神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

范順意　李亦梅

[摘要] 為了獲得高效治療神經(jīng)病理性疼痛的方法，本研究對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制與治療方面的研究進(jìn)行分析。大量動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、C-纖維的敏化調(diào)節(jié)、嘌呤受體信號(hào)的激活以及TNF-α細(xì)胞因子釋放等途徑或機(jī)制共同作用導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。針對(duì)這些機(jī)制的研究可指導(dǎo)臨床從不同途徑阻斷疼痛的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程，從而治療該類疼痛，并可為通過(guò)減少外周刺激、提高疼痛閾值、阻斷疼痛感覺(jué)傳導(dǎo)等相應(yīng)手段治療神經(jīng)病理性疼痛提供重要理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 疼痛；C-纖維；星形膠質(zhì)細(xì)胞；P2X4受體；腫瘤壞死因子-α

[中圖分類號(hào)] R441.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2014）11（c）-0194-03

[Abstract] In order to obtain a highly effective method of treating neuropathic pain，the research of neuropathic pain mechanisms and treatment at home and abroad in recent years are analyzed，a large number of animal models of experimental study confirmed that the activation of cornu dorsale medullae spinalis astrocytes，sensitization regulation of C-fiber，the activation of purinergic receptor signal and release of TNF-α cytokine and other ways or mechanisms effecting jointly lead to the occurrence of neuropathic pain.Researches on these mechanisms can guide clinic to block the occurrence and development process of pain from different ways to treat this kind of pain，and it provide the important theoretical basis for treating neuropathic pain through the reduction of peripheral stimulation，increase of pain threshold，blocking of pain feeling conduction with the corresponding means and so on.

[Key words] Pain；C-fibre；Astrocyte；P2X4 receptor；Tumor necrosis factor-α

國(guó)際疼痛研究會(huì)（International Association for the Study of Pain，IASP）于2011年將神經(jīng)病理性疼痛重新定義為“周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)或繼發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛”[1]。據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志統(tǒng)計(jì)，慢性疼痛已成為全世界范圍內(nèi)的主要健康問(wèn)題[2]。疼痛尤其慢性、長(zhǎng)期疼痛給患者身心帶來(lái)極大的損害，并可以干擾內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，引起機(jī)體代謝增強(qiáng)紊亂，誘發(fā)心律失常、心肺功能不全，應(yīng)激性潰瘍、血栓形成等并發(fā)癥[3]，而神經(jīng)病理性疼痛大多為慢性疼痛、觸痛、自發(fā)痛、痛覺(jué)過(guò)敏、痛覺(jué)超敏等嚴(yán)重影響日常生活的臨床表現(xiàn)，因此神經(jīng)病理性疼痛應(yīng)受到重視，我們可以通過(guò)研究引起疼痛發(fā)生、發(fā)展、維持的機(jī)制找到治療或者緩解神經(jīng)病理性疼痛的方法[4]。在此我們就近幾年該類疼痛的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 神經(jīng)病理性疼痛的研究進(jìn)展

目前，針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生機(jī)制方面的相關(guān)研究有：脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞激活（中樞敏化）、神經(jīng)纖維釋放相應(yīng)遞質(zhì)傳遞疼痛、受體表達(dá)上調(diào)、腫瘤壞死因子的釋放等。上述機(jī)制的研究在神經(jīng)病理性疼痛痛發(fā)生方面已成為近期研究的熱點(diǎn)。

