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    山楂葉總黃酮生物溶蝕性骨架型緩釋片的制備

    2014-11-04 15:10:06陳思思陳超群陳小慧
    中成藥 2014年8期
    關(guān)鍵詞:葉總量瓶蘆丁

    張 鍇,陳思思,鄔 琳,徐 佳,陳超群,陳小慧,楊 群,*

    (1.太極集團浙江東方制藥有限公司,浙江紹興 312000;2.紹興文理學院元培學院,浙江紹興 312000;3.杭州集和醫(yī)藥咨詢有限公司,浙江杭州 310023)

    山楂葉為薔薇科植物山里紅Crataegus pinnatifida Bge.var.major N.E.Br.或山楂 Crataegus pinnatifida Bge.的干燥葉[1]。《中國藥典》2010年版一部收載了山楂葉提取物,其主要成分為總黃酮。

    現(xiàn)代研究表明,山楂葉總黃酮具有擴張冠狀動脈、降血脂、降血壓、防治動脈粥樣硬化、抗氧化、保護心肌、降血糖、抗血小板凝聚、促進消化[2-14]等方面的作用。用于治療氣結(jié)血瘀、胸悶憋氣、心悸健忘、眩暈耳鳴、冠心病、心絞痛、高脂血、腦動脈供血不足等癥。目前已有其中成藥制劑(益心酮系列產(chǎn)品)上市,包括片劑、膠囊、滴丸。其中益心酮片已收載于《中國藥典》2010年版,需每次服2~3片 (32 mg/片),日服3次,由于心腦血管疾病治療往往需要長期用藥,為減少服藥次數(shù),提高病人的順應(yīng)性,降低普通制劑血藥濃度波動,提高治療效果,本試驗擬設(shè)計一種日服1~2次生物溶蝕性骨架型緩釋片,并對緩釋片的釋放機制進行考察。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 11292型單沖壓片機 (上海天凡藥機制造廠);ZRC-8ST型智能溶出度測定儀 (天津創(chuàng)新電子設(shè)備制造有限公司);UV-2102PCS型紫外可見分光光度計 (尤尼柯 (上海)儀器有限公司);BSA223S型電子天平 (賽多利斯科學儀器(北京)有限公司);DGG-9070B型電熱恒溫鼓風干燥箱 (上海森信實驗儀器有限公司)等。

    1.2 試藥 山楂葉總黃酮 (藥用,太極集團浙江東方制藥公司,含量90%);蘆丁對照品 (中國食品藥品檢定研究院,批號100080-20040);硬脂酸鎂、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素(藥用,安徽山河藥用輔料有限公司);乳糖 (藥用,鎮(zhèn)江康富生物工程有限公司);硬酯醇、亞硝酸鈉、氫氧化鈉、無水乙醇等均為分析純。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 建立分析方法

    2.1.1 對照品溶液制備 精密稱取在120℃干燥至恒重的蘆丁對照品25 mg,置50 mL量瓶中,加乙醇適量,超聲處理使溶解,放冷,加乙醇稀釋至刻度,搖勻。精密量取20 mL,置50 mL量瓶中,加水至刻度,搖勻,即得 (每1 mL中含無水蘆丁0.20 mg)。

    2.1.2 供試品溶液的制備 取本品20片,精密稱定,研細,取約75 mg,精密稱定,置50 mL量瓶中,加乙醇適量,超聲30 min,放冷,加乙醇稀釋至刻度,搖勻,用微孔濾膜 (0.45 μm)濾過,取續(xù)濾液,即得。

    2.1.3 確定檢測波長 精密量取對照品溶液5 mL置25 mL量瓶中,加水至6 mL,加5%亞硝酸鈉溶液1 mL,搖勻,放置6 min,加10%硝酸鋁溶液1 mL,搖勻,放置6 min,加氫氧化鈉試液10 mL,再加水至刻度,搖勻,放置15 min,以相應(yīng)的試劑為空白,照紫外—可見分光光度法 (藥典附錄VA),在450~550 nm波長范圍內(nèi)掃描,測定吸光度,確定最大吸收波長。結(jié)果:山楂葉總黃酮在508 nm處有最大吸收,故選擇508 nm為山楂葉總黃酮的測定波長。

