93例胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床預(yù)后分析

高楊，張升寧，張熙冰，莽源祎，李立，冉江華

（昆明市第一人民醫(yī)院，昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院肝膽胰血管外科，云南省器官移植研究所，云南 昆明 650000）

胰腺導(dǎo)管腺癌（胰腺癌，pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是惡性程度最高的腫瘤之一。在西方國(guó)家惡性腫瘤中致死率居第4位，目前仍呈上升趨勢(shì)[1]。在我國(guó)發(fā)病率也逐年上升，且總體預(yù)后不佳。目前，國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究對(duì)胰腺癌的治療仍存在一定爭(zhēng)議，但是外科手術(shù)仍有可能是患者獲得長(zhǎng)期存活的唯一方式。如果手術(shù)結(jié)合輔助化療，5年生存率可達(dá)20%～25%[2]。本研究旨在探討胰腺癌患者接受手術(shù)治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2012年1月至2017年1月昆明市第一人民醫(yī)院肝膽胰血管外科收治并進(jìn)行手術(shù)，最終病理檢查為胰腺導(dǎo)管腺癌的患者93 例，所有患者均行手術(shù)治療并進(jìn)行隨訪，隨訪患者無(wú)瘤生存期（DFS），總生存期（OS）等，排除由于各種原因未行手術(shù)或術(shù)后失訪的患者?；颊吣挲g37～82 歲；男56 例，女37 例。相關(guān)因素包括臨床分期[臨床分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第7版胰腺癌腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（TNM）分類法[3]]，術(shù)后病檢腫瘤分化情況，是否達(dá)到R0切除，術(shù)中是否規(guī)范淋巴結(jié)清掃，術(shù)前、術(shù)后CA199 水平。根據(jù)血清 CA199 將患者分為3 組：≤37 U/L為正常值組（正常值參考水平，≤37 U/L），37～120 U/L（3 倍正常值）為輕度升高組，＞120 U/L為顯著升高組。

1.2 隨訪 門診隨訪或住院復(fù)查隨訪。記錄是否有腫瘤復(fù)發(fā)、是否死亡、死亡時(shí)間等。計(jì)算生存期（overall survival，OS）和無(wú)瘤生存期（disease free survival，DFS），隨訪截止至2018年6月1日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，年齡及生存時(shí)間以中位數(shù)表示，以“”表示，生存期及無(wú)瘤生存期的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和單因素方差分析；等級(jí)變量用Spearman 非參數(shù)相關(guān)分析；生存期分析采用Kaplsn-Meier法；生存期及無(wú)瘤生存期風(fēng)險(xiǎn)因素采用COX多因素回歸分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料 93 例胰腺癌患者的基本情況及隨訪結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 基本資料[n（%）]Table 1 Basic data[n(%)]

2.2 患者生存情況 93 例患者術(shù)后隨訪至2018年6月1日，死亡76 例（84.94%），目前仍生存17 例（18.28%），最長(zhǎng)生存時(shí)間超過(guò)60個(gè)月。中位總生存期（median overall survival，mOS）為16.5 個(gè)月（95%CI：11～22 個(gè)月），中位無(wú)瘤生存 期（median disease free survival，mDFS）14 個(gè)月（95%CI：6～18 個(gè)月），1年生存率為70.97%，無(wú)瘤生存率為59.13%，2年生存率為31.18%，無(wú)瘤生存率為22.58%，見(jiàn)表2，圖1～2。

2.3 腫瘤分期與患者生存時(shí)間及腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間的單因素分析 不同腫瘤分期中位生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.027）。不同腫瘤分期中位無(wú)瘤生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035），見(jiàn)表3。

表2 總體生存率、無(wú)瘤生存率的隨訪分析Table 2 Follow-up analysis of overall survival rate and tomour-free survival rate

圖1 總體生存率Figure 1 Overall survival rate

圖2 無(wú)瘤生存率Figure 2 Tumor-free survival rate

表3 腫瘤分期對(duì)患者生存期及無(wú)瘤生存期的影響Table 3 Influence of tumor stage on survival and tumor-free survival of patients

表3 腫瘤分期對(duì)患者生存期及無(wú)瘤生存期的影響Table 3 Influence of tumor stage on survival and tumor-free survival of patients

