低分子肝素在血栓前狀態(tài)復發(fā)性自然流產(chǎn)患者中的臨床應用

陳欣　付帥　孟麗麗等

[摘要] 目的 探討低分子肝素治療存在血栓前狀態(tài)的復發(fā)性自然流產(chǎn)（RSA）患者的效果。 方法 回顧性分析2004～2007年在本院就診的RSA患者203例，經(jīng)系統(tǒng)的流產(chǎn)病因?qū)W檢查，存在血栓前狀態(tài)，排除應用低分子肝素禁忌證，于常規(guī)安胎治療補充黃體酮、葉酸、維生素E的基礎(chǔ)上，聯(lián)合低分子肝素治療。追蹤妊娠結(jié)局，記錄用藥不良反應。 結(jié)果 RSA孕婦中低分子肝素治療前后，ACA陽性率、纖溶異常發(fā)生率分別為26.6%、56.7%和3.0%、25.1%，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。低分子肝素治療RSA后，足月活產(chǎn)率為81.4%，早產(chǎn)活產(chǎn)率為9.0%，流產(chǎn)率僅為9.6%。4例在孕期用藥過程中出現(xiàn)少量陰道出血，1例患者出現(xiàn)少量牙齦出血，沒有孕婦因為陰道出血事件停藥。3例孕婦用藥后出現(xiàn)肝酶升高，但程度均較輕，最高AST為156 U。無皮疹、過敏、腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛等不良反應。 結(jié)論 低分子肝素可以顯著改善血栓前狀態(tài)指標，包括ACA、纖溶及aβ2GP1。低分子肝素可以有效治療RSA，改善妊娠結(jié)局，提高RSA婦女妊娠成功率。低分子肝素在妊娠期應用不良反應少，做好監(jiān)測，可于孕期安全應用。

[關(guān)鍵詞] 低分子肝素；復發(fā)性流產(chǎn)；血栓前狀態(tài)

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）11（c）-0077-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of low molecular weight heparin（LMWH）in the treatment of patients with recurrent spontaneous abortion（RSA）and prethrombotic state. Methods The data of 203 patients with RSA in our hospital from 2004 to 2007 were retrospectively analysed.The system examination was used in all patients with prethrombotic state，without contraindications of low molecular heparin.LMWH treatment on the basis of regular therapy like progesterone，folic acid and vitamin E were applied in all patients.Pregnancy outcomes were tracked and drug adverse reactions were recorded. Results Before and after treatment of LMWH，the ACA positive rate was 26.6% and 3.0% respectively，incidence rate of fibrinolytic abnormality was 56.7% and 25.1% respectively，with statistical difference（P<0.05）.After treatment of LMWH，full-term live-birth rate was 81.4%，the premature live-birth rate was 9.0%，the abortion rate was only 9.6%.4 cases appeared a little vaginal bleeding in the process of drug using，1 case with bleeding gums，not interrupt for these reasons.3 cases with mild elevated liver enzymes（highest AST=156 U）.No rash，allergies，diarrhea，nausea，vomiting，headache and other adverse reactions. Conclusion LMWH can significantly improve indicators of prethrombotic state including ACA，fibrinolytic and aβ2GP1.LMWH can effectively treatment of RSA，improve the pregnancy outcome of RSA patients，improve the success rate of pregnancy in women with RSA.LMWH has little adverse reactions during pregnancy，do a good job monitoring，can be safely applied in pregnancy.

[Key words] Low molecular weight heparin；Recurrent spontaneous abortion；Prethrombotic state

