原發(fā)性肝癌切除術(shù)后預(yù)防性經(jīng)肝動脈介入治療：肝動脈化療栓塞術(shù)和化療灌注術(shù)比較

馮 超， 趙劍波， 陳 勇， 何曉峰， 曾慶樂， 梅雀林， 王江云， 龐樺進，李彥豪

外科手術(shù)切除是原發(fā)性肝癌的主要治療方法之一，但術(shù)后復(fù)發(fā)是目前影響肝癌患者長期生存的主要因素。肝癌手術(shù)后5年復(fù)發(fā)率可高達60%或更高，即使小肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率亦達40%左右［1-4］，如何延緩術(shù)后復(fù)發(fā)是當(dāng)前肝癌綜合治療研究的重點之一。2011年，我國衛(wèi)生部原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治［5］中指出，肝癌切除術(shù)后的預(yù)防性介入治療可明顯降低肝癌外科切除術(shù)后復(fù)發(fā)率，通過造影檢查可檢測到經(jīng)影像學(xué)檢查或術(shù)中都不能發(fā)現(xiàn)的部分微小病灶。國內(nèi)外大多數(shù)研究也證明術(shù)后給予介入治療可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)、提高術(shù)后無瘤生存率［6-7］。目前最常用的方法是經(jīng)肝動脈化療灌注（TAI）和經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）。本研究擬對兩者在預(yù)防切除術(shù)后復(fù)發(fā)比較作一初探。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2011年6月—2012年6月在我院行外科切除術(shù)且術(shù)后行預(yù)防性介入治療的原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準包括：①術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟腫瘤為單個，且腫瘤直徑 ≤ 8 cm；② 術(shù)前影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)門靜脈或肝靜脈癌栓及腫瘤遠處轉(zhuǎn)移；③術(shù)中完整切除腫瘤，且病理檢查證實手術(shù)切緣無腫瘤細胞殘留；④外科切除術(shù)后1～3個月行經(jīng)肝動脈預(yù)防性介入治療，且經(jīng)動脈造影未發(fā)現(xiàn)腫瘤血管和腫瘤染色。

共有79例患者符合入組標(biāo)準，其中男71例，女8例，年齡28～71歲，平均（47±10）歲。按介入術(shù)中采用的藥物分為TACE組（n=41）和TAI組（n=38）。2組患者術(shù)前資料見表1。

表1 原發(fā)性肝癌切除術(shù)前，兩組患者基本資料比較

1.2 方法

1.2.1 預(yù)防性經(jīng)肝動脈介入治療方法 肝動脈預(yù)防性介入治療均安排在患者外科切除術(shù)后1～3個月進行。介入治療在DSA機（SIEMENS公司 ）上進行。采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮股動脈穿刺，首先用5 F肝管（Cook公司）插管至肝固有動脈常規(guī)造影，在確認無腫瘤血管和腫瘤病灶后行經(jīng)肝動脈介入治療，方法為TACE或TAI。TACE為將化療藥物與碘油2 ml混合制成化療栓塞乳劑經(jīng)導(dǎo)管注入。TAI組則僅行肝動脈灌注化療?；熕幬锇▕W沙利鉑50 mg、表柔比星 10 mg。

1.2.2 隨訪及觀察指標(biāo) 回顧性隨訪時間截止于2013年6月。確定出現(xiàn)肝內(nèi)病灶復(fù)發(fā)或出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移為隨訪終點。復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準為：B超、CT、MRI或肝動脈造影等，任何影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，符合原發(fā)性肝癌特征，確認切除術(shù)后復(fù)發(fā)。影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，術(shù)后血清AFP再次上升至 ＞200 μg/L，排除活動性肝病或妊娠，也認為肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)。無瘤生存時間為外科切除術(shù)日與復(fù)發(fā)日期之間隔，以月為單位計算。同時記錄2組患者住院天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計方法

Kaplan-Meier估計法計算累計無瘤生存期，率的比較采用χ2檢驗，計數(shù)資料采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計軟件采用SPSS13.0。

2 結(jié)果

隨訪79例患者中11例復(fù)發(fā)，其中7例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)，4例為肝內(nèi)復(fù)發(fā)并遠處轉(zhuǎn)移，1年復(fù)發(fā)率為13.9%。其中TACE組術(shù)后1年5例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為12.2%，TAI組術(shù)后6例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為15.8%，二組行卡方檢驗差異無統(tǒng)計意義 （χ2=0.213，P=0.645）。

TACE組術(shù)后平均無瘤生存期為（21.60±1.52）個月，TAI組為（17.38±3.01）個月，2組差別顯著，TACE 組明顯長于 TAI組（P=0.038）。Kaplan-Meier無瘤生存曲線亦顯示TACE組患者無瘤生存期優(yōu)于 TAI組（圖 1）。