注：與ⅠB分期比較，aP＜0.05；與ⅡB分期比較，bP＜0.05

無(wú)瘤生存期18.80±23.17 18.90±10.72 15.47±10.91 8.55±8.80 7.00±1.41ab 8 2.410 0.035腫瘤分期ⅠAⅠBⅡAⅡBⅢⅣF值例數(shù)5 59 15 2 11 1 P值生存期23.60±20.51 22.34±10.02 18.93±10.42 12.00±0.00 11.55±9.33ab 10 2.878 0.027

2.4 病理分化程度與生存期及無(wú)瘤生存期的單因素分析低分化、中分化、高分化腫瘤中位生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）；低分化、中分化、高分化腫瘤中位無(wú)瘤生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)表4。

表4 病理分化程度對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響Table 4 Effects of pathological differentiation on survival and tumorfree survival

表4 病理分化程度對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響Table 4 Effects of pathological differentiation on survival and tumorfree survival

注：與低分化比較，aP＜0.05；與高分化比較，bP＜0.05

無(wú)瘤生存期11.71±6.65 21.14±13.74ab 23.67±11.48 9.472 0.000病理分化程度低分化中分化高分化F值P值例數(shù)45 42 6生存期16.04±7.15 23.38±12.69ab 29.50±12.06 8.081 0.001

2.5 術(shù)前CA199水平與患者生存期及無(wú)瘤生存期的單因素分析 術(shù)前CA199 水平正常者、輕度升高者、顯著升高者中位生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.045）。術(shù)前CA199水平正常者、輕度升高者、顯著升高者中位無(wú)瘤生存期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031），見(jiàn)表5。

表5 術(shù)前CA199水平對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 5 Influence of preoperative CA199 level on survival and tumorfree survival(,month)

表5 術(shù)前CA199水平對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 5 Influence of preoperative CA199 level on survival and tumorfree survival(,month)

注：與正常水平比較，aP＜0.05；與顯著升高水平比較，bP＜0.05

無(wú)瘤生存期20.98±11.21 17.13±13.44ab 12.14±8.71 2.833 0.031術(shù)前CA199水平正常輕度升高顯著升高F值P值例數(shù)40 31 22生存期29.23±10.64 20.68±12.58ab 16.27±8.88 2.510 0.045

2.6 治療后CA199改變與患者生存期及無(wú)瘤生存期的單因素分析 治療后CA199下降者中位生存期為（25.23±9.54）個(gè)月，治療后CA199 未下降者中位生存期為（18.68±8.48）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.031）。治療后CA199 下降者中位無(wú)瘤生存期為（16.67±10.11）個(gè)月，治療后CA199下降者中位無(wú)瘤生存期為（13.15±8.94）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039），見(jiàn)表6。

表6 CA199變化情況對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 6 Influence of CA199 changes on survival and tumor-free survival(,month)

表6 CA199變化情況對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 6 Influence of CA199 changes on survival and tumor-free survival(,month)

無(wú)瘤生存期16.67±10.11 13.15±8.94-2.105 0.039治療后CA199變化下降未下降t值P值例數(shù)75 18生存期25.23±9.54 18.68±8.48-2.218 0.031

2.7 R0 切除與患者生存期及無(wú)瘤生存期的單因素分析達(dá)到R0 切除術(shù)者中位生存期為（20.37±11.26）個(gè)月，未達(dá)到R0切除術(shù)者中位生存期為（18.89±9.74）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.028）。達(dá)到R0 切除術(shù)者中位無(wú)瘤生存期為（19.85±11.92）個(gè)月，未達(dá)到R0切除術(shù)者中位無(wú)瘤生存期為（15.78±9.86）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.035），見(jiàn)表7。

表7 R0切除對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響Table 7 Effects of R0 resection on survival and tumor-free survival

表7 R0切除對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響Table 7 Effects of R0 resection on survival and tumor-free survival

無(wú)瘤生存期19.85±11.92 15.78±9.86-2.359 0.035是否R0切除是否t值例數(shù)84 9 P值生存期20.37±11.26 18.89±9.74-2.379 0.028

2.8 淋巴結(jié)清掃與患者生存期及無(wú)瘤生存期的單因素分析淋巴結(jié)清掃者中位生存期為（25.58±11.41）個(gè)月，未做淋巴結(jié)清掃者中位生存期為（18.15±10.31）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.003）。淋巴結(jié)清掃者中位無(wú)瘤生存期為（23.73±2.82）個(gè)月，未做淋巴結(jié)者中位無(wú)瘤生存期為（14.03±10.09）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)表8。