    2.1.4 繪制蘆丁標準曲線 精密量取對照品溶液1、2、3、4、5、6 mL,分別置25 mL量瓶中,各加水至6 mL,加5%亞硝酸鈉溶液l mL,使混勻,放置6 min,加10%硝酸鋁溶液l mL,搖勻,放置6 min,加氫氧化鈉試液10 mL,再加水至刻度,搖勻,放置15 min,以相應(yīng)的試劑為空白,照紫外一可見分光光度法 (附錄VA),在508 nm波長處測定吸光度,以吸光度 (A)對濃度 (C)進行回歸,得回歸方程:A=11.549C +0.0418,r=0.99995(n=6),線性范圍為0.008~0.048 mg/mL。

    2.1.5 穩(wěn)定性試驗 精密量取蘆丁對照品溶液5 mL,置25 mL量瓶中,照“2.1.4”項下的方法,自“加水至6 mL”起,放置0、1、2、4、8和24 h,依法測定吸光度,計算吸光度的RSD。計算得吸光度的RSD為0.37%(n=6),表明樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    2.1.6 精密度試驗 精密量取蘆丁對照品溶液5 mL,置25 mL量瓶中,照“2.1.4”項下的方法,自“加水至6 mL”起,依法測定吸光度6次,計算平均吸光度和RSD。計算得平均吸光度為0.504,RSD為0.29%(n=6),表明精密度良好。

    2.1.7 重復(fù)性試驗 精密稱取同一樣品6份,各20片,按“2.1.2”項下方法操作,制備供試品溶液。精密量取 5 mL,置 25 mL量瓶中,照“2.1.4”項下的方法,自“加水至6 mL”起,依法測定吸光度,計算供試品溶液總黃酮的平均含量和RSD(n=6)。計算得總黃酮平均含量為0.519 g/g,RSD為0.55%(n=6),表明重現(xiàn)性良好。

    2.1.8 回收率試驗 精密稱取1.5 mg蘆丁對照品6份,分別加入處方量輔料,置100 mL量瓶中,照“2.1.2”項下方法制備樣品,照“2.1.4”項下方法測定吸光度,計算平均回收率和RSD。結(jié)果,平均回收率為100.57%,RSD為0.18%,表明該方法準確可靠,可用于山楂葉總黃酮生物溶蝕性骨架型緩釋片中總黃酮的含量測定。

    2.2 山楂葉總黃酮緩釋片的處方優(yōu)化 以硬脂醇為生物溶蝕性骨架材料,再輔以其他輔料如填充劑預(yù)膠化淀粉、乳糖,黏合劑羥丙基甲基纖維素(HPMC K10),潤滑劑硬脂酸鎂制作緩釋片。處方見表1。

    表1 處方Tab.1 Formulation

    2.3 緩釋片制備 按上述處方稱取硬脂醇,放入蒸發(fā)皿中于80℃水浴加熱至熔融,備用;取處方量的山楂葉總黃酮,加入硬脂醇中混合均勻后,從水浴中取下,放冷至室溫;取乳糖、預(yù)膠化淀粉置研缽中研細,過80目篩,加入上述混合物中,混合均勻;向上述混合物中加入適量羥丙甲纖維素膠漿 (以80%乙醇適量溶解)混合制軟材,至軟材握之成團,輕壓即散,擠壓過16目篩制濕顆粒;將濕顆粒放入干燥箱中,40~50℃干燥30~45 min;取出過16目篩整粒,加硬脂酸鎂,總混;用直徑10 mm的淺沖壓片,控制片劑硬度5.0~6.0 kg、片重300 mg。

    2.4 片劑釋放度的測定 取制得緩釋片6片,分別精密稱重,照釋放度測定法(《中國藥典》2010版二部附錄XD第一法),用溶出度測定法 (2010版《中國藥典》二部附錄X C第二法)的裝置,以水900 mL為釋放介質(zhì),溫度為 (37±0.5)℃,轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),依法操作,經(jīng)1、2、3、4、5、6、8、10和 12 h時,分別取溶液 5 mL,用0.45 μm微孔濾膜濾過,并即時補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì),分別精密量取續(xù)濾液3 mL,置25 mL量瓶中,照標準曲線繪制項下的方法,自“加水至6 mL”起依法測定吸光度,從標準曲線上讀出供試品溶液中蘆丁的含量,計算累積釋放百分率。見表2。

    表2 累積釋放百分率 (%)Tab.2 Cumulative release percentage(%)

