局部注射雷株單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床觀察

吳棕波

[摘要] 目的 觀察局部注射雷株單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床效果。 方法 分析2012年1月～2013年12月在本院眼科確診為糖尿病視網(wǎng)膜病變的38例患者40只眼，接受局部注射雷株單抗，對比治療前和治療矯正12周后的最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CRT）和黃斑總體積（TMV）的變化情況。 結(jié)果 治療前BCVA平均字母數(shù)為37.11±14.27，黃斑CRT為（535.16±218.37） μm，TMV為（13.70±1.67） mm3；治療12周后，BCVA平均字母數(shù)為46.57±15.17，黃斑CRT為（431.27±171.26） μm，TMV為（9.24±2.07） mm3，治療前后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。所有患者在治療期間均未見明顯嚴(yán)重不良事件。 結(jié)論 局部注射雷株單抗治療糖尿病視網(wǎng)膜病變，能夠減小黃斑CRT和TMV，進(jìn)而提高患眼視力，療效確切。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變；雷珠單抗；局部注射；黃斑

[中圖分類號] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 1674-4721（2014）11（c）-0157-03

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of local injection of ranibizumab in the treatment of diabetic retinopathy. Methods 38 cases of diabetic retinopathy in 40 eyes confirmed in Department of Ophthalmology of our hospital from January 2012 to December 2013 were analyzed.Local injection ranibizumab was used，and best corrected visual acuity （BCVA），macular central retinal thickness （CRT） and macular total macular volume （TMV） before treatment and after 12 weeks treatment was compared. Results Before treatment，38 patients （40 eyes） of the BCVA was 37.11 ± 14.27 average number of letters，CRT was （535.16±218.37） μm，TMV was （13.70±1.67） mm3；After 12 weeks treatment，the BCVA was 46.57±15.17 average number of letters，CRT was （431.27±171.26） μm，TMV was （9.24±2.07） mm3，the difference was significant before and after treatment （P<0.05）.There were no adverse reaction occurred during treatment. Conclusion Local injection of ranibizumab in the treatment of diabetic retinopathy can reduce the macular CRT and TMV，can improve the visual acuities，the effect is curative.

[Key words] Diabetic retinopathy；Ranibizumab；Local injection；Macular

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病患者視力下降的主要因素，常常導(dǎo)致不可逆性的視力損害，已成為中老年人致盲的主要原因[1]。目前治療DR的主要方法包括激光光凝、玻璃體切除、玻璃體腔注射曲安奈德等[2]。關(guān)于發(fā)病機(jī)制方面，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是重要的內(nèi)源性介導(dǎo)因子，抑制VEGF的藥物能夠直接減輕視網(wǎng)膜病變[3]。本文對局部注射雷株單抗治療DR的有效性進(jìn)行回顧分析，進(jìn)一步探討其藥理作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2013年12月在本院眼科經(jīng)光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）等確診為DR且自愿接受玻璃體腔注射雷株單抗（批號S20110085，瑞士諾華制藥）為初始治療的38例患者（40只眼）的資料并進(jìn)行回顧性分析。患者治療前均未接受其他醫(yī)治，其中男18例（19只眼），女20例（21只眼），平均年齡57歲，平均糖尿病病程9年。入選標(biāo)準(zhǔn)：①最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）≤20/40；②由DR累及黃斑中心所致的視網(wǎng)膜增厚；③OCT示中心視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness，CRT）>275 μm；④治療前無DR病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他病因?qū)е碌囊暰W(wǎng)膜病變及并發(fā)眼部感染?；颊咧獣允中g(shù)風(fēng)險(xiǎn)并簽署同意書。

1.2 方法

患眼均玻璃體腔注射雷株單杭（1.25 mg/0.05 ml）一次。用藥前及12周后檢查BCVA和OCT。

1.2.1 BCVA的檢查 在2 m處使用國際標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病早期治療研究視力表（ETDRS）和標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)光法，獲得患眼治療前后的最佳視力用于分析。endprint

1.2.2 OCT檢查 常規(guī)散瞳后，應(yīng)用OCT3檢查儀（德國Zeiss 公司）進(jìn)行快速掃描，應(yīng)用OCT軟件測量從中心凹處視網(wǎng)膜內(nèi)表面至色素上皮之間距離及至黃斑中心凹6 mm范圍內(nèi)的黃斑總體積（total macular volume，TMV），記錄并分析。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用配對t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良事件

注藥前及注藥后72 h常規(guī)測量患眼壓力，均在正常值范圍波動(dòng)；有3例患者出現(xiàn)結(jié)膜下出血各1次，未用藥物治療，后自行逐漸消退；所有患眼均無嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

