冠脈支架再狹窄的影響因素與治療策略

管樺，李波，孫林

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，云南 昆明 650101）

1 ISR預(yù)測(cè)因素

1.1 病史及家族、個(gè)人史 某些基礎(chǔ)病史、家族史及個(gè)人史作為CAD的危險(xiǎn)因素，同樣可影響接受冠脈支架植入術(shù)的患者ISR的發(fā)生發(fā)展。

1.1.1 心肌梗死 家族史ISR 的關(guān)鍵機(jī)制是新的內(nèi)膜增生[1]。動(dòng)脈粥樣硬化和心肌梗死的機(jī)制可由某些基因突變導(dǎo)致[2]，這種突變將心肌梗死與動(dòng)脈粥樣硬化和新內(nèi)膜增生聯(lián)系起來，并最終導(dǎo)致心肌梗死家族史與支架內(nèi)再狹窄之間的相互關(guān)系。雖然心血管疾病的家族史（包括所有類型的疾?。┎荒茴A(yù)測(cè)ISR，但心肌梗死家族史是一個(gè)支架內(nèi)再狹窄的強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]，對(duì)有心梗家族史的患者，需定期行冠脈檢查以盡早發(fā)現(xiàn)可能存在的ISR。

1.1.2 糖尿病 糖尿病是冠心病的已知確定危險(xiǎn)因素之一，同樣與ISR 的發(fā)生具有相關(guān)性。Maayan Konigstein等[4]的bionics隨機(jī)試驗(yàn)分析中表明在158位接受13個(gè)月血管造影隨訪的患者中，與非糖尿病患者比較，糖尿病患者再狹窄患病率高3倍（15.2%vs.4.7%），糖尿病患者的ISR發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。在接受冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)的糖尿病患者中，HbA1c水平≤7%的患者在PCI隨訪2年后可能具有較低的再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，并具有更好的臨床效果[5]。血糖控制情況可作為ISR的預(yù)測(cè)因素之一。

1.1.3 慢性腎臟疾病 患有慢性腎臟疾?。–KD）的患者罹患CAD的風(fēng)險(xiǎn)較高。腎功能受損的患者，尤其是血液透析患者，發(fā)生再狹窄和出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]?？赡芤?yàn)镃KD 患者的不完全血運(yùn)重建率較高，其在PCI 后鈣化病變和狹窄殘余量較大[7]。

1.1.4 吸煙 吸煙已明確作為冠心病的高危因素。對(duì)于冠脈支架植入術(shù)后仍不戒煙的患者，ISR 的發(fā)生率明顯升高。加強(qiáng)健康宣教，盡早戒煙是預(yù)防ISR的重要環(huán)節(jié)。

1.1.5 D 型人格 D 型人格的患者在負(fù)面情感（NA）和社會(huì)抑制（SI）方面得分均很高，歐洲心臟病學(xué)會(huì)已將D型人格作為CAD 的社會(huì)心理危險(xiǎn)因素。在病理生理上，D 型人格與內(nèi)皮功能受損和炎癥危險(xiǎn)生物標(biāo)志物水平升高顯著相關(guān)。這些特征可能導(dǎo)致支架內(nèi)新動(dòng)脈粥樣硬化。Wang Y 等[8]研究表明D型人格是PCI后1年和2年ISR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子；隨著時(shí)間的流逝，這種聯(lián)系得到加強(qiáng)。

1.2 炎癥血清學(xué)指標(biāo) ISR是冠狀動(dòng)脈支架置入后的不良結(jié)局，是由于炎癥和氧化應(yīng)激而發(fā)生，導(dǎo)致支架區(qū)域內(nèi)平滑肌細(xì)胞增殖，該過程由支架置入后血管壁的損壞觸發(fā)。冠狀動(dòng)脈支架置入刺激局部炎癥，隨后發(fā)生全身性炎癥反應(yīng)，在血清學(xué)檢查中可以監(jiān)測(cè)到相應(yīng)的炎癥指標(biāo)。

1.2.1 超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP） 血清C反應(yīng)蛋白（CRP）是一種急性期反應(yīng)蛋白，由肝細(xì)胞合成和分泌。血清hs-CRP是CHD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已被納入ACCF/AHA 指南中，以識(shí)別可預(yù)防冠心病的一級(jí)人群，ISR的發(fā)生與高水平的hs-CRP顯著相關(guān)[9]。

1.2.2 白細(xì)胞介素-3（IL-3） 活化的T淋巴細(xì)胞合成的白介素3（IL-3）是慢性炎癥的介質(zhì)，并被懷疑會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。Tanja Rudolph 等[10]研究顯示，發(fā)生ISR 的患者IL-3濃度高于具有血管造影正常冠狀動(dòng)脈的受試者，表明IL-3在ISR發(fā)生中的影響作用。

1.3 血脂 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是導(dǎo)致CAD 的重要因素之一，Park SH等[11]通過研究表明，高濃度的LDL-C與支架再狹窄的發(fā)生密切相關(guān)。

1.4 其他血清學(xué)指標(biāo)

1.4.1 血清尿酸（UA） UA 是人體內(nèi)源性和外源性嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下的代謝終產(chǎn)物。UA的升高可造成血管內(nèi)皮的損傷、刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，同時(shí)機(jī)體在合成血尿酸時(shí)伴隨大量氧自由基的產(chǎn)生，而后者參與炎癥及動(dòng)脈粥樣硬化形成，由此可見UA 是導(dǎo)致CAD 的因素之一。同時(shí)，血清尿酸水平是再狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。