    結(jié)果:釋藥速率隨硬酯醇、羥丙甲纖維素用量增加而減慢,隨乳糖、預(yù)膠化淀粉用量增加而加快,因為硬酯醇用量越大,溶蝕越慢,羥丙甲纖維素用量增加,片劑黏結(jié)力增強,溶蝕越慢,乳糖、預(yù)膠化淀粉用量增加,釋藥加快。1~6號處方釋藥較慢,在12 h內(nèi)釋藥不夠完全,7號處方釋藥緩慢而持久,累積釋放百分率2 h為23.3%,5 h為55.2%,8 h為78.4%,12 h為92.2%,在12 h內(nèi)呈現(xiàn)良好的緩釋特征。見圖2。確定的最佳處方組成為:山楂葉總黃酮100.0 g,硬脂醇26.0 g,羥丙甲纖維素10.0 g,乳糖60.0 g,預(yù)膠化淀粉60.0 g,硬脂酸鎂4.0 g,制成866片。

    圖1 釋放度曲線Fig.1 Release curves

    2.5 擬合釋放動力學方程 將緩釋片的體外釋放數(shù)據(jù)分別按零級、一級、Higuchi和Ritger-Peppas釋藥動力學方程進行擬合。見表3。

    表3 緩釋片體外釋藥動力學模型擬合結(jié)果Tab.3 Fitting results of sustained-release tablets in vitro release kinetics model

    結(jié)果:采用的各種模型中,一級動力學模型優(yōu)于其他模型。對于片狀骨架型制劑來講,Ritger-Peppas方程中釋放指數(shù)在0.5~1.0之間時,藥物釋放機制為擴散和溶蝕綜合作用的結(jié)果。由表1可知本實驗的釋放指數(shù)n值為0.9862,由此可推斷山楂葉總黃酮生物溶蝕性骨架型緩釋片屬于擴散和溶蝕雙重釋藥機制。

    2.6 山楂葉總黃酮生物溶蝕性骨架型緩釋片的含量測定 取緩釋片20片,精密稱定,研細,取適量,精密稱定,照“2.1.1”項供試品溶液制備項下的方法,制備供試品溶液。精密量取5 mL置25 mL量瓶中,照“2.1.4”項標準曲線繪制項下的方法,自“加水至6 mL”起依法測定吸光度,代入標準曲線計算供試品溶液中蘆丁的含量,計算緩釋片的總黃酮的含量。結(jié)果:本品每片含總黃酮以無水蘆丁計(C27H30O16)為103.1 mg。

    3 討論

    心血管系統(tǒng)疾病為當今人類死亡率最高的三大主要疾病之一,山楂葉總黃酮制劑在臨床上廣泛用于心腦血管系統(tǒng)疾病的治療,主要劑型有普通片劑,膠囊、滴丸。這些普通制劑必須通過一日多次給藥才能達到藥物治療濃度,同時藥物進入血液循環(huán)后血藥濃度波動很大。在心血管系統(tǒng)疾病治療中,由于藥物治療窗較窄,使用普通制劑之后血藥濃度很快就會達到峰值,易產(chǎn)生毒副作用,之后血藥濃度會快速下降,達到谷值,低于有效濃度,從而不能起到治療作用,而藥物緩釋制劑克服了這一缺點。將山楂葉總黃酮制成生物溶蝕性骨架型緩釋片,減少服藥次數(shù),大大提高了病人的順應(yīng)性;血藥濃度平穩(wěn),有利于降低藥物的毒副作用,提高治療效果;允許病人作為門診病人接受藥物治療,降低治療費用。

    本試驗以硬脂醇為生物溶蝕型骨架材料,再以填充劑預(yù)膠化淀粉、乳糖等調(diào)節(jié)藥物釋放速度,以釋放度為指標優(yōu)化處方。確定的最佳處方組成為:山楂葉總黃酮100.0 g,硬脂醇26.0 g,羥丙甲纖維素10.0 g,乳糖60.0 g,硬脂酸鎂4.0 g,預(yù)膠化淀粉60.0 g。體外釋放度試驗表明,其具有高效、長效的特點,可延緩藥物的釋放。分別采用零級釋放、一級釋放、Higuchi模型對體外釋放數(shù)據(jù)進行擬合,結(jié)果表明,山楂葉總黃酮生物溶蝕骨架型緩釋片釋放符合一級動力學方程,制得的緩釋片在12 h內(nèi)呈現(xiàn)良好的緩釋特征。

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