脫氧核苷酸鈉的臨床應(yīng)用

陳勤奮

摘 要 脫氧核苷酸鈉是一種免疫增強(qiáng)劑，由自魚精蛋白或小牛胸腺中提取的脫氧核糖核酸經(jīng)酶解制成，含脫氧核糖胞嘧啶核苷酸鈉、脫氧核糖腺嘌呤核苷酸鈉、脫氧核糖胸腺嘧啶核苷酸鈉和脫氧核糖鳥嘌呤核苷酸鈉，有片劑和注射劑2種劑型，臨床上主要用于肝炎、白細(xì)胞減少癥、特發(fā)性血小板減少性紫癜和再生障礙性貧血等的輔助治療。本文介紹脫氧核苷酸鈉的臨床應(yīng)用概況。

關(guān)鍵詞 脫氧核苷酸鈉 肝功能不全 腎功能不全 病毒性心肌炎 白細(xì)胞減少癥

中圖分類號(hào)：R979.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）11-0011-04

The clinical application of sodium deoxyribonucleotide

CHEN Qinfeng*

（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Sodium deoxyribonucleotide is an immunopotentiating drug and produced by zymolysis of deoxyribonucleic acid extracted from protamine or calf thymus containing sodium deoxyribose cytidylic acid， sodium deoxyribose adenine mononucleotide， sodium deoxyribose thymidylic acid and sodium deoxyribose guanosine monophosphate. Its preparation includes both tablets and injection of sodium deoxyribonucleotide， which are used as an adjuvant therapy for the treatment of hepatitis， leukopenia， idiopathic thrombocytopenic purpura and aplastic anemia. This review summarizes the clinical application of sodium deoxyribonucleotide in recent years.

KEY WORDS sodium deoxyribonucleotide； hepatic insufficiency； kidney insufficiency； viral myocarditis； leucopenia

基因以脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA）的化學(xué)形式存在于染色體上，是細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能單位。組成DNA分子的基本單位是脫氧核苷酸，每個(gè)脫氧核苷酸由磷酸、脫氧核糖和含氮堿基組成，而堿基有腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶4種，故可構(gòu)成4種不同的脫氧核苷酸，即脫氧腺嘌呤核苷酸（脫氧腺苷）、脫