原發(fā)性免疫性血小板減少癥的治療進(jìn)展

王偉光+程韻楓

摘 要 原發(fā)性免疫性血小板減少癥是一種免疫介導(dǎo)的獲得性血小板減少所致出血性疾病，其患者外周血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，但沒有引起血小板減少的明顯誘因或基礎(chǔ)疾病。近年來，隨著對(duì)此疾病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入，在其治療方面也有了很多新的進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 原發(fā)性免疫性血小板減少癥 血小板減少癥 治療

中圖分類號(hào)：R554.6； R973 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）11-0015-04

Advances in the treatment of primary immune thrombocytopenia*

Wang Weiguang， Cheng Yunfeng**

（Department of Hematology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Primary immune thrombocytopenia （ITP） is an immune-mediated acquired bleeding disorder characterized by isolated thrombocytopenia due to increased platelet clearance and/or impaired thrombocytogenesis， to which the peripheral platelet count in patients is less than 100×109/L， however， there is no obvious inducing factor or underlying disease resulting in thrombocytopenia. Much new progress has been made in the treatment of primary ITP in recent years with the deeply understanding of its pathogenesis.

KEY WORDS primary immune thrombocytopenia； thrombocytopenia； treatment

原發(fā)性免疫性血小板減少癥（immune thrombo-cytopenia， ITP）是一種免疫介導(dǎo)的獲得性血小板減少性疾病，其患者外周血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，但沒有引起血小板減少的明顯誘因或基礎(chǔ)疾病。原發(fā)性ITP是較為常見的出血性疾病，年發(fā)病率為5 ～ 10例/10萬人，其中在育齡期女性中的發(fā)病率高于男性，在其他年齡段人群中的發(fā)病率則男、女性間沒有差異。原發(fā)性ITP可根據(jù)持續(xù)時(shí)間分為新診斷、持續(xù)性（持續(xù)時(shí)間3 ～ 12個(gè)月）和慢性（持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月）3類。在成人中，原發(fā)性ITP的典型病例一般為隱匿發(fā)病，病前無明顯的病毒感染或其他疾病史，病程為慢性過程。但在兒童中，84%的新診斷原發(fā)性ITP患者在發(fā)病前1 ～ 3周有急性上呼吸道或其他病毒感染史，部分發(fā)生在預(yù)防接種之后，起病急驟，可伴輕度發(fā)熱、畏寒，突然發(fā)生廣泛而嚴(yán)重的皮膚和黏膜紫癜、甚至大片瘀斑，一般病程短暫，至少有2/3病例的血小板計(jì)數(shù)會(huì)在6個(gè)月內(nèi)自行恢復(fù)正常[1-4]。

原發(fā)性ITP的臨床表現(xiàn)是皮膚和黏膜出血，但不同患者的癥狀及體征差異很大，許多患者沒有癥狀或僅有輕微出血，只有部分患者有明顯的出血如消化道、廣泛的皮膚和黏膜或顱內(nèi)出血。出血的嚴(yán)重程度部分與血小板減少的程度相關(guān)，但并非完全相關(guān)，其他一些因素如年齡、生活因素和尿毒癥等也與出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，在選擇治療方案時(shí)應(yīng)予充分考慮。原發(fā)性ITP的典型發(fā)病機(jī)制是自身抗體致敏的血小板受到單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的過度破壞，近年來發(fā)現(xiàn)細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板減少亦在原發(fā)性ITP的發(fā)病中起著重要作用，即其主要發(fā)病機(jī)制包括：①體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板的過度破壞；②體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，導(dǎo)致血小板生成相對(duì)不足。因此，阻止血小板受到過度破壞和促使血小板生成已成為原發(fā)性ITP治療的兩種重要途徑[1，3]。

