心蓮內(nèi)酯的HP-β-CD 包合物，使穿心蓮內(nèi)酯在水中的溶解度可達(dá)到注射劑的要求(約8 mg/mL)［27］。

在所有青蒿素衍生物中，雙氫青蒿素與其他青蒿素類似物相比體內(nèi)外都顯示了更高的抗瘧效價(jià)。但其由于結(jié)構(gòu)中的吡喃葡萄糖環(huán)水溶性很小，同時(shí)有過(guò)氧橋的七元環(huán)也不穩(wěn)定，半縮醛結(jié)構(gòu)遇酸、濕也不穩(wěn)定。有報(bào)道雙氫青蒿素經(jīng)HP-β-CD 包合后在水中的溶解度增加77 倍，降解率下降了29 倍。但是由于HP-β-CD 本身相對(duì)的高分子量及包合物中大量的環(huán)糊精使包合物不能成為雙氫青蒿素一個(gè)方便的且具成本效益的劑型。高劑量的環(huán)糊精也會(huì)導(dǎo)致潛在的毒性和相關(guān)副作用。有報(bào)道稱藥物、環(huán)糊精和第三方的輔助物質(zhì)的三元體系可以降低環(huán)糊精的用量同時(shí)增加包合效率。Wang 等做了雙氫青蒿素、HP-β-CD、卵磷脂三元體系的研究，發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素進(jìn)入到HP-β-CD 的疏水空穴中，卵磷脂通過(guò)-PO2-與HP-β-CD 空穴外的-OH 形成氫鍵，其疏水尾巴覆蓋在HP-β-CD 大口端，正好圍繞著雙氫青蒿素過(guò)氧橋。這樣的三元包合物在水溶液中溶解度、溶出度和穩(wěn)定性都高于單純雙氫青蒿素以及雙氫青蒿素分別HPβ-CD 和卵磷脂形成的二元體系［28］。

3 結(jié)語(yǔ)

HP-β-CD 具有掩蓋藥物不良?xì)馕叮黾铀幬锏娜芙舛?、溶出度，提高藥物穩(wěn)定性，提高藥物生物利用度等作用，可作為緩釋、控釋和靶向制劑的載體，目前已有上市品種吲哚美辛滴眼液(商品名Indocid)，伊曲康唑口服和靜脈用溶液(商品名Sporanox)，絲裂霉素靜脈注射液(商品名MitoExtra)［29］。HP-β-CD 在人體有很好的耐受性，主要的不良事件為腹瀉?；谥驹刚叩呐R床研究數(shù)據(jù)表明，HP-β-CD 口服日劑量＜16 g (至少14 d)無(wú)毒［30］。而伊曲康唑注射液(商品名Sporanox)說(shuō)明書(shū)用法用量為剛開(kāi)始2 天，每日2 次，每次200 mg 伊曲康唑(含HP-β-CD 8g)，第3天起每日1 次，每次200 mg 伊曲康唑(＜14 d)。值得注意的是單獨(dú)HP-β-CD 已被FDA 批準(zhǔn)用于C 型尼曼-皮克病(Niemann-Pick type C disease)的治療［31］。該藥物能有效地改善肝脾腫大和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，然而，有報(bào)道1例病人使用HP-β-CD 治療23 個(gè)月后，在肺炎期間輸注HPβ-CD 不久后出現(xiàn)了反復(fù)發(fā)熱和短暫的彌漫性的肺部陰影。Chien 等在豬中進(jìn)行了HP-β-CD 輸注的實(shí)驗(yàn)，結(jié)果提示在兩周的治療完成后，在肺的某些區(qū)域肺泡腔有肉芽組織增生，包括增生的毛細(xì)血管和成纖維細(xì)胞，同時(shí)也有膠原蛋白沉積。因此，在人體輸注HP-β-CD 的肺纖維化的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視［32］。有鑒于此，在HP-β-CD 包合物中特別是注射劑中HP-β-CD 的使用安全劑量和療程值得進(jìn)一步研究，以便更好的應(yīng)用于天然藥物制劑領(lǐng)域。

［1］ Valente A J，S?derman O. The formation of host-guest complexes between surfactants and cyclodextrins［J］. Adv Colloid Interface Sci，2014，205(3):156-176.

［2］ 胡士高，孫 備，楊士友. 羥丙基-β-環(huán)糊精在注射劑中的應(yīng)用研究進(jìn)展［J］. 中國(guó)藥業(yè)，2010，19(13):1-3.

［3］ 蔡雙霜，黃 華，陳 莉. 羥丙基-β-環(huán)糊精的應(yīng)用發(fā)展［J］. 中國(guó)藥業(yè)，2008，17(10):78-79.

［4］ 宋玉英，于 玲，李彥艷，等. 羥丙基-β-環(huán)糊精在藥劑學(xué)中的 應(yīng) 用 進(jìn) 展［J］. 醫(yī) 藥 導(dǎo) 報(bào)，2010，29 (10):1314-1317.

［5］ 陳 航，鄧麗明. 抗病毒口服液中揮發(fā)油羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的穩(wěn)定性考察［J］. 藥學(xué)與臨床研究，2010，18(8):408-410.

［6］ 易 軍，溫火靈. 鵝不食草鼻腔噴霧劑的制備［J］. 廣東藥學(xué)院學(xué)報(bào)，2008，24(3):205-207.

