白及栓塞劑的研究進(jìn)展

于元琛， 王 圓， 許婉婷， 王 芳

(濟(jì)南大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，山東 濟(jì)南250022)

在介入治療中，采用導(dǎo)管經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)性栓塞已成為大多數(shù)不可手術(shù)性腫瘤的首選治療方法。我國(guó)開(kāi)展血管栓塞治療技術(shù)已有近30 年的歷史，白及血管栓塞劑作為栓塞劑中的一種，其臨床效果已得到證實(shí)［1］。近二十年來(lái)，隨著對(duì)白及栓塞劑基礎(chǔ)研究的深入，其臨床應(yīng)用領(lǐng)域也得到了進(jìn)一步拓展。本文對(duì)近年來(lái)有關(guān)白及栓塞劑的制備方法、藥理作用、在介入治療中的應(yīng)用等方面的研究做一綜述，以期為進(jìn)一步研究、開(kāi)發(fā)和利用提供參考。

1 白及栓塞劑的制備方法

早期白及栓塞劑的制備方法簡(jiǎn)單，操作方便，主要把白及簡(jiǎn)單地處理加工成粉末［1］，或加入適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì)制成白及膠即可［2］。隨著新技術(shù)、新設(shè)備的出現(xiàn)，栓塞劑制備工藝不斷地發(fā)展，出現(xiàn)了液態(tài)、復(fù)方、微球等多種劑型，栓塞效果進(jìn)一步得到提高。

1.1 液態(tài)栓塞劑的制備 孫劍濤等［3］以二甲基亞砜為溶劑，白及多糖、二醋酸纖維素為溶質(zhì)，與顯影成分固態(tài)碘海醇按照容積比49.3 ∶32.8 ∶17.9 的比例配制，混合均勻得到液態(tài)栓塞劑。其制備時(shí)，以水流模擬動(dòng)脈血流，調(diào)整最佳配比，滿(mǎn)足了其遇水相即可迅速固化的要求。該栓塞劑優(yōu)點(diǎn)是克服了球囊、微彈簧圈栓塞不全的缺點(diǎn)，其易流動(dòng)、易控制、生物相容性好、無(wú)固定形態(tài)的特點(diǎn)，使其可對(duì)不規(guī)則瘤腔進(jìn)行栓塞，并減少了對(duì)血管壁的損傷。但遠(yuǎn)端漂移是應(yīng)用液態(tài)栓塞劑所需克服的最大問(wèn)題［3-4］。

1.2 復(fù)方成分中藥栓塞劑 鄭誼等［5］用白及、斑蝥等10味中草藥制備出了“抗癌中藥栓塞劑”。其根據(jù)成分極性的不同選取溶劑，極性小的斑蝥素以氯仿為溶劑提取、其他藥材用水煎煮，濃縮至適量后與斑蝥素混合，再制備成復(fù)方栓塞劑。另外，時(shí)利平等［6］將適量的黃芩苷、連翹苷及綠原酸溶于蒸餾水中，向其中依次加入干燥白及膠、白及粉，攪拌均勻后烘干、粉碎過(guò)篩，得到復(fù)方栓塞劑。陳自謙等［7］也將白及等多種中藥制成一定粒徑的粉劑，混合后溶解于50%泛影葡胺中制成中藥組方混懸型栓塞劑。其通過(guò)薄層層析法鑒別制劑的特征成分，紫外光譜法、高效液相色譜法進(jìn)行含量測(cè)定，經(jīng)過(guò)定性定量分析來(lái)控制復(fù)方制劑的質(zhì)量，并經(jīng)過(guò)滅菌、溶血實(shí)驗(yàn)、熱源檢查后應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)。與單一成分的白及栓塞劑相比，復(fù)方白及栓塞劑中白及與其他成分可發(fā)揮協(xié)同作用，起到抑制腫瘤增殖擴(kuò)散的藥理作用，并明顯減少不良反應(yīng)。復(fù)方栓塞劑中不同的成分還具有提高免疫力、抗炎、止痛等多種優(yōu)點(diǎn)，治療效果更佳。