原發(fā)性ITP的治療應(yīng)個(gè)體化。一般來說，對(duì)血小板計(jì)數(shù)>50×109/L且無出血傾向的患者可予觀察并定期檢查；對(duì)血小板計(jì)數(shù)為（20 ～ 50）×109/L的患者，則需視其臨床表現(xiàn)、出血程度及風(fēng)險(xiǎn)決定是否治療；對(duì)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L的患者通常應(yīng)予立即治療。出血傾向嚴(yán)重的患者應(yīng)臥床休息、避免外傷，同時(shí)避免使用影響血小板功能的藥物。原發(fā)性ITP的治療目標(biāo)是控制出血癥狀、減少血小板的破壞，以確?；颊卟灰虺鲅l(fā)生危險(xiǎn)[5-7]。目前常用的原發(fā)性ITP治療藥物（方法）見表1。

1 初始治療

1.1 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是原發(fā)性ITP的標(biāo)準(zhǔn)初始治療藥物，但使用過程中應(yīng)注意其不良反應(yīng)。一般選用潑尼松，亦可選用潑尼松龍或氫化可的松等非胃腸道給藥藥物。潑尼松治療的常用起始劑量為1 mg/（kg·d），有反應(yīng)的患者的血小板計(jì)數(shù)在1周內(nèi)開始上升、2 ～ 4周內(nèi)達(dá)到峰值，穩(wěn)定后可逐漸減量至5 ～ 10 mg/d維持治療，3 ～ 6個(gè)月后停藥，最長不超過1年。有70% ～ 90%的患者會(huì)獲得不同程度的緩解，其中15% ～ 50%患者的血小板計(jì)數(shù)能恢復(fù)正常。如治療4周后患者的血小板計(jì)數(shù)仍<30×109/L且升幅不足基礎(chǔ)值的2倍，則表明治療無效。使用短程地塞米松治療的方法為40 mg/d共4 d，有效率約85%。若患者的血小板計(jì)數(shù)在6個(gè)月內(nèi)再次降至20×109/L以下，則可重復(fù)治療1次，然后使用潑尼松15 mg/d維持治療并逐漸減量。

1.2 大劑量經(jīng)靜脈輸注用免疫球蛋白（intravenous immuneglobulin， IVIG）

IVIG能通過封閉單核-巨噬細(xì)胞上的Fc受體而阻止抗血小板抗體與血小板結(jié)合，治療方法為經(jīng)靜脈滴注400 mg/（kg·d）連用5 d或1 000 mg/（kg·d）連用2 d，一般24 h內(nèi)起效、1周后達(dá)到最大療效，有效率約75%，但其療效持續(xù)時(shí)間短，患者的血小板計(jì)數(shù)在1個(gè)月內(nèi)便會(huì)降至原來水平。

1.3 抗D免疫球蛋白

抗D免疫球蛋白適用于Rh（D）陽性、脾未切除的原發(fā)性ITP患者，對(duì)有自身免疫性溶血性貧血的患者應(yīng)避免使用，否則會(huì)加重溶血。使用抗D免疫球蛋白前需對(duì)患者進(jìn)行血型檢查、直接抗球蛋白試驗(yàn)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，其50 ～ 75 μg/kg治療可提高患者的血小板計(jì)數(shù)。但抗D免疫球蛋白為生物混合物血制品，臨床使用有一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)慎用。

2 急診治療

對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)高或需急診手術(shù)治療的原發(fā)性ITP患者應(yīng)即提高其血小板計(jì)數(shù)，推薦治療方法是使用糖皮質(zhì)激素如大劑量甲潑尼龍（1 g/d共3 d）聯(lián)合IVIG治療，輸注血小板也有效。使用抗纖維蛋白溶解藥物氨甲環(huán)酸3次/ d、1 g/次或氨基己酸1次/（4 ～ 6）h、1 ～ 4 g/次（最大劑量24 g/d）可預(yù)防嚴(yán)重原發(fā)性ITP患者的反復(fù)出血。