DR是嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，因損害中心視功能而造成視力障礙。目前主要以包括激光光凝及藥物治療為主，但激光對于如嚴(yán)重彌漫性黃斑水腫、視網(wǎng)膜顯著增厚的DR則療效不甚確切[4]，有在治療后病變加重的報(bào)道，未帶來滿意的療效[5]。另外，手術(shù)操作難度大，且可能損傷黃斑區(qū)感光細(xì)胞等并發(fā)癥[6]。近來藥物治療成為研究熱點(diǎn)，已有臨床研究證實(shí)，激素類藥物曲安萘德能夠減輕DR[7]，但是越來越多的臨床醫(yī)生逐漸認(rèn)為，局部注射曲安萘德存在眼內(nèi)壓升高、繼發(fā)性青光眼、誘發(fā)或加重白內(nèi)障[8]等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，有研究證實(shí)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的上調(diào)，可引起DR相關(guān)的新生血管形成[9]。作為抗VEGF藥物，雷株單抗是一種重組的人源化抗VEGF單克隆抗體片段，通過抑制VEGF的活性而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管滲漏和新血管形成。已有研究證實(shí)了玻璃體腔注射雷株單抗治療由視網(wǎng)膜靜脈阻塞及引起的黃斑水腫和年齡相關(guān)性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管的有效性[10]。本研究中所有患者在12周內(nèi)只接受單次玻璃體腔注射雷株單抗治療的臨床資料顯示，治療后患眼均出現(xiàn)不同程度的CRT、TMV降低及視力提高，同樣表明玻璃體腔注射雷株單抗對DR具有一定的治療作用，且療效較穩(wěn)定而持續(xù)。考慮藥理機(jī)制：①雷株單抗作為人源化鼠單克隆抗 VEGF中和抗體，有兩個(gè)VEGF結(jié)合位點(diǎn)，可識別所有亞型，從而更好地發(fā)揮其藥效；②雷株單抗可穿透視網(wǎng)膜全層；③雷株單抗在眼內(nèi)半衰期較長，藥效發(fā)揮作用時(shí)間更長。

本研究有3例出現(xiàn)結(jié)膜下出血且2周內(nèi)自行消退，未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，表明眼內(nèi)注射雷株單抗相對安全，與文獻(xiàn)一致[11]。

本研究證實(shí)，采用局部注射雷株單抗治療DR可以減輕視網(wǎng)膜病變，顯著提高視力且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。雷株單抗作為一種新型的治療DR的安全有效的藥物，可以在臨床治療相關(guān)疾病中進(jìn)一步推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Porta M，Allione A.Current approaches and perspectives in the medical treatment of diabetic retinopathy[J].Pharmacol Ther，2004，103（2）：167-77.

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[3] 韓永杰.糖尿病視網(wǎng)膜病變與血清VEGF和TNF-α水平的相關(guān)性研究[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（25）：27-28.

[4] Ip MS，Bressler SB，Antoszyk AN，et al.A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema：baseline features[J].Retina，2008，28（7）：919-930.

[5] Strom C，Sander B，Klemp K，et al.Effect of ruboxistaurin on blood-retinal barrier permeability in relation to severity of leakage in diabetic macular edema[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（10）：3855-3858.

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[7] Yilmaz T，Weaver CD，Gallagher MJ，et al.Intravitreal triamcinolone acetonide injection for treatment of refractory diabetic macular edema：a systematic review[J].Ophthalmology，2009，116（5）：902-911，912-913.

[8] Jamrozy-Witkowska A，Grabska-Liberek I，Kowalska K，et al.Endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonid injection——a case report[J].Klin Oczna，2010，112（1-3）：57-60.

[9] Funatsu H，Noma H，Mimura T，et al.Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema[J].Ophthalmology，2009，116（1）：73-79.

[10] Avery RL，Pieramici DJ，Rabena MD，et al.Intravitreal bevacizumab （Avastin） forneovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology，2006，113（3）：363-372.

[11] Yanyali A，Aytug B，Horozoglu F，et al.Bevacizumab （Avastin） for diabetic macular edema in previously vitrectomized eyes[J].Am J Ophthalmol，2007，144（1）：124.

