α1—腎上腺素受體拮抗劑類藥物治療前列腺增生癥的研究進展

劉婧　付小梅　吳建華等

[摘要]良性前列腺增生癥又稱前列腺肥大，是一種以前列腺增大為明顯特征的常見的老年性疾病，其給生活帶來巨大困擾。本文通過對近些年來國內外文獻的查閱，對α1-腎上腺素受體拮抗劑類藥治療前列腺增生進行綜述，最終為開發(fā)新型α1-腎上腺素受體拮抗劑類治療前列腺藥物提供參考依據(jù)。

[關鍵詞] α1-腎上腺素受體拮抗劑；良性前列腺增生癥；研究進展

[中圖分類號] R697.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2014）13-38-06

良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）又稱前列腺肥大，是多發(fā)于50歲以上的人群以前列腺增大為明顯特征的常見老年性的疾病。前列腺為男性特有腺體，位于膀胱頸的下方、包繞著膀胱口與尿道結合部位，其異常增生將直接壓迫尿道，使膀胱內的尿液排出受阻，引起泌尿系統(tǒng)的一系列病變，例如尿頻、尿急、尿流細弱等排尿障礙。這些癥狀的出現(xiàn)都使得患者的生活質量受到嚴重影響，最終很可能導致更為嚴重的并發(fā)癥，使得患者的生命受到危害[1]。該病在我國發(fā)病率較高，并且與年齡密切相關，在31～40歲男性中，BPH發(fā)病率約為8%，而在51～60歲男性，其發(fā)病率會增加到40%～50%，當男性的年齡在80歲以上時，其發(fā)病率則達到83%。隨著我國老齡化社會的到來，BHP的患病人數(shù)將不斷增加，給社會發(fā)展帶來沉重的經濟負擔。目前，手術是治療BPH最有效的手段，但由于該病患者年齡一般過大，生理機能較弱，雖然手術效果好，病死率不高，但仍給患者帶來不同程度的損害[2]。因此開發(fā)有效又安全的BHP治療藥物將給患者特別是年齡較大的患者帶來新的福音。

當前應用較為廣泛的BPH治療藥物主要分為兩種類型：5α-還原酶抑制劑和α1-腎上腺素（α1-AR）受體拮抗劑。5α-還原酶抑制劑是基于“雙氫睪酮學說開發(fā)的一類藥物”[3]。前列腺作為雄激素主要的依賴性器官，它依靠雄性激素來維持的自身的生長、結構的維持及功能的完整。但當雄激素代謝異常，前列腺基質和上皮細胞則會過度生長，因此導致了排尿困難。5α-還原酶是能將睪酮還原為具有更強活性的雙氫睪酮（DHT）的一種酶，抑制該酶能阻止睪酮向雙氫睪酮轉化。前列腺中的雄激素主要為雙氫睪酮，因此5α-還原酶抑制劑可以降低前列腺中雙氫睪酮的含量，從而達到縮小前列腺體積、改善排尿困難的治療目的。目前上市的5α-還原酶抑制劑有非那雄胺（finasteride），度他雄胺（dutasteride）和依立雄胺（epristeride），雖然這些藥物能縮小前列腺體積，但一般起效時間較長，并且患者服用周期很長。前列腺增生產生的最主要原因是前列腺的增生壓迫尿道產生一系列尿梗阻等下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUST），故對于前列腺增生的治療的首要原則就是減輕、解除梗阻，從而防止病情的進一步發(fā)展。由于α1-AR 在前列腺組織上的分布和功能效應緊密聯(lián)系著前列腺增生的梗阻，因此α1-AR拮抗劑可以作為減輕括約肌緊張和前列腺增生程度的治療藥物，故作為現(xiàn)在公認的治療BPH及由其引起的LUTS的首選藥物[4-5]。因此，開發(fā)和發(fā)展活性更強的、新的α1-AR拮抗劑對BPH治療有著積極的意義。