1.4.2 骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（BMP-2） 近期研究發(fā)現(xiàn)，BMP-2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與血管疾病有關(guān)，包括動(dòng)脈粥樣硬化，血管炎癥，血管鈣化和斑塊不穩(wěn)定[13]。Wei-ping Zheng 等[14]研究顯示，CAD 患者的BMP-2 水平升高與ISR 獨(dú)立相關(guān)。血漿BMP-2 水平可能有助于預(yù)測(cè)ISR。

1.5 心外膜脂肪厚度 心外膜脂肪組織是真正的內(nèi)臟脂肪，沉積在心臟周圍，尤其是在冠狀動(dòng)脈周圍，并通過幾種生物活性分子的表達(dá)介導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化[15]。心外膜脂肪厚度可以通過心臟超聲進(jìn)行測(cè)量，心外膜脂肪厚度與冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的嚴(yán)重程度和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的程度相關(guān)[16]。通過 Julio O Cabrera-Rego 等[17]研究顯示，心外膜脂肪與支架內(nèi)再狹窄關(guān)系密切，在預(yù)測(cè)再狹窄方面具有可接受的準(zhǔn)確性。

1.6 生物、機(jī)械及技術(shù)因素

1.6.1 生物因素 生物因素主要指耐藥性及過敏，耐藥性是指由于某些遺傳基因突變導(dǎo)致患者對(duì)藥物涂層支架（DES）中的藥物敏感性降低；而過敏是指冠脈支架中的任何一種成分均可能引起超敏反應(yīng)。以上兩種情況均可能導(dǎo)致ISR 的發(fā)生。

1.6.2 機(jī)械因素 機(jī)械因素主要包括支架擴(kuò)張不足、DES藥物分布不均、支架梁斷裂（可能與病變本身相關(guān)，比如病變角度過大）。

1.6.3 技術(shù)因素

（1）支架未完全覆蓋預(yù)擴(kuò)張球囊擴(kuò)張范圍 已有研究表明未覆蓋預(yù)擴(kuò)張球囊擴(kuò)張的整個(gè)區(qū)域的支架暴露邊緣是再狹窄的主要部位。

（2）連續(xù)支架的間隙 植入連續(xù)多個(gè)支架時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致支架的覆蓋不連續(xù)，在間隙部位，血管壁中的局部藥物沉積最少[18]，從而導(dǎo)致ISR的發(fā)生。

2 ISR的治療策略

已經(jīng)有大量的技術(shù)嘗試進(jìn)行冠狀動(dòng)脈ISR的治療，包括介入治療：重復(fù)DES 植入，藥物涂層球囊（DCB）血管成形術(shù)，普通球囊血管成形術(shù)，切割球囊血管成形術(shù)，血管內(nèi)近距離放射療法[19]以及冠脈搭橋術(shù)等。

2.1 藥物涂層球囊（DCB） Harald Rittger 等[20]一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心研究表明，紫杉醇涂層球囊（PCB）的治療優(yōu)于普通球囊血管成形術(shù)，其晚期損失分別為（0.43±0.61）mm 和（1.03±0.77）mm（P＜0.001）。再狹窄率從58.1%顯著降低到17.2%（P＜0.001），綜合臨床終點(diǎn)從50.0%顯著降低到16.7%（P＜0.001）。也有研究指出，紫杉醇藥物球囊（PCB）和西羅莫司涂層球囊（SCB）在DES 的ISR 中治療效果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。PEPCAD China ISR 試驗(yàn)入選220 例DES的ISR 患者，患者分組接受紫杉醇藥物球囊（PCB）和紫杉醇洗脫支架（PES）治療，結(jié)果顯示，二者在晚期管腔丟失比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而，與PES 組比較，PCB 組在2年時(shí)死亡率較低（0%vs.4.9%，P=0.03）[22]。

2.2 切割球囊 切割球囊和普通球囊形似，不同的是其表面有3～4 個(gè)金屬片。擴(kuò)張時(shí)，刀片會(huì)沿血管縱軸方向由內(nèi)到外依次切開內(nèi)膜、斑塊纖維帽、彈力纖維和平滑肌，進(jìn)而減少血管彈性回縮、局部的炎癥反應(yīng)、內(nèi)膜的增生反應(yīng)，最終減少再狹窄的發(fā)生。

2.3 血管內(nèi)近距離放射療法 血管內(nèi)近距離放射療法是采用射線近距離照射病變部位，或使用攜帶放射核素的支架植入，但有研究顯示，其與藥物支架治療ISR 療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且設(shè)備昂貴、需要經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的專業(yè)操作人員，目前已明顯減少使用。

對(duì)于ISR 治療方案的選擇需因個(gè)體差異進(jìn)行權(quán)衡。2018ESC/EACTS 心肌血運(yùn)重建指南中指出：推薦DES 可用于BMS 或 DES 的 ISR（IA）、藥物涂層球囊治療 ISR（IA）、應(yīng)考慮使用血管內(nèi)超聲和/或OCT 檢測(cè)支架相關(guān)機(jī)制問題（IIaC）、對(duì)于反復(fù)發(fā)生ISR的患者優(yōu)先考慮冠脈搭橋術(shù)（IIaC）。

對(duì)冠脈支架再狹窄的研究還需繼續(xù)進(jìn)行，尤其是分子生物層面，相信在將來會(huì)有更多更好的技術(shù)及方法被引入臨床，為進(jìn)一步降低和救治ISR做出貢獻(xiàn)。