（收稿日期：2014-08-25 本文編輯：郭靜娟）endprint

1.2.2 OCT檢查 常規(guī)散瞳后，應(yīng)用OCT3檢查儀（德國Zeiss 公司）進(jìn)行快速掃描，應(yīng)用OCT軟件測量從中心凹處視網(wǎng)膜內(nèi)表面至色素上皮之間距離及至黃斑中心凹6 mm范圍內(nèi)的黃斑總體積（total macular volume，TMV），記錄并分析。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用配對t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良事件

注藥前及注藥后72 h常規(guī)測量患眼壓力，均在正常值范圍波動(dòng)；有3例患者出現(xiàn)結(jié)膜下出血各1次，未用藥物治療，后自行逐漸消退；所有患眼均無嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

DR是嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，因損害中心視功能而造成視力障礙。目前主要以包括激光光凝及藥物治療為主，但激光對于如嚴(yán)重彌漫性黃斑水腫、視網(wǎng)膜顯著增厚的DR則療效不甚確切[4]，有在治療后病變加重的報(bào)道，未帶來滿意的療效[5]。另外，手術(shù)操作難度大，且可能損傷黃斑區(qū)感光細(xì)胞等并發(fā)癥[6]。近來藥物治療成為研究熱點(diǎn)，已有臨床研究證實(shí)，激素類藥物曲安萘德能夠減輕DR[7]，但是越來越多的臨床醫(yī)生逐漸認(rèn)為，局部注射曲安萘德存在眼內(nèi)壓升高、繼發(fā)性青光眼、誘發(fā)或加重白內(nèi)障[8]等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，有研究證實(shí)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的上調(diào)，可引起DR相關(guān)的新生血管形成[9]。作為抗VEGF藥物，雷株單抗是一種重組的人源化抗VEGF單克隆抗體片段，通過抑制VEGF的活性而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管滲漏和新血管形成。已有研究證實(shí)了玻璃體腔注射雷株單抗治療由視網(wǎng)膜靜脈阻塞及引起的黃斑水腫和年齡相關(guān)性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管的有效性[10]。本研究中所有患者在12周內(nèi)只接受單次玻璃體腔注射雷株單抗治療的臨床資料顯示，治療后患眼均出現(xiàn)不同程度的CRT、TMV降低及視力提高，同樣表明玻璃體腔注射雷株單抗對DR具有一定的治療作用，且療效較穩(wěn)定而持續(xù)。考慮藥理機(jī)制：①雷株單抗作為人源化鼠單克隆抗 VEGF中和抗體，有兩個(gè)VEGF結(jié)合位點(diǎn)，可識別所有亞型，從而更好地發(fā)揮其藥效；②雷株單抗可穿透視網(wǎng)膜全層；③雷株單抗在眼內(nèi)半衰期較長，藥效發(fā)揮作用時(shí)間更長。

本研究有3例出現(xiàn)結(jié)膜下出血且2周內(nèi)自行消退，未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，表明眼內(nèi)注射雷株單抗相對安全，與文獻(xiàn)一致[11]。

本研究證實(shí)，采用局部注射雷株單抗治療DR可以減輕視網(wǎng)膜病變，顯著提高視力且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。雷株單抗作為一種新型的治療DR的安全有效的藥物，可以在臨床治療相關(guān)疾病中進(jìn)一步推廣。

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[7] Yilmaz T，Weaver CD，Gallagher MJ，et al.Intravitreal triamcinolone acetonide injection for treatment of refractory diabetic macular edema：a systematic review[J].Ophthalmology，2009，116（5）：902-911，912-913.

[8] Jamrozy-Witkowska A，Grabska-Liberek I，Kowalska K，et al.Endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonid injection——a case report[J].Klin Oczna，2010，112（1-3）：57-60.

[9] Funatsu H，Noma H，Mimura T，et al.Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema[J].Ophthalmology，2009，116（1）：73-79.

[10] Avery RL，Pieramici DJ，Rabena MD，et al.Intravitreal bevacizumab （Avastin） forneovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology，2006，113（3）：363-372.

[11] Yanyali A，Aytug B，Horozoglu F，et al.Bevacizumab （Avastin） for diabetic macular edema in previously vitrectomized eyes[J].Am J Ophthalmol，2007，144（1）：124.

（收稿日期：2014-08-25 本文編輯：郭靜娟）endprint

1.2.2 OCT檢查 常規(guī)散瞳后，應(yīng)用OCT3檢查儀（德國Zeiss 公司）進(jìn)行快速掃描，應(yīng)用OCT軟件測量從中心凹處視網(wǎng)膜內(nèi)表面至色素上皮之間距離及至黃斑中心凹6 mm范圍內(nèi)的黃斑總體積（total macular volume，TMV），記錄并分析。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x±s表示，采用配對t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 不良事件

注藥前及注藥后72 h常規(guī)測量患眼壓力，均在正常值范圍波動(dòng)；有3例患者出現(xiàn)結(jié)膜下出血各1次，未用藥物治療，后自行逐漸消退；所有患眼均無嚴(yán)重并發(fā)癥。