1 α1-腎上腺素受體

α1-AR作為G蛋白偶聯(lián)的受體，其中包括7個跨膜螺旋，在組織中分布非常廣泛，如血管平滑肌、前列腺平滑肌收縮和大腦微循環(huán)等。分子克隆實驗和藥理學研究發(fā)現(xiàn)α1-AR可分為三種不同的類型：α1A，α1B和α1D，其三種類型在組織中的分部和生理功能各不相同。α1A主要分布在人的心臟，肝臟，輸精管和前列腺中介導平滑肌收縮。α1B主要分布在腎臟，肺，大腦皮層和血管中同1A一起促進心臟結構生長，α1D主要分布在血小板，大腦大腦皮層，海馬組織，同時也分布于前列腺中，主要是調節(jié)主動脈和冠狀動脈血管的收縮。除了分為這三種類型外，根據(jù)對哌唑嗪親和力大小的不同又分為：α1L，α1H和α1N[6]。

2 α1-腎上腺素受體拮抗劑

近些年來，由于α1-AR在治療高血壓和BPH上的作用，無數(shù)的拮抗劑被設計合成，特別是具有亞型選擇性的拮抗劑是目前設計合成研究的熱點，選擇性拮抗劑可以降低非選擇性α1-AR拮抗劑帶來的副作用，如在治療BHP中的出現(xiàn)的直立性低血壓等，這些亞型選擇型拮抗劑同其堿性中心，芳香環(huán)上的取代基密切相關。了解其結構可以更好的設計合成高活性、高選擇性的α1-AR拮抗劑。按照α1-AR拮抗劑的結構可以大致的將其分為以下幾種類型，2，4-雙氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉類，苯并二惡烷類，N-芳基哌嗪類、二氫吡啶和雙氫嘧啶類。

2.1 2，4-雙氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉類

此類是最有效也是臨床上應用最廣的一類選擇性α1-AR拮抗劑藥物。它們α1/α2的親和力指數(shù)很高。其中最為代表性的是哌唑嗪（prazosin），此外還有它的類似物特拉唑嗪（terazosin），多沙唑嗪（doxazosin），硫噠唑嗪（tiodazosin），布那唑嗪（bunazosin），阿呋唑嗪（alfuzosin），曲馬唑嗪（trimazosin）等是這類結構（圖1-2）。這類藥物對微動脈血管床有非常強的作用，并且還能耐受和保持血容量，減少心悸等副作用，使得腎血流量和腎小球濾過率得到保持 [7]。但是由于缺乏對α1-AR的亞型選擇性，也表現(xiàn)出了一定的副作用，比如頭疼，疲勞，首劑效應（體位性低血壓）等。因此開發(fā)亞型選擇性α1-AR拮抗劑是α1-AR受體研究的新方向。哌唑嗪作為上市已久藥物被廣泛的改造以及修飾的研究，現(xiàn)在對于其構效關系已經有很好的研究表明，4位的氨基是作為這類藥物的必須基團，因此其結構修飾多集中在嘧啶環(huán)（a），哌嗪中間結構（b）和末端呋喃環(huán)上（c）（圖1-3）。

2.1.1 對嘧啶環(huán)上的改造 將喹啉替換為喹唑啉環(huán)，得到2個化合物，分別為 1-1 和 1-2，但是這2個化合物的活性并沒有減少[8]，但如果將異喹啉環(huán)替換喹唑啉環(huán)，同樣得到2個化合物： 1-3 和 1-4，通過藥理實驗驗證，其活性顯著性減少。因此說明 N 1作為保證活性的必須原子，但N 3則不是[9]。endprint

尤其值得關注的是，6，7-二甲氧基對于活性的貢獻非常重要，因此上述所有的化合物都含有6，7-二甲氧基這個基團。但如果二甲氧基苯環(huán)被二甲基吡啶環(huán)替換，將會得到一系列4-氨基-5，7-二甲基-2-（取代的）-氨基-吡啶類的化合物。其中1-7這個化合物的活性將優(yōu)于哌唑嗪 [12]。

2.1.2 對哌嗪環(huán)上的改造 將哌啶環(huán)替代哌嗪環(huán)，得到化合物1-8，經過藥理實驗驗證發(fā)現(xiàn)其活性增加，若把哌啶環(huán)上4位的甲氨基移到3位，得到另外一個化合物為1-9，活性卻降低了13～100倍，說明末端哌啶環(huán)的取代位置對活性有著重要影響[13]。替換哌嗪環(huán)為異喹啉環(huán)時，得到活性非常好的化合物1-10[14]。