3 二線治療

3.1 脾切除

脾切除術(shù)是治療原發(fā)性ITP的有效方法之一，作用機(jī)制是減少抗血小板抗體生成，應(yīng)用指征包括：①經(jīng)糖皮質(zhì)激素和其他藥物治療無效且病程>6個(gè)月的患者；②糖皮質(zhì)激素治療有效、但對(duì)糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生了依賴，停藥或減量后即復(fù)發(fā)或需較大劑量（>潑尼松30 mg/d）維持治療才能控制出血的患者；③對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有禁忌的患者；④有顱內(nèi)出血傾向、藥物治療無效的患者。兒童患者、尤其是<5歲患者接受脾切除術(shù)后可能發(fā)生難以控制的感染。有條件時(shí)可在脾切除術(shù)前用同位素示蹤方法了解血小板被破壞的主要位置是否為脾臟。脾切除有效患者的出血會(huì)在術(shù)后迅速停止，血小板計(jì)數(shù)在術(shù)后24 ～ 48 h內(nèi)開始提高，10 d左右達(dá)到峰值，有效率為70% ～ 90%，其中約60%的患者可獲得持續(xù)的完全緩解。

3.2 二線治療藥物

1）硫唑嘌呤，治療方法為1 ～ 3 mg/（kg·d）。

2）環(huán)孢素，治療方法為3 ～ 5 mg/（kg·d）、分2次口服，血藥濃度控制在100 ～ 200 ng/ml間，同時(shí)監(jiān)測(cè)肝、腎功能。環(huán)孢素單用或再聯(lián)合潑尼松治療原發(fā)性ITP有效，但因不良反應(yīng)而對(duì)部分患者不適用（如伴有腎功能不全的老年患者）。環(huán)孢素治療對(duì)一線治療失敗的患者的臨床好轉(zhuǎn)率約為80%，完全緩解率達(dá)42%。

3）環(huán)磷酰胺，屬免疫抑制劑，治療方法為口服1 ～ 2 mg/（kg·d）至少16周或每隔2 ～ 4周經(jīng)靜脈給藥1次0.3 ～ 1 g/m2共1 ～ 3次，主要用于治療經(jīng)糖皮質(zhì)激素和（或）脾切除術(shù)治療無效的患者，反應(yīng)率在24% ～ 85%間，毒性反應(yīng)輕到中度。

4）長春堿，治療方法為每周注射1次1 ～ 2 mg共4次（總劑量≤6 mg），可使2/3患者的血小板計(jì)數(shù)出現(xiàn)持續(xù)1 ～ 3周的短暫提高。約50%的脾切除術(shù)后患者對(duì)長春堿治療有反應(yīng)，但不能持續(xù)。

5）達(dá)那唑，治療方法為2 ～ 4次/d、200 mg/次，反應(yīng)率約60% ～ 67%。

6）氨苯砜，治療方法為口服75 ～ 100 mg/d，可使對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無效的患者的脾切除術(shù)延遲長達(dá)32個(gè)月，但對(duì)脾切除術(shù)后患者的反應(yīng)率低。

7）霉酚酸酯，治療方法為1 000 mg/d（自250 mg/d起用時(shí)3周以上逐漸滴定至），可使39%的難治性原發(fā)性ITP患者的血小板計(jì)數(shù)提高，但療效不能持續(xù)。一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，霉酚酸酯治療的總反應(yīng)率為78%。