1.1 脊髓背角星形膠質(zhì)細(xì)胞激活

以往研究疼痛的產(chǎn)生主要以神經(jīng)元為主，而忽略了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣、數(shù)量最多的膠質(zhì)細(xì)胞。通過(guò)最近的研究表明膠質(zhì)細(xì)胞，特別是星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子[如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）]、細(xì)胞因子（谷氨酸、P物質(zhì)、IL-1、IL-6、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等）和神經(jīng)遞質(zhì)參與疼痛信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)與調(diào)控[5]。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic portein，GFAP）作為脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)志物常被用于檢測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)。當(dāng)機(jī)體受到某種刺激時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的星形膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)GFAP的陽(yáng)性表達(dá)，表明星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)該刺激產(chǎn)生反應(yīng)，并出現(xiàn)活性增強(qiáng)表現(xiàn)。在神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生過(guò)程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞被激活， GFAP大量增多，從而說(shuō)明星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活與神經(jīng)病理性疼痛反應(yīng)的痛覺(jué)過(guò)敏和痛覺(jué)超敏有關(guān)[6]。無(wú)論是通過(guò)坐骨神經(jīng)結(jié)扎導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛模型，還是給大鼠股骨注射骨肉瘤復(fù)制骨癌痛模型實(shí)驗(yàn)中都可以觀察到大量星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，說(shuō)明痛覺(jué)過(guò)敏的產(chǎn)生與長(zhǎng)期疼痛狀態(tài)有密切關(guān)系[7]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)許多方式調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)，其中重要方式是脊髓感覺(jué)編碼，也就是清除由特定轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)并由突出前位置釋放的神經(jīng)遞質(zhì)[8]。脊髓水平的痛覺(jué)調(diào)制的具體機(jī)制考慮與Toll樣受體調(diào)控脊髓背角神經(jīng)中的星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，起到上調(diào)和激活作用相關(guān)聯(lián)[9]。endprint

BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophic factor，NTF）的衍生物，同樣是星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的產(chǎn)物，BDNF參與痛覺(jué)過(guò)敏發(fā)生過(guò)程的主要作用方式是參與中樞敏化和突觸的可塑性過(guò)程。脊髓背角NMDA受體被激活后，BDNF在發(fā)動(dòng)和維持神經(jīng)病理性疼痛的過(guò)程中起作用，在大鼠脊神經(jīng)結(jié)扎模型實(shí)驗(yàn)中可以證實(shí)BDNF參與的是神經(jīng)損傷過(guò)后的早期疼痛過(guò)程[10]。

1.2 C-纖維參與神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制

最初，C-纖維僅被單純認(rèn)為是傳遞動(dòng)作電位信息的簡(jiǎn)單的神經(jīng)纖維；后來(lái)相關(guān)研究表明，無(wú)髓C-纖維能夠在傳導(dǎo)動(dòng)作電位的過(guò)程中對(duì)相應(yīng)的傳入信息進(jìn)行加工和整合，也就是C-纖維的傳導(dǎo)編碼功能，可以使信息在動(dòng)作電位傳導(dǎo)過(guò)程中發(fā)生頻率或模式的改變，表現(xiàn)為在相同強(qiáng)度外界刺激下，傳入中樞的動(dòng)作電位增多，遞質(zhì)釋放增加，興奮性升高，而這就是導(dǎo)致外周敏化和中樞敏化的可能機(jī)制之一[11]。當(dāng)外周感受器感受到了損傷和刺激，信號(hào)傳入C-纖維引起脊髓背角神經(jīng)元興奮性的持續(xù)升高稱之為中樞敏化。C-纖維與神經(jīng)元間的突觸傳遞長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng) （long-term potentiation，LTP）是中樞敏化和神經(jīng)病理性疼痛的基礎(chǔ)[12]。持續(xù)的外周刺激使外周神經(jīng)敏感性增強(qiáng)后可以產(chǎn)生痛覺(jué)過(guò)敏和觸誘發(fā)痛[13]。糖尿病患者肢體出現(xiàn)自發(fā)性疼痛、感覺(jué)過(guò)敏、麻木、灼熱、冰涼等癥狀主要?dú)w因于無(wú)髓C-纖維的功能變化[14]低強(qiáng)度電刺激腰5～6脊神經(jīng)結(jié)扎大鼠的坐骨神經(jīng)能使C-纖維誘發(fā)電位產(chǎn)生LTP，而同樣刺激強(qiáng)度不能引起正常大鼠產(chǎn)生LTP，這就說(shuō)明痛覺(jué)敏感與C-纖維的敏化調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)。