1.3 微球栓塞劑的制備 白及微球的制備方法主要有乳化-化學(xué)交聯(lián)法、乳化-溶劑蒸發(fā)法、乳化-加熱固化法及噴霧干燥法［8］。上世紀(jì)90 年代，鄭傳勝等［9］以白及提取物作為載藥基質(zhì)，首次采用噴霧干燥—固化二步法制備了生物相容性好、藥物分布均勻、可用于體內(nèi)動(dòng)脈灌注治療的5-Fu 尿嘧啶微球。隨后，羅仕華等［10］通過(guò)深入研究，對(duì)白及微球的制備工藝進(jìn)行了優(yōu)化。其采用的乳化-化學(xué)交聯(lián)法克服了在使用傳統(tǒng)制備方法時(shí)，僅能制備小批量微球、不利于臨床推廣、微球粒徑分布較寬等缺點(diǎn)。該方法除了加入乙二胺作為交聯(lián)劑外，還創(chuàng)新性地加入了環(huán)氧氯丙烷作為活化劑，使多糖分子能夠更好地交聯(lián)，進(jìn)一步提高了微球的穩(wěn)定性;其制成的微球粒徑分布在40 ～1 200 μm 左右，微球大小分布均勻，方便在臨床上選取不同粒徑的微球進(jìn)行治療，同時(shí)也避免了由于粒徑過(guò)大或過(guò)小造成的不良反應(yīng)。白及微球栓塞劑生物相容性好、容易推注、靶向性高、副作用少，栓塞效果較為理想。

2 白及栓塞劑的藥理作用

白及作為血管栓塞劑，主要發(fā)揮栓塞血管和抗腫瘤的藥理作用。其作為一種傳統(tǒng)中藥，本身抗菌、抗真菌、代血漿等藥理作用也對(duì)其在介入治療中的應(yīng)用提供了一定幫助。

2.1 栓塞血管作用 白及能通過(guò)增強(qiáng)凝血因子的活性、縮短凝血酶原時(shí)間、促進(jìn)血小板聚集、抑制纖維蛋白酶的活性而影響凝血途徑，促進(jìn)凝血、成栓;同時(shí)白及粉粒具有黏合作用，能在血液中緩慢膨脹而阻塞血管，且不易被降解吸收。其提取物白及膠還能通過(guò)造成血管內(nèi)膜損傷，增強(qiáng)栓塞血管的作用。但白及栓塞血管時(shí)選擇性并不強(qiáng)，亦會(huì)對(duì)正常血管造成影響，因此臨床多采用對(duì)靠近腫瘤區(qū)的供血血管進(jìn)行栓塞［11-14］。

2.2 抗腫瘤作用 白及所含的黏液質(zhì)(薜藶果多糖)是一種廣譜抗腫瘤成分。同時(shí)，其提取物可能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與受體的結(jié)合而阻止腫瘤血管的生成，其所含的萜類(lèi)化合物可能通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗血管生成作用，從而可以大面積阻斷腫瘤的血供，影響腫瘤側(cè)支血管的生成，發(fā)揮抗腫瘤活性。另外，白及可以作為化療藥物的載體，緩釋化療藥物，提高化療藥物抗腫瘤作用的時(shí)間及效果［15-22］。

3 白及栓塞劑在介入治療中的應(yīng)用

近年來(lái)，隨著介入治療學(xué)科的發(fā)展和對(duì)中藥白及研究的深入，白及作為一種新型栓塞劑，被廣泛應(yīng)用于各種介入治療，尤其是腫瘤的介入治療中。

3.1 對(duì)腫瘤的介入治療

3.1.1 對(duì)子宮肌瘤的介入治療 本世紀(jì)初，因治療效果安全有效、價(jià)格便宜，白及被廣泛應(yīng)用于子宮肌瘤的介入治療中，近年研究表明白及加明膠海綿混合栓塞效果最佳。?；菝簦?3］、柴建中等［24］、何新勝等［25］和王青等［26］使用白及微粒加明膠海綿對(duì)子宮肌瘤患者進(jìn)行栓塞治療，發(fā)現(xiàn)通過(guò)栓塞兩側(cè)子宮動(dòng)脈，腫瘤周?chē)馨l(fā)生缺氧缺血、體積顯著縮小，術(shù)后患者月經(jīng)過(guò)多和局部壓迫等癥狀得到了明顯改善。另外，余強(qiáng)［27］用平陽(yáng)霉素白及粉混懸液加真絲線(xiàn)段栓塞治療23 例子宮肌瘤患者，證實(shí)了其在子宮肌瘤介入治療中的作用，肌瘤在治療后萎縮壞死，患者的臨床癥狀改善明顯，臨床有效率高達(dá)100%。