3.3 二線治療藥物研究進(jìn)展

1）利妥昔單抗

利妥昔單抗為一種單克隆抗體，可與B細(xì)胞表面上的CD20抗原特異性結(jié)合，從而使B細(xì)胞溶解、消除反應(yīng)性B細(xì)胞相關(guān)的自身免疫反應(yīng)。此外，有關(guān)研究還顯示，利妥昔單抗能增加T細(xì)胞數(shù)量、阻止自身反應(yīng)性T輔助細(xì)胞-1的活化和減少血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抗體的產(chǎn)生。臨床上試用利妥昔單抗二線治療原發(fā)性ITP已有5年多的歷史，其治療方法是每周1次經(jīng)靜脈輸注375 mg/m2共4次，一般在4 ～ 8周內(nèi)起效，有效率為60%，有效持續(xù)時(shí)間在2個(gè)月 ～ 5年間，完全緩解率約40%且大多可維持1年以上。利妥昔單抗小劑量（每周1次經(jīng)靜脈輸注100 mg/m2共4次）治療也有效，但起效時(shí)間較長，最佳治療方法仍待以后研究的確定。近期研究表明，大劑量地塞米松聯(lián)合利妥昔單抗初始治療原發(fā)性ITP可獲高反應(yīng)率。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)未作脾切除的成人原發(fā)性ITP患者，使用利妥昔單抗治療可以延遲進(jìn)行脾切除術(shù)，甚至因患者達(dá)到完全緩解而可能避免進(jìn)行脾切除術(shù)。但利妥昔單抗不應(yīng)用于有活動(dòng)性乙型肝炎的患者，長期安全性亦待觀察。

2）促血小板生成素（thrombopoietin， TPO）

內(nèi)源性TPO由肝臟合成，通過提高骨髓巨核細(xì)胞數(shù)量、促進(jìn)其分化和成熟來調(diào)節(jié)血小板的生成。在原發(fā)性ITP患者中，多數(shù)患者體內(nèi)TPO水平相對(duì)不足，僅有少數(shù)患者體內(nèi)的TPO水平升高。激活巨核細(xì)胞系前體細(xì)胞上的TPO受體可使巨核細(xì)胞數(shù)量增多和成熟、防止凋亡，從而增加血小板的生成。TPO的抗凋亡作用可能在原發(fā)性ITP的治療中發(fā)揮重要作用，因?yàn)榇祟惢颊唠m骨髓巨核細(xì)胞及其前體細(xì)胞數(shù)量增加，但由于抗血小板抗體免疫球蛋白G的介導(dǎo)而易發(fā)生凋亡。重組人TPO的結(jié)構(gòu)與人TPO的完全一致，其中沈陽三生制藥公司生產(chǎn)的重組人TPO能明顯提高血小板計(jì)數(shù)，且不良反應(yīng)較少、患者耐受性較好。

3）TPO受體激動(dòng)劑

TPO受體激動(dòng)劑能刺激血小板生成，其中羅米司亭（romiplostim）和艾曲波帕（eltrombopag）已被批準(zhǔn)用于治療那些對(duì)糖皮質(zhì)激素、IVIG和脾切除術(shù)治療療效不佳的慢性成人原發(fā)性ITP患者。羅米司亭的治療方法是每周皮下注射1次1 ～ 10 ?g/kg；艾曲波帕是一種可口服的非肽類TPO受體激動(dòng)劑，治療方法為25 ～ 75 mg/d。TPO受體激動(dòng)劑治療脾切除術(shù)后患者的總有效率約為79%。

羅米司亭是一種人TPO類似物，由414個(gè)氨基酸組成，但與人TPO沒有同源序列，故免疫原性風(fēng)險(xiǎn)較低。在動(dòng)物和人體中的研究發(fā)現(xiàn)，羅米司亭的療效存在劑量依賴性，單次皮下注射后在第5天起效、28 d后療效降低。大部分患者接受羅米司亭每周皮下注射1次1 μg/kg治療的療效非常好，且?guī)缀跛薪邮芰_米司亭治療的患者都可停用或減量使用其他免疫抑制劑，需要緊急治療的患者數(shù)也較少。一項(xiàng)對(duì)未作脾切除患者的開放性研究證實(shí)，羅米司亭治療的無效（定義為血小板計(jì)數(shù)<20×109/L、出血或需進(jìn)行脾切除術(shù)）率很低。