1.3 嘌呤受體上調(diào)與痛覺(jué)調(diào)制

當(dāng)前已發(fā)現(xiàn)一些關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制研究的分子和細(xì)胞水平模型，包括嘌呤受體上調(diào)引起疼痛過(guò)程的機(jī)制。在傷害發(fā)生時(shí)，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）扮演一個(gè)細(xì)胞外信使去傳遞感覺(jué)信號(hào)，周圍神經(jīng)組織所受刺激和脊髓的傷害性刺激即可產(chǎn)生痛覺(jué)信號(hào)。一些研究認(rèn)為嘌呤受體是重要的產(chǎn)生和維持神經(jīng)病理性疼痛的物質(zhì)。嘌呤受體主要作用于外周和中樞途徑引起或介入疼痛的發(fā)生，可分為P1和P2受體兩大類，其中P2受體又分為P2X和P2Y受體兩類。P2X受體是允許Na+和Ca2+內(nèi)流的非選擇性陽(yáng)離子通道耦聯(lián)受體。多種傷害性刺激都能使細(xì)胞內(nèi)的ATP釋放增加。在脊髓后角的中樞端ATP通過(guò)P2X受體促使損傷感受性感覺(jué)神經(jīng)中樞端的谷氨酸游離，產(chǎn)生游離谷氨酸活動(dòng)電位，調(diào)節(jié)脊髓后角疼痛信息而引起疼痛。

在P2X受體的各類亞型中，P2X4受體（P2X4R）參與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持，P2X4R是一種與ATP分子特異性結(jié)合的配體-門(mén)控型離子通道受體，主要在小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)。神經(jīng)系統(tǒng)70%以上為小膠質(zhì)細(xì)胞，小膠質(zhì)細(xì)胞可因神經(jīng)系統(tǒng)損傷或神經(jīng)系統(tǒng)疾病等因素激活，激活后小膠質(zhì)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)、基因表達(dá)、功能等方面發(fā)生變化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞表面受體表達(dá)水平。P2X4R參與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生與維持，可能的機(jī)制為：外周神經(jīng)受到傷害性刺激后，脊髓背角神經(jīng)元在分子水平上發(fā)生重要改變。首先引起脊髓背角小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，P2X4R表達(dá)就會(huì)上調(diào)，同時(shí)損傷引起初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元釋放的ATP與小膠質(zhì)細(xì)胞表面P2X4R結(jié)合，激活P2X4R，產(chǎn)生內(nèi)向電流，引起Na+、Ca2+的增加，激活p38分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）[15]，同時(shí)小膠質(zhì)細(xì)胞釋放具有擴(kuò)散性的生物活性因子，如細(xì)胞活素及化學(xué)增活素等，這些生物活性因子能干擾臨近脊髓背角神經(jīng)元突觸，增加脊髓背角神經(jīng)元的興奮性從而增強(qiáng)神經(jīng)疼痛的傳導(dǎo)信號(hào)[16-17]。