表8 淋巴結(jié)清掃對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 8 Effects of lymph node dissection on survival and tumor-free survival(,month)

表8 淋巴結(jié)清掃對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 8 Effects of lymph node dissection on survival and tumor-free survival(,month)

無(wú)瘤生存期23.73±2.82 14.03±10.09-3.849 0.000是否淋巴結(jié)清掃是否t值例數(shù)67 26 P值生存時(shí)間25.58±11.41 18.15±10.31-3.026 0.003

2.9 新輔助化療與患者生存期及無(wú)瘤生存期的單因素分析 進(jìn)行新輔助化療者中位生存期為（24.79±10.35）個(gè)月，未進(jìn)行新輔助化療者中位生存期為（16.93±10.49）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。進(jìn)行新輔助化療者中位無(wú)瘤生存期為（22.18±11.77）個(gè)月，未進(jìn)行新輔助化療者中位無(wú)瘤生存期為（12.81±10.04）個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000），見(jiàn)表9。

表9 新輔助化療對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 9 Effects of neoadjuvant chemotherapy on survival and tumorfree survival(,month)

表9 新輔助化療對(duì)生存期及無(wú)瘤生存期的影響（，月）Table 9 Effects of neoadjuvant chemotherapy on survival and tumorfree survival(,month)

無(wú)瘤生存期22.18±11.77 12.81±10.04-4.129 0.000新輔助化療是否t值例數(shù)54 39 P值生存期24.79±10.35 16.93±10.49-3.590 0.001

2.10 影響患者生存時(shí)間及腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間的多因素分析將影響因素，對(duì)患者生存期及無(wú)瘤生存期進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤分期、病理分化程度、術(shù)前CA199 水平、術(shù)后CA199是否下降、是否R0 切除、是否淋巴結(jié)清掃、是否新輔助化療因素均與患者生存期和無(wú)瘤生存期有關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表10。將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量，進(jìn)行COX回歸多因素分析，探討影響生存期和無(wú)瘤生存期的獨(dú)立預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素。COX回歸多因素分析結(jié)果顯示，以上因素均對(duì)患者的生存時(shí)間和無(wú)瘤生存期有影響，可作為獨(dú)立因素的影響患者預(yù)后(P＜0.05)，見(jiàn)表11～12。

表10 患者生存及腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間的影響因素的相關(guān)性分析Table 10 Correlation analysis of factors influencing survival and tumor recurrence time of patients

表11 影響生存期的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素Table 11 Independent risk factors influencing survival

表12 影響無(wú)瘤生存期的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素Table 12 Independent risk factors influencing tumor-free survival

3 討論

近年來(lái)，胰腺外科已有巨大的發(fā)展，甚至可以切除邊界性可切除的胰腺導(dǎo)管腺癌（borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma，BR-PDAC）。與手術(shù)相應(yīng)的新輔助治療（neoadjuvant treatment）也有較大的進(jìn)步，手術(shù)結(jié)合輔助化療是PDAC 患者可能獲得長(zhǎng)期生存的唯一手段。

3.1 R0 切除與淋巴結(jié)清掃 手術(shù)的目的是實(shí)施根治性切除，保證達(dá)到R0 切除。胰頭癌患者應(yīng)該行標(biāo)準(zhǔn)的胰十二指腸切除術(shù)，需完整切除溝突系膜，清掃淋巴結(jié)范圍應(yīng)包括5、6、8a、12b1、12b2、12c、13a、13b、14a、14b、17a、17b 組淋巴結(jié)。對(duì)于胰體尾癌應(yīng)該行胰體尾切除術(shù)，清掃淋巴結(jié)范圍包括10、11、18 組淋巴結(jié)。如果腫瘤全胰腺侵犯，需行全胰切除術(shù)。由于技術(shù)原因本院2012年1月至2014年1月期間進(jìn)行的胰腺手術(shù)未行規(guī)范的淋巴結(jié)清掃，R0切除不可靠，患者術(shù)后無(wú)瘤生存期及生存時(shí)間明顯較短，此后由于技術(shù)的不斷改進(jìn)，手術(shù)技術(shù)提高實(shí)行可靠的R0 切除并規(guī)范進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，患者預(yù)后明顯優(yōu)于未做規(guī)范淋巴結(jié)清掃的患者。