3 討論

DR是嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，因損害中心視功能而造成視力障礙。目前主要以包括激光光凝及藥物治療為主，但激光對于如嚴(yán)重彌漫性黃斑水腫、視網(wǎng)膜顯著增厚的DR則療效不甚確切[4]，有在治療后病變加重的報(bào)道，未帶來滿意的療效[5]。另外，手術(shù)操作難度大，且可能損傷黃斑區(qū)感光細(xì)胞等并發(fā)癥[6]。近來藥物治療成為研究熱點(diǎn)，已有臨床研究證實(shí)，激素類藥物曲安萘德能夠減輕DR[7]，但是越來越多的臨床醫(yī)生逐漸認(rèn)為，局部注射曲安萘德存在眼內(nèi)壓升高、繼發(fā)性青光眼、誘發(fā)或加重白內(nèi)障[8]等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，有研究證實(shí)血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的上調(diào)，可引起DR相關(guān)的新生血管形成[9]。作為抗VEGF藥物，雷株單抗是一種重組的人源化抗VEGF單克隆抗體片段，通過抑制VEGF的活性而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生、血管滲漏和新血管形成。已有研究證實(shí)了玻璃體腔注射雷株單抗治療由視網(wǎng)膜靜脈阻塞及引起的黃斑水腫和年齡相關(guān)性黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管的有效性[10]。本研究中所有患者在12周內(nèi)只接受單次玻璃體腔注射雷株單抗治療的臨床資料顯示，治療后患眼均出現(xiàn)不同程度的CRT、TMV降低及視力提高，同樣表明玻璃體腔注射雷株單抗對DR具有一定的治療作用，且療效較穩(wěn)定而持續(xù)。考慮藥理機(jī)制：①雷株單抗作為人源化鼠單克隆抗 VEGF中和抗體，有兩個(gè)VEGF結(jié)合位點(diǎn)，可識別所有亞型，從而更好地發(fā)揮其藥效；②雷株單抗可穿透視網(wǎng)膜全層；③雷株單抗在眼內(nèi)半衰期較長，藥效發(fā)揮作用時(shí)間更長。

本研究有3例出現(xiàn)結(jié)膜下出血且2周內(nèi)自行消退，未發(fā)生視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重并發(fā)癥，表明眼內(nèi)注射雷株單抗相對安全，與文獻(xiàn)一致[11]。

本研究證實(shí)，采用局部注射雷株單抗治療DR可以減輕視網(wǎng)膜病變，顯著提高視力且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。雷株單抗作為一種新型的治療DR的安全有效的藥物，可以在臨床治療相關(guān)疾病中進(jìn)一步推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Porta M，Allione A.Current approaches and perspectives in the medical treatment of diabetic retinopathy[J].Pharmacol Ther，2004，103（2）：167-77.

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[4] Ip MS，Bressler SB，Antoszyk AN，et al.A randomized trial comparing intravitreal triamcinolone and focal/grid photocoagulation for diabetic macular edema：baseline features[J].Retina，2008，28（7）：919-930.

[5] Strom C，Sander B，Klemp K，et al.Effect of ruboxistaurin on blood-retinal barrier permeability in relation to severity of leakage in diabetic macular edema[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（10）：3855-3858.

[6] Ikagawa H，Yoneda M，Iwaki M，et al.Chemical toxicity of indocyanine green damages retinal pigment epithelium[J].Invest Ophthalmol Vis Sci，2005，46（7）：2531-2539.

[7] Yilmaz T，Weaver CD，Gallagher MJ，et al.Intravitreal triamcinolone acetonide injection for treatment of refractory diabetic macular edema：a systematic review[J].Ophthalmology，2009，116（5）：902-911，912-913.

[8] Jamrozy-Witkowska A，Grabska-Liberek I，Kowalska K，et al.Endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonid injection——a case report[J].Klin Oczna，2010，112（1-3）：57-60.

[9] Funatsu H，Noma H，Mimura T，et al.Association of vitreous inflammatory factors with diabetic macular edema[J].Ophthalmology，2009，116（1）：73-79.

[10] Avery RL，Pieramici DJ，Rabena MD，et al.Intravitreal bevacizumab （Avastin） forneovascular age-related macular degeneration[J].Ophthalmology，2006，113（3）：363-372.

[11] Yanyali A，Aytug B，Horozoglu F，et al.Bevacizumab （Avastin） for diabetic macular edema in previously vitrectomized eyes[J].Am J Ophthalmol，2007，144（1）：124.

（收稿日期：2014-08-25 本文編輯：郭靜娟）endprint