血栓前狀態(tài)定義為多種因素導致凝血、抗凝及纖溶功能失調(diào)或障礙的病理過程，有易導致血栓形成的多種血液學改變，又稱為血液高凝狀態(tài)或易栓癥，可分為遺傳性和獲得性兩大類。前者是由于凝血和纖溶相關(guān)的基因突變造成，大多數(shù)攜帶突變基因的患者因沒有臨床表現(xiàn)得不到診斷，但當此類患者接受到額外的暴露因素如妊娠、口服避孕藥后，血栓形成的風險增加，可能表現(xiàn)一些臨床癥狀如早期反復流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)生長受限、子癇、胎盤早剝等[1-2]。后者主要包括抗磷脂抗體綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機體存在各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病等。血栓前狀態(tài)引起自然流產(chǎn)的機制，目前研究較多的是APS，已確定其與早、中期妊娠胎兒丟失有關(guān)。本文主要研究低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）治療存在血栓前狀態(tài)的復發(fā)性自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）患者的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2004年1月～2007年12月在本院就診的RSA患者203例，年齡21～44歲，平均30.7歲，流產(chǎn)2～7次，平均2.5次，就診時為妊娠狀態(tài)，經(jīng)系統(tǒng)的流產(chǎn)病因?qū)W檢查，排除感染、內(nèi)分泌、生殖道解剖異常及夫婦染色體異常。檢查存在下述血栓前狀態(tài)：抗心磷脂抗體（ACA）陽性，抗β2糖蛋白抗體1（aβ2GP1）≥20 U/ml，纖溶異常（包括FDP、D-二聚體、3P試驗中一項或多項異常）或不明原因流產(chǎn)。排除應用LMWH禁忌證，如血友病、急性細菌性心內(nèi)膜炎、大出血、血小板減少癥、活動性消化系統(tǒng)潰瘍、肝腎功能不全等。

1.2 研究方法

所有患者自尿妊娠試驗確定妊娠起住院，在常規(guī)安胎治療如補充黃體酮、葉酸、維生素E的基礎(chǔ)上，聯(lián)合低分子肝素鈣注射液（葛蘭素史克，批號：11115179）治療，維持用量為5000 U，皮下注射，2次/d，至孕14周或各項凝血/纖溶指標轉(zhuǎn)陰停藥，部分患者指標持續(xù)陽性可延長應用時限或加大用量，最長用至終止妊娠前24 h停藥。

1.3 觀察項目

觀察采用LMWH治療前后ACA陽性率、aβ2GP1異常發(fā)生率、纖溶異常發(fā)生率的變化。

1.4 評定標準

ACA三項（IgA、IgM、IgG）中任一項陽性即判為ACA陽性；aβ2GP1≥20 U/ml判為異常；纖溶三項（FDP、D-二聚體、3P試驗）中任一項或多項超出參考值范圍即判為纖溶異常。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.2 妊娠結(jié)局

203例患者中，188例隨訪至分娩，失訪率7.4%。失訪主要原因是患者來自廣東省之外的其他省份，安胎成功后返回當?shù)胤置?，加之?lián)系方式改變，無法追蹤。188例患者中，足月活產(chǎn)率為81.4%（153/188），早產(chǎn)活產(chǎn)率為9.0%（17/188），流產(chǎn)率9.6%（18/188）。170例活產(chǎn)孕婦中有5例雙胎及1例三胎，活產(chǎn)新生兒例數(shù)為177例。新生兒平均出生體重（3.24±0.68） kg，胎齡（38.0±1.8）周，Apgar評分8～10分者共計159例，新生兒窒息（Apgar評分≤7分）共18例。

2.3 孕期并發(fā)癥發(fā)生情況

203例孕婦中，胎膜早破15例（7.4%），妊娠期糖尿病8例（3.9%），GDM異常3例（1.5%），妊娠期高血壓疾病2例（0.98%），F(xiàn)GR 7例（3.4%），巨大兒3例（1.5%），羊水過多2例（0.98%），羊水過少或偏少9例（4.4%），前置胎盤5例（2.5%），胎盤部分植入2例（0.98%）。

2.4 藥物不良反應

2.4.1 出血事件 49例孕婦入院時有少量陰道流血或血性分泌物，經(jīng)陰道檢查排除宮頸及陰道病變出血。低分子肝素治療期間，陰道出血量無明顯增加，在聯(lián)合應用止血藥物后出血量漸減少或停止出血。入院時無陰道出血的孕婦，4例在用藥過程中出現(xiàn)陰道出血，量少或僅為少量血性分泌物，沒有孕婦因為陰道出血事件停藥。1例患者出現(xiàn)少量牙齦出血。多數(shù)患者出現(xiàn)注射部位皮膚瘀點、瘀斑，無一例皮下血腫或皮膚壞死。未發(fā)生血小板減少。