3.2 血管切除重建與預(yù)后 在胰腺癌中，門靜脈和腸系膜上靜脈侵犯較常見(jiàn)，也是過(guò)去導(dǎo)致手術(shù)不能完成的主要原因之一。胰腺外科過(guò)去30年的發(fā)展，使門靜脈，腸系膜上靜脈切除重建得到廣泛的應(yīng)用并被推薦[4]。有研究顯示，門靜脈腸系膜上靜脈的切除并未增加手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率[5-7]，且腫瘤學(xué)的結(jié)果與進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)胰腺癌根治術(shù)的患者一致[8]。

與腫瘤對(duì)靜脈的侵犯比較，胰腺癌對(duì)腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈的侵犯是腫瘤侵蝕性非常高的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)胰腺癌已經(jīng)侵犯腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈的患者進(jìn)行手術(shù)仍是個(gè)別情況[9-13]。胰腺癌手術(shù)中對(duì)腸系膜上動(dòng)脈，腹腔動(dòng)脈的評(píng)估十分重要，如果腸系膜上動(dòng)脈被侵犯超過(guò)180°或/和腹腔動(dòng)脈被侵犯，是不可切除的。如果腸系膜上動(dòng)脈被侵犯小于180°或/和侵犯部分肝動(dòng)脈則是BR-PDAC的范疇[14]。對(duì)于由動(dòng)脈侵犯被定義BR-PDAC的患者均應(yīng)行外科探查手術(shù)，探查中應(yīng)該遵循“動(dòng)脈優(yōu)先”的原則評(píng)估腸系膜上動(dòng)脈和腹腔動(dòng)脈的情況確定是否行根治性切除[15-17]。

3.3 聯(lián)合多臟器切除 進(jìn)展的胰腺癌可能侵犯臨近的臟器、結(jié)腸、胃、左側(cè)腎上腺、小腸、左腎等，胰腺癌根治術(shù)要求全部或部分切除被侵犯的器官。2014年ISGPS 將胰腺癌聯(lián)合多臟器切除納入擴(kuò)大根治術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)[18]。

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于胰腺癌患者無(wú)論是動(dòng)脈侵犯、靜脈侵犯，還是胰腺外臟器的侵犯，只要可能切除，有必要在條件允許的情況下進(jìn)行手術(shù)探查，根治性胰腺癌切除手術(shù)對(duì)提高生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期均具有重要意義。

3.4 新輔助治療與預(yù)后 目前，仍沒(méi)有新輔助治療對(duì)可切除的胰腺炎有效的證據(jù)[19]。對(duì)于侵犯靜脈或侵犯臨近臟器的BR-PDAC，如果能夠確認(rèn)可達(dá)到R0 切除，并不推薦新輔助治療，IPSG推薦這兩類患者先進(jìn)行手術(shù)切除[14]。但是，目前仍有許多研究表明，新輔助治療對(duì)胰腺癌有積極意義。新輔助治療對(duì)胰腺癌的有利方面可能是新輔助治療能對(duì)BRPDAC 患者手術(shù)效果進(jìn)行篩選，可提高R0 切除術(shù)率和降低局部復(fù)發(fā)率[20-32]。對(duì)于不能切除的胰腺癌，應(yīng)推薦新輔助治療[14]。因此，新輔助治療在胰腺癌治療的研究中已成為熱點(diǎn)，可能改變將來(lái)的治療方式。

綜上所述，胰腺癌是一種惡性程度較高的實(shí)體腫瘤，由于腫瘤的解剖位置特殊與生物學(xué)特性，會(huì)發(fā)生血管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對(duì)以往手術(shù)技術(shù)而言，手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。隨著胰腺外科的發(fā)展，術(shù)前的精準(zhǔn)評(píng)估，血管外科技術(shù)在手術(shù)中的應(yīng)用，明顯提高了手術(shù)的切除率，患者生存期也有所延遲長(zhǎng)。特別是近幾年新輔助治療在胰腺癌中的應(yīng)用，給胰腺癌患者帶來(lái)了曙光?？傊?，胰腺癌治療應(yīng)以手術(shù)為主進(jìn)行多學(xué)科的綜合治療。