1.4 TNF-α細(xì)胞因子的釋放

腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）是一種由巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌感染或其他免疫源反應(yīng)而產(chǎn)生的細(xì)胞因子，屬于小分子蛋白，其根據(jù)結(jié)構(gòu)和來(lái)源不同可以分為T(mén)NF-α和TNF-β，前者主要由單核-巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，它不單單具有造成腫瘤細(xì)胞死亡的作用，在疼痛的發(fā)病機(jī)制中也具有重要作用，包括神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛和癌性疼痛等[18]。當(dāng)外周神經(jīng)損傷發(fā)生后，瞬間上調(diào)的TNF-α可以激活促炎介質(zhì)產(chǎn)生瀑布式的反應(yīng)[19]。在神經(jīng)性疼痛的條件下，也可以損傷軸突，調(diào)節(jié)傷害性感受器的活動(dòng)和靈敏度[20]，同時(shí)TNF-α在中樞敏化過(guò)程中同樣具有核心作用，TNF-α可以通過(guò)增加谷氨酸在突觸前膜的釋放和增加N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA-R）活性促進(jìn)中樞敏化，也可以通過(guò)增加突觸傳遞和過(guò)度興奮脊髓背角神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)，其證據(jù)如下：①在一些慢性疼痛的條件下，TNF-α在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中被激活；②鞘內(nèi)注射TNF-α可以導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性觸誘發(fā)痛[21]；③鞘內(nèi)注射TNF-α抑制劑，如依那西普可以緩解慢性疼痛[22]；④TNF-α在某些受體的激活和表達(dá)可以增強(qiáng)海馬突觸神經(jīng)元的傳遞。TNF-α施加其影響是通過(guò)其2個(gè)結(jié)構(gòu)與功能有關(guān)的不同受體，TNF受體-1（TNF receptor-1，TNFR1）、TNF受體-2（TNF receptor-2，TNFR2），目前對(duì)TNFR2的功能知之甚少，TNFR1、TNFR2在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演著不同的角色，在海馬神經(jīng)元上的TNFR1、TNFR2可以產(chǎn)生細(xì)胞毒素和起到神經(jīng)保護(hù)作用，雖然兩種受體在突出傳遞和炎性疼痛的作用原理不是很清楚，但可以肯定的是其在神經(jīng)病理性疼痛以及癌性疼痛的發(fā)生和維持作用中起重要作用，且兩種受體的作用方式是不同的[23-24]。其不同分工表現(xiàn)在：TNFR1在介導(dǎo)炎性疼痛的全部階段起作用，而TNFR2的作用主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)炎性疼痛的早期階段。

2 小結(jié)

以上神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生機(jī)制并不是孤立、無(wú)聯(lián)系的，它們之間有著密切的相關(guān)性。外界傷害信息通過(guò)傷害性感受器感受后，通過(guò)傳入神經(jīng)傳遞到神經(jīng)中樞，而當(dāng)這種即時(shí)的傷害刺激沒(méi)有立即解除時(shí)，其疼痛性質(zhì)可轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁矗?dāng)刺激持續(xù)存在時(shí)，可能會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)病理性疼痛，表現(xiàn)為觸摸痛、痛覺(jué)超敏、痛覺(jué)過(guò)敏等，此時(shí)就由C-纖維傳遞、加工、整合相應(yīng)信息，引起外周敏化和中樞敏化，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)P2X4受體和p38 MAPK介導(dǎo)痛敏產(chǎn)生，并引起星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞活化，使其釋放NTF、細(xì)胞因子和神經(jīng)遞質(zhì)，參與神經(jīng)病理性疼痛的產(chǎn)生和維持。endprint

慢性疼痛是最常見(jiàn)的神經(jīng)病理性疼痛的表現(xiàn)，極大地影響患者的生活質(zhì)量，因此，對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生、發(fā)展與維持機(jī)制進(jìn)行研究，可有針對(duì)性地緩解疼痛，更有效地控制疼痛，故有大量神經(jīng)病理性疼痛動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷慕?，其主要目的為尋找疼痛發(fā)生機(jī)制。星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑氟代枸櫞酸可降低星形膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛后的表達(dá)水平從而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的；氯胺酮可通過(guò)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化從而達(dá)到鎮(zhèn)痛目的。低濃度河豚毒素（TTX）可抑制糖尿病動(dòng)物C-纖維的機(jī)械痛敏[25]。鞘內(nèi)注射TNF-α抑制劑可以緩解相應(yīng)類型的疼痛。從基因表達(dá)方面入手，通過(guò)敲除P2X4受體、TNFR1、TNFR2基因，使其不能轉(zhuǎn)錄、翻譯、在體內(nèi)合成相應(yīng)蛋白質(zhì)，阻斷疼痛信號(hào)傳導(dǎo)，或是干擾其在者體內(nèi)的過(guò)度表達(dá)，以起到緩解疼痛目的的作用。目前已明確的研究成果中通過(guò)基因、細(xì)胞信息傳導(dǎo)、受體介導(dǎo)導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的研究略顯不夠。需要積極地探索并研究相關(guān)機(jī)制，以尋找臨床更有效的治療方法。

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（收稿日期：2014-09-15 本文編輯：許俊琴）endprint