2.4.2 肝臟功能 9例孕婦用藥前檢查肝功能，存在肝酶輕度升高，用藥期間復查肝酶無明顯升高，在對癥應用護肝藥物之后肝酶下降。3例孕婦用藥后，出現(xiàn)肝酶升高，但程度均較輕，最高AST為156 U。

2.4.3 其他 沒有觀察到皮疹及其他變態(tài)反應，無腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛等不良反應。

3 討論

3.1 血栓前狀態(tài)與自然流產(chǎn)

ACA是導致APS的重要原因。研究證實，ACA與RSA存在密切關(guān)系。談蘊玨等[3]研究表明，有>2次自然流產(chǎn)史的婦女，其血清ACA抗體濃度明顯高于正常婦女組及不孕婦女組。對ACA陽性婦女的流產(chǎn)后胎盤行病理檢查發(fā)現(xiàn)，胎盤有一定梗死，鏡下可見蛻膜血管病變及纖維素樣壞死等病理改變，認為ACA導致RSA的病理生理基礎(chǔ)主要是ACA引起的蛻膜血管病變及胎盤血管內(nèi)廣泛血栓形成[4-5]。本研究顯示，RSA患者ACA陽性率達到26.6%。

aβ2GP1是以β2GP1這種磷脂結(jié)合蛋白為靶抗原的一種抗磷脂抗體，是導致APS的主要抗體。aβ2GP1與β2GP1的結(jié)合，增強了β2GP1與磷脂表面結(jié)合能力，促進磷脂抗原位點的暴露及與ACA的結(jié)合，競爭性拮抗活化蛋白C的結(jié)合，形成后天的活化蛋白C抵抗，干擾蛋白C對FⅤa的滅活[6]。體外實驗發(fā)現(xiàn)，aβ2GP1可活化內(nèi)皮細胞，促進內(nèi)皮損傷及血栓形成[7-8]；與血小板結(jié)合并活化血小板[9]。Zammiti等[10]對200例RSA婦女與200例正常對照婦女測定aβ2GP1，認為aβ2GP1可作為RSA的獨立相關(guān)危險因素。本組資料顯示RSA患者aβ2GP1異常發(fā)生率為6.4%。

纖溶是血栓形成后的一種代償性調(diào)節(jié)機制。Sarig等[11]研究表明，在存在血栓前狀態(tài)、PC抵抗和PS降低時，D-二聚體顯著升高。在RSA患者中，通常存在血液高凝狀態(tài)伴局限性纖溶亢進。纖維蛋白降解產(chǎn)物FDP、D-二聚體作為纖溶系統(tǒng)激活的分子標志物，反映的血栓前狀態(tài)表示已產(chǎn)生輕度凝血-纖溶反應的病理變化，其可作為診斷血栓前狀態(tài)較特異的指標。在本組資料中，纖溶異常的發(fā)生率達到56.7%。

3.2 LMWH的治療作用

LMWH是由普通肝素經(jīng)過酶或化學解聚產(chǎn)生的小分子片段產(chǎn)物，由于其生物利用度高，副作用小，自20世紀80年代問世以來，已作為經(jīng)典的抗凝抗栓藥物應用于臨床，如心血管內(nèi)科、整形、矯形外科，在血栓性疾病的預防及治療中發(fā)揮重要作用。

在產(chǎn)科，肝素可用于多種妊娠合并癥、并發(fā)癥的治療。隨著對RSA病因?qū)W的深入研究，LMWH對RSA伴有血栓前狀態(tài)的治療效果已得到認同[12-13]。

LMWH具有抗凝、抗栓作用，其作用的發(fā)揮主要通過抑制凝血酶Ⅱa和凝血因子Ⅹa的活性來實現(xiàn)。LMWH不能溶解已形成的血栓，但可通過抗凝而預防血栓滋長和復發(fā)，促進早期血栓的自溶[14]。