同時也有打開哌嗪環(huán)的研究，例如化合物：1-11，經過藥理實驗驗證發(fā)現(xiàn)其它體內外活性遠遠高于哌唑嗪。因此，我們推測：α1-AR在哌唑嗪的喹唑啉環(huán)和呋喃環(huán)之間存在一個親脂區(qū)域[15]。

因此，為了更好的活性，所以要讓化合物的整體構象和哌唑嗪類似。故有研究在化合物 1-11上引入聚合烷基鏈，得到3個化合物： 1-12，1-13，1-14。經過藥理研究表示，這些化合物對于α1-AR的選擇性和親和力都將增加更多。近一步研究發(fā)現(xiàn)，1-14不單單對α1-AR有較高的選擇性和親和力，同時在治療高血壓疾病中也產生一定的效果[16]。若在呋喃環(huán)的2位引入一個甲基，得到：1-15，藥理研究表明它有一定的選擇性，對α1B的選擇性約是對α1Α的11倍。

2.1.3 對呋喃環(huán)的改造 同時為了更好地了解呋喃環(huán)在這類化合物中所起的作用，因此1-16被設計合成：2-（4-六元芳環(huán)哌嗪-1-基）喹唑啉類衍生物 [17]，其中藥理研究表明此化合物與哌唑嗪有相同的活性，但研究表明1-17的活性至少增加了100倍，其主要原因為是1-17上未被取代的2-哌嗪-1-基喹唑啉。這說明取代基在化合物與α1-AR的親和力方面有著至關重要的作用。

2.2 苯并二惡烷類及其類似物

苯并二惡烷類作為最主要的α1-AR拮抗劑之一，其中1，4-苯并二噁烷-2-基是起主要的基團。1-18作為這類化合物的代表，藥理研究揭示其中1，4-苯并二惡烷和2，6-二甲氧基苯基至對于活性起著主要貢獻作用。所以有許多的改造圍繞這兩個基團。因此以1-18為代表對這類化合物的構效關系進行分析。對1-18的結構修飾主要也集中在三個部分（圖1-4），1，4-二惡烷部分，中間連接鏈和末端2，6-二甲基苯酚[18-19]。

2.2.1 1，4-二惡烷的結構改造化合物 二惡烷的改造主要通過幾個方面，（1）對1，4位氧的改變，將1位氧原子替換為S或者羰基，將4位氧變?yōu)轸驶琒或者CH2；（2）在三位引入苯環(huán)或者取代的苯環(huán)。結果表明1位氧原子或者是羰基是保持其活性的關鍵基團，改變3位苯環(huán)的立體構型可以影響對亞型的選擇性。如1-20顯示出了高的α1A選擇性[20]。

2.2.2 中間鏈的改變 中間鏈的變化主要集中在改變中間鏈的柔性方面，通過引入一些閉環(huán)的結構來調查對活性的影響。這其中較為典型的例子是將一個已知的α1-AR拮抗劑的中間連接鏈替換化合物1-18的氨基鏈。例如將化合物1-26中的環(huán)戊醇引入到1-18中得到的1-27，表現(xiàn)出了強的α1D-AR拮抗活性[21]。

2.2.3 末端2，6-二羥基苯酚 末端修飾主要是通過引入不同的取代基，一系列化合物1-28被設計合成。結果顯示，末端苯環(huán)上的取代對活性有著明顯影響，尤其對于α1A-AR和5-HT1A受體的作用方式[22]。

2.3 N-芳基哌嗪類

芳基哌嗪是一類經典的α1-AR拮抗劑，近年來被研究最為廣泛，一些芳基哌嗪類化合物，如5-Methylurapidil，WAY-100635，REC-15/2739 和 RA36表現(xiàn)出了很好的α1-AR拮抗活性。