3.1.2 對(duì)肝癌的介入治療 80 年代初，馮敢生教授開(kāi)始嘗試將中藥白及栓塞劑應(yīng)用于腫瘤的介入治療中，發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝癌的治療效果顯著，能明顯改善患者的生存質(zhì)量，普遍延長(zhǎng)患者的生存期［28-31］。祁波等［1］發(fā)現(xiàn)白及粉粒的栓塞作用強(qiáng)大持久，能栓塞肝動(dòng)脈及主干分支，明顯縮小腫瘤體積，抑制側(cè)支循環(huán)的形成，治療效果明顯優(yōu)于其他類(lèi)型的栓塞劑。張緒平［32］應(yīng)用超微化白及粉粒，發(fā)現(xiàn)其可作為載體，使藥物在腫瘤部位長(zhǎng)時(shí)間緩釋。白及粉粒用于肝癌治療后，其他劑型的栓塞劑也陸續(xù)用于肝癌介入治療中，且都具有良好的治療效果。錢(qián)駿等［33-34］應(yīng)用白及多糖栓塞劑，并結(jié)合化療藥、肝動(dòng)脈結(jié)扎術(shù)對(duì)患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)其能明顯抑制肝細(xì)胞癌的生長(zhǎng)。zhao 等［35］發(fā)現(xiàn)白及載藥微球(5-Fu，直徑為40 ～200 mm)可阻斷肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈的血液供應(yīng)，導(dǎo)致雙重栓塞，完全抑制腫瘤周?chē)⒀艿男纬?，使抗腫瘤效果顯著提高。

3.1.3 對(duì)腎臟腫瘤的介入治療 陳曉春等［36］對(duì)5 例腎錯(cuò)構(gòu)瘤的患者行白及黏膠劑栓塞治療，術(shù)后患者的臨床癥狀均有不同程度的減輕或消失，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。張保民［37］對(duì)15 例中晚期腎惡性腫瘤患者術(shù)前實(shí)施白及腎動(dòng)脈栓塞術(shù)，發(fā)現(xiàn)術(shù)中腫瘤易剝離，術(shù)后腫瘤體積縮小，且再次手術(shù)切除的可行性增大。

3.1.4 對(duì)骨骼腫瘤的介入治療 楊建勇等［38］應(yīng)用白及顆粒對(duì)6 例患有骨骼腫瘤的患者行動(dòng)脈選擇性造影，經(jīng)病變供血?jiǎng)用}注入白及顆粒進(jìn)行栓塞后發(fā)現(xiàn)病灶大片壞死，周?chē)卵艿纳刹幻黠@，且栓塞后手術(shù)更加順利，證明用白及栓塞劑進(jìn)行姑息治療和術(shù)前栓塞是治療骨骼腫瘤積極有效的方法。

3.2 對(duì)大咯血的介入治療 張志恒等［39］在1997 年9 月至2004 年4 月對(duì)38 例大咯血內(nèi)科治療無(wú)效患者中的12 例應(yīng)用白及顆粒行支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)治療，所有病例治療后迅速止血，無(wú)復(fù)發(fā)病例，說(shuō)明其對(duì)大咯血的介入治療是安全有效的。

3.3 對(duì)肝硬化門(mén)脈高壓并脾功能亢進(jìn)的介入治療 肖紹樹(shù)等［40］和Liu 等［41］在對(duì)肝硬化門(mén)脈高壓并脾功能亢進(jìn)患者的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，白及栓塞術(shù)后患者的脾臟厚度較術(shù)前有所減少，白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞值得到改善，恢復(fù)到正常值或正常值以上，治療效果明顯優(yōu)于其他治療材料。

4 白及栓塞治療的不良反應(yīng)

白及由小分子物質(zhì)組成，具有無(wú)抗原性，毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，且因本身能抑制革蘭氏陽(yáng)性菌，所以能降低感染的發(fā)生率?，F(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的白及副作用少而輕，主要集中在子宮肌瘤的介入治療中，栓塞后12 h 內(nèi)出現(xiàn)疼痛，消化道反應(yīng)、發(fā)熱、小腹墜疼、臀部酸困等，一般認(rèn)為是由肌瘤栓后缺血所引起，多在1 周內(nèi)消失［12，24，42］。

5 展望

白及栓塞劑具有緩釋性、局部滯留性、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)，且具有抗炎、抗腫瘤等作用，治療效果也得到了公認(rèn)?，F(xiàn)階段對(duì)于白及栓塞劑作用機(jī)制的研究已較為成熟，但受到白及栓塞劑制備工藝、制劑水平的限制，使得真正用于臨床的上市的產(chǎn)品種類(lèi)并不多。而且，白及栓塞劑本身并無(wú)選擇性，如何提高其自身的靶向性，增強(qiáng)栓塞效果的同時(shí)降低不良反應(yīng)亦是現(xiàn)階段需要解決的問(wèn)題。因此，需要進(jìn)一步改善制備工藝并提高其自身的靶向性，以獲得更好的臨床應(yīng)用可行性。

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