［7］ 王光明，潘 艷，孔秋玲，等. 細(xì)辛腦羥丙基-β-環(huán)糊精溶液劑鼻腔給藥腦內(nèi)釋藥可行性［J］. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(3):16-18.

［8］ 趙建彬，陳建海. 銀杏酮酯-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究［J］. 中南藥學(xué)，2011，9(2):107-110.

［9］ 趙建彬，盧文芬，陳水鈁，等. 銀杏酮酯及其HP-β-環(huán)糊精包合物在大鼠體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)［J］. 中南藥學(xué)，2011，9(6):433-436.

［10］ Daruházi A E，Kiss T，Vecsernyés M，et al. Investigation of transport of genistein，daidzein and their inclusion complexes prepared with different cyclodextrins on Caco-2 cell line［J］. J Pharm Biomed Ana ，2013，84(10):112-116.

［11］ Li J，Chao J，Zhang M. Studying on inclusion complexes of Wogonin withβ-cyclodextrin and hydroxypropyl-cyclodextrin［J］. Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc，2012，87(2):25-28.

［12］ Jiang Y，Sha X，Zhang W，et al. Complex of 9-nitro-camptothecin in hydroxypropyl-beta-cyclodextrin:in vitro and in vivo evaluation［J］. Int J Pharm，2010，397(1-2):116-121.

［13］ Chauhan R，Madan J，Kaushik D，et al. Inclusion complex of colchicine in hydroxypropyl-β-cyclodextrin tenders better solubility and improved pharmacokinetics［J］. Pharm Dev Technol，2013，18(2):313-322.

［14］ Chen A，Liu M，Dong L，et al. Study on the effect of solvent on the inclusion interaction of hydroxypropyl-β-cyclodextrin with three kinds of coumarins by phase solubility method［J］. Fluid Phase Equilibria，2013，341(1):42-47.

［15］ 韓立煒，張麗芳，杜守穎，等. 鬼臼毒素油/水分配系數(shù)測(cè)定及羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)其增溶作用研究［J］. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17(10):11-15.

［16］ 張學(xué)農(nóng)，閻雪瑩，唐麗華，等. 正交試驗(yàn)優(yōu)化馬藺子素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備工藝［J］. 中成藥，2004，26(9):695-698.

［17］ 張學(xué)農(nóng)，閻雪瑩，唐麗華，等. 馬藺子素-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備、鑒定及包合物作用［J］. 藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005，40(4):369-372.

［18］ 張學(xué)農(nóng)，唐麗華，王 萍，等. 馬藺子素/羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的大鼠小腸吸收及體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)［J］. 中成藥，2008，30(1):46-49.

［19］ Cavalcanti I M，Mendon?a E A，Lira M C，et al. The encapsulation of β-lapachone in 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex into liposomes:aphysicochemical evaluation and molecular modeling approach［J］. Eur J Pharm Sci，2011，44(3):332-340.

［20］ Hsu C M，Yu S C，Tsai F J，et al. Enhancement of rhubarb extract solubility and bioactivity by 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin［J］. Carbohydr Polym. 2013 ，98(2):1422-1429.

［21］ 崔啟華，崔京浩，張進(jìn)進(jìn). 結(jié)腸定位釋放甘草次酸-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物包衣片的制備［J］. 中國(guó)中藥雜志，2008，33(20):2339-2343.

［22］ 侯陸星，蔡光明，張卓勇，等. 相溶解度法研究羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)蕨麻苷的增溶作用［J］. 中南藥學(xué)，2008，6(2):132-134.

［23］ 張 蓓，林東海，肖 楠，等. 人參皂苷Rh2-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的鑒定和熱力學(xué)參數(shù)考察［J］. 中草藥，2007，38(11):1635-1636.

［24］ 繆菊連，黃照昌. 羥丙基-β-環(huán)糊精對(duì)人參皂苷Rg1溶解度的影響［J］. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17 (21):17-19.

［25］ 林東海，侯茂奇，陳繼永，等. 人參皂苷Rg3與羥丙基-β-環(huán)糊精包合作用的研究［J］. 中草藥，2006，37(9):1328-1331.

［26］ 林 健，李春來(lái)，阮麗琴，等. 黃芪甲苷羥丙基-β-環(huán)糊精包合物在大鼠體內(nèi)的生物利用度［J］. 中國(guó)藥師，2010，13(4):469-471.

［27］ 任 科，張志榮，鞠靜紅，等. 穿心蓮內(nèi)酯-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的鑒定和熱力學(xué)穩(wěn)定性研究［J］. 中草藥，2008，39(4):518-521.

［28］ Wang D，Li H，Gu J，et al. Ternary system of dihydroartemisinin with hydroxypropyl-β-cyclodextrin and lecithin:simultaneous enhancementof drug solubility and stability in aqueous solutions［J］. J Pharm Biomed Anal，2013，83(9):141-148.

［29］ Kurkov S V，Loftsson T. Cyclodextrins［J］. Int J Pharm，2013，453(1):167-180.

［30］ Gould S，Scott R C. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HP-β-CD):a toxicology review［J］. Food Chem Toxicol，2005，43(10):1451-1459.

［31］ Wang M S，Boddapati S，Sierks M R. Cyclodextrins promote protein aggregation posing ri-sks for therapeutic applications［J］. Biochem Biophys Res Commun，2009，386 (3):526-531.

［32］ Chien Y H，Shieh Y D，Yang C Y，et al. Lung toxicity of hydroxypropyl-β-cyclodextrin infu-sion［J］. Mol Genet Metab，2013，109(2):231-232.