除抗凝、抗栓作用外，LMWH對ACA抗體的產(chǎn)生、活性的發(fā)揮也有明顯影響。Rodney等[15]發(fā)現(xiàn)LMWH對ACA的活性具有劑量依賴性抑制作用。多項研究資料表明，LMWH應用后患者具有較高的ACA轉(zhuǎn)陰率[16]。在本研究中，ACA陽性率也由治療前的26.6%下降至治療后的3.0%，機制尚不明確。

LMWH尚能與包括β2GP1在內(nèi)的許多蛋白結(jié)合，Halbmayer等[17]對56例多次IVF失敗患者進行研究認為，LMWH對aβ2GP1具有確定的影響。本研究中，應用LMWH治療后，aβ2GP1異常發(fā)生率下降。LMWH對aβ2GP1的具體作用機制尚未明確。

此外，應用LMWH治療后，纖溶異常的發(fā)生率明顯降低，作用機制可能是LMWH抑制凝血系統(tǒng)的活化，防止纖溶酶原消耗性下降及FDP、D-二聚體的上升。

3.3 LMWH治療對妊娠結(jié)局的影響

研究表明，未經(jīng)治療的RSA婦女，其再次妊娠結(jié)局較差，活產(chǎn)率只有20%左右，而早孕期及早應用LMWH治療可明顯提高活產(chǎn)率。

國內(nèi)外多項研究表明，應用LMWH治療RSA可以有效提高安胎成功率。Tzafettas等[18]對51例RSA孕婦應用LMWH治療，成功率達84.3%。Brenner等[12]對50例由血栓前狀態(tài)引起的反復妊娠丟失患者孕期應用LMWH，治療成功率為75%。在本組資料中，RSA孕婦應用LMWH治療后，足月活產(chǎn)率為81.4%，早產(chǎn)活產(chǎn)率為9.0%，流產(chǎn)率僅為9.6%。新生兒體重平均（3.24±0.68） kg，平均胎齡（38.0±1.8）周。由于胎兒珍貴，多數(shù)RSA孕婦選擇擇期計劃分娩，一般在38周左右終止妊娠。

3.4 LMWH用藥安全性及副作用

LMWH為妊娠期FDA分類B類藥物。對母體的不良作用主要是出血、血小板減少、變態(tài)反應及骨質(zhì)疏松等，亦有文獻報道LMWH致肝損害的病例。Greer等[19]對2777例妊娠期使用LMWH的孕婦總結(jié)安全性及有效性，出血事件發(fā)生率1.98%，皮膚變態(tài)反應發(fā)生率為1.85%，血小板減少發(fā)生率為0.11%（其中無肝素誘導的血小板減少），骨質(zhì)疏松發(fā)生率為0.04%。

對于有陰道出血的孕婦，本研究應用LMWH，觀察發(fā)現(xiàn)藥物的使用并不增加陰道出血量，在聯(lián)合應用止血藥物作用下，出血量漸減少。多數(shù)患者出現(xiàn)注射部位皮下淤血、瘀斑，但不影響治療，亦未有孕婦因此停藥，沒有患者出現(xiàn)皮下血腫。3例孕婦用藥后出現(xiàn)肝酶升高，但程度均較輕，且沒有證據(jù)表明與該藥物相關(guān)。沒有觀察到皮疹、其他變態(tài)反應以及腹瀉、惡心、嘔吐、頭痛等不良反應。為了預防LMWH導致骨質(zhì)疏松，孕2個月可給予孕婦補充鈣劑。

對胎兒的影響方面，目前未發(fā)現(xiàn)肝素有致畸作用，LMWH不通過胎盤，不會增加胎兒出血事件的發(fā)生，另外LMWH不分泌于乳汁中，因此在妊娠期及哺乳期均可安全使用。

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（收稿日期：2014-10-09 本文編輯：李亞聰）

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（收稿日期：2014-10-09 本文編輯：李亞聰）