艾曲波帕是一種小分子、非肽結(jié)構(gòu)的TPO擬似物，與人TPO沒有同源性，沒有免疫原性。艾曲波帕與TPO受體的跨膜區(qū)域而非結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，故不會(huì)與人TPO競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，作用結(jié)果是產(chǎn)生一個(gè)疊加效果。艾曲波帕為口服制劑，其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)呈線性和劑量依賴性，半衰期為21 ～ 30 h，初始治療劑量為每天1次50 mg。多價(jià)陽離子如鈣、鋁、鎂和鋅離子會(huì)降低艾曲波帕的吸收，故若患者的食物或使用的其他藥物中含有這些物質(zhì)，則4 h內(nèi)不應(yīng)服用艾曲波帕。

與安慰劑相比，艾曲波帕治療能提高血小板計(jì)數(shù)且減少需要緊急治療的患者數(shù)。艾曲波帕治療的此療效與是否已作脾切除無關(guān)。一項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，艾曲波帕治療使血小板計(jì)數(shù)>50×109/L并持續(xù)6周的患者比例為59%，而安慰劑組的此指標(biāo)值只有16%。在這項(xiàng)開放性試驗(yàn)的擴(kuò)展期研究中，86%患者的血小板計(jì)數(shù)>50×109/L，且在用藥過程中至少有50%的時(shí)間能維持這一療效。經(jīng)過5年多的對(duì)使用羅米司亭或艾曲波帕患者數(shù)據(jù)的收集和分析，發(fā)現(xiàn)TPO受體激動(dòng)劑的耐受性良好，能降低緊急事件的發(fā)生及抑制免疫反應(yīng)。使用羅米司亭治療的不良反應(yīng)包括頭痛、鼻咽炎和疲勞，服用艾曲波帕治療的不良反應(yīng)主要為惡心和嘔吐。

使用羅米司亭或艾曲波帕治療也可能導(dǎo)致血栓栓塞性事件，這是長期使用這類藥物治療時(shí)需要考慮的一個(gè)問題。血小板計(jì)數(shù)的增加與血栓形成沒有相關(guān)性，但臨床上還是推薦血小板計(jì)數(shù)應(yīng)控制在（50 ～ 100）×109/L，以期減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。

使用TPO受體激動(dòng)劑長期刺激巨核細(xì)胞需要面臨的另一個(gè)問題是骨髓纖維化。這一點(diǎn)已在小鼠模型中得到明確證實(shí)，患者使用羅米司亭后出現(xiàn)可逆性的骨髓網(wǎng)狀纖維增加也有報(bào)道。使用TPO受體激動(dòng)劑治療平均為2.7年后可致患者骨髓中的網(wǎng)硬蛋白明顯增加。幸運(yùn)的是，因骨髓中不存在膠原蛋白，故此時(shí)患者的骨髓功能仍正常，也沒有染色體等異常。

肝功能不全患者使用艾曲波帕?xí)r應(yīng)考慮到該藥的肝毒性并減少用藥劑量，必要時(shí)及時(shí)停藥。艾曲波帕治療的其他不良反應(yīng)包括白內(nèi)障、已有白內(nèi)障的惡化以及引起晶狀體改變等。TPO受體激動(dòng)劑不能用于妊娠期或哺乳期婦女。TPO受體激動(dòng)劑的最佳治療時(shí)間不明，停藥后的復(fù)發(fā)率也較高。

4）阿侖珠單抗（alemtuzumab）

阿侖珠單抗可用于治療嚴(yán)重的難治性原發(fā)性ITP，但因可導(dǎo)致嚴(yán)重的、甚至危及患者生命的免疫抑制，故需同時(shí)給予長期的預(yù)防性抗真菌、抗細(xì)菌和抗病毒治療。

5）自體或異體造血干細(xì)胞移植

造血干細(xì)胞移植僅被用于經(jīng)使用其他治療方法治療無效的嚴(yán)重慢性難治性原發(fā)性ITP患者。

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（收稿日期：2014-05-05）