芳基哌嗪類化合物主要特點是芳基哌嗪的N-4位通過一個柔性亞甲基鏈同一個芳香雜環(huán)相連接，芳基哌嗪中芳基上的取代基及中間鏈長對活性有著顯著影響，但基本骨架變化較小，最為主要的變化是同哌嗪相連的芳香雜環(huán)，其結構的不同對α1-AR的選擇性和活性有著本質的影響。無數(shù)的含有不同結構的芳香雜環(huán)被引入到芳基哌嗪結構中作為α1-AR拮抗劑。

Valeria Pittalà等[23]設計合成了一系列含有吡咯并嘧啶雙酮結構的苯基哌嗪衍生物1-29，1-30， 1-31，α1-AR結合能力顯示大部分化合物表現(xiàn)出了納摩爾級活性，并且對比D1，D2和5-HT1A表現(xiàn)出了很好的選擇性。尤其是1-31不僅顯示出了納摩爾的活性在結合實驗中，而且也表現(xiàn)出了好的活性在機能實驗中。同時還顯示出了對α1A-AR的亞型選擇性。

Abou-Seri等[24]將喹唑啉酮結構同芳基哌嗪通過不同的鏈長連接起來，設計、合成了一系列喹唑啉酮-芳基哌嗪類衍生物1-32，并且通過引入不同大小和位置的取代基到末端雜環(huán)上，考察其對活性的影響。在對大鼠體內高血壓活性評價中，大部分都表現(xiàn)出了體內抗高血壓活性，在隨后的離體大鼠主動脈環(huán)α1-AR活性評價中發(fā)現(xiàn)4個化合物表現(xiàn)出了高的活性對比哌唑嗪，尤其是化合物1-33表現(xiàn)出了最高的活性，2倍高于哌唑嗪。對這類化合物的構效關系研究發(fā)現(xiàn)，同芳基哌嗪類一般構效關系相似，鏈長是關鍵的活性決定因素，芳基哌嗪中苯基的鄰位甲氧基取代要好于無取代苯基和對取代苯基。

Jadwiga Handzlik等[25]按照報道的N-哌嗪類α1-AR拮抗劑藥效團設計合成了一系列含有二苯異內酰脲結構的苯基哌嗪類化合物，其中化合物1-34和化合物1-35是其中最好的活性化合物顯示出了納摩爾級的活性，在體外機能實驗中其PKB值分別達到了7.79和7.44。

Giuseppe Romeo等[26]通過在α1-AR拮抗劑RN5上的結構改造設計合成了一系列新的含有嘧啶并吲哚的苯基哌嗪衍生物1-36。其結構改造主要是考慮了一下幾個方面：（1） 增加苯基哌嗪中苯環(huán)上的位阻；（2） 延長其中間碳鏈到3碳原子； （3） 將原有的pyrimido [5，4-b]indole-2，4-dione中的羰基去掉或者是電子等排為benzothieno[3，2-d]pyrimidine -2，4-dione?；钚越Y果顯示，所有的化合物都表現(xiàn)出了強的α1D-AR選擇性。構效關系研究發(fā)現(xiàn)，嘧啶酮上的羰基為必須基團，替換掉后活性下降，鏈長對α1D-AR的活性至關重要。endprint

Laura Bett等將黃酮片段同芳基哌嗪連接起來設計合成了一類含黃酮母核的芳基哌嗪衍生物1-37。在芳基哌嗪的芳基選擇上考察了苯基和噠嗪酮對活性的影響。結果顯示，苯基哌嗪類表現(xiàn)出了好的活性，特別是苯環(huán)上為鄰位大取代基時，活性有顯著上升。

3 結語

α1-AR拮抗劑在治療良性前列腺增生中扮演著重要的角色，是一類快速有效的治療藥物，對前列腺早期發(fā)病治療及控制病情發(fā)展有著獨特的治療作用。α1-AR拮抗劑的研究從來沒有間斷過，很多不同類型的拮抗劑被設計、合成，但由于這些分子在亞型選擇性及藥物代謝動力上的缺點，仍需要繼續(xù)優(yōu)化設計，不斷的發(fā)現(xiàn)新的高活性、高選擇性分子，為人類的生命健康提供更好的保障。

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（收稿日期：2014-05-19）endprint

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（收稿日期：2014-05-19）endprint