圖1 TACE組與TAI組 Kaplan-Meier無瘤生存曲線

TACE 組平均住院日為 （6.30 ± 1.84）d，TAI組為 （5.89±2.08）d， 兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （t=0.646，P=0.522）。

3 討論

外科切除是早期肝癌的有效方法，但遠期療效尚不滿意，其中復(fù)發(fā)是影響療效的主要原因［2，8］。 肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)原因取決于其惡性生物學(xué)特性，隨著癌細胞的增殖，細胞黏附分子不斷分泌，進入血液和周圍的器官組織，給惡性腫瘤細胞生長提供了有利條件微環(huán)境［9］，產(chǎn)生了有利于腫瘤停留，增殖的環(huán)境，從而使得腫瘤再次復(fù)發(fā)。從臨床角度分析，術(shù)前腫瘤在肝實質(zhì)內(nèi)侵襲性生長形成微衛(wèi)星病灶，肝切緣距腫瘤邊緣較近或肝癌的邊界不清楚使術(shù)后癌細胞殘留，術(shù)中操作時對腫瘤的擠壓使原局限于腫瘤內(nèi)的癌栓脫落，沿門靜脈形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等可能是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的原因［10-12］。為了降低復(fù)發(fā)率，有在術(shù)前行介入治療，但有學(xué)者認為其會延誤手術(shù)時間，雖能使腫瘤壞死，同時有導(dǎo)致腫瘤細胞脫落播散的機會。因此，認為術(shù)前介入治療并不可取。如何抑制或者殺滅這些肝內(nèi)微小癌灶，是提高術(shù)后無瘤生存率、改善手術(shù)療效，尤其是遠期療效的一個重要問題。

薈萃分析評價肝癌切除術(shù)后的4種治療模式：術(shù)前TACE、術(shù)后TACE、全身化療、全身化療加TACE，結(jié)果顯示只有術(shù)后輔助性TACE能明顯改善1、2、3年存活率和減少復(fù)發(fā)率。從本研究中可以看出外科切除術(shù)后行預(yù)防性介入治療可明顯改善患者1年無瘤生存期。推測其作用是化療藥物經(jīng)肝動脈灌注在肝組織中的濃度高于全身濃度的100～400倍，而瘤區(qū)的藥物濃度又是正常肝組織的5～10倍，這樣既增強了抗腫瘤效應(yīng)，又減輕了全身不良反應(yīng)。腫瘤細胞未形成固定的營養(yǎng)血管之前，易于被化療藥物殺傷。同時，碘化油可阻斷肝癌的血供使瘤體嚴重缺血壞死進而纖維化、縮小。TACE還有助于刺激機體免疫效應(yīng)，提高機體抗腫瘤能力。另外某些化療藥物可以改變肝炎—肝硬化—肝癌的病理程序使腫瘤細胞停于中期分裂并有抑制肝細胞纖維化和修復(fù)病變肝細胞的作用阻止肝硬化結(jié)節(jié)細胞的增生和癌變。術(shù)后TACE可抑制可能的微轉(zhuǎn)移和未能切除干凈的微小病灶起到預(yù)防復(fù)發(fā)作用［13］，同時亦可通過造影及早發(fā)現(xiàn)和治療經(jīng)影像學(xué)檢查或術(shù)中探查都不能發(fā)現(xiàn)的部分微小病灶和復(fù)發(fā)灶，有助于殺滅這些擴散的癌細胞或者殘存的術(shù)中難以發(fā)現(xiàn)的癌細胞。Ren等［14］認為對伴復(fù)發(fā)高危因素（大肝癌、多結(jié)節(jié)、脈管侵犯）的肝癌患者，根治術(shù)后輔助性 TACE組 1、3、5年存活率分別為89.67%、61.28%、44.36%，與單純手術(shù)組有顯著差異。部分學(xué)者認為肝癌術(shù)后1～2年復(fù)發(fā)率達到峰值，這個時間是肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的危險時期［15-16］。因此若在外科切除術(shù)后1～3個月內(nèi)行TACE術(shù)可明顯降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，從而進一步改善患者的生活質(zhì)量，延長生存期。

本研究結(jié)果顯示雖然2組患者的1年復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TACE組患者無瘤生存時間明顯優(yōu)于TAI組，而且2組患者住院天數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明TACE在改善術(shù)后療效的同時，并沒有增加患者的住院天數(shù)，所以建議切除術(shù)后的預(yù)防性介入治療采用TACE方式。

本課題不足之處為：①本回顧性分析中所研究樣本例數(shù)較少，未能進行切除術(shù)前的危險因素分層，例如肝硬化時間長短，術(shù)前AFP值，腫瘤數(shù)目多少，有無門脈浸潤等。②本次研究隨防時間較短，相信隨著時間的延長，2組之間復(fù)發(fā)率的差異可望呈現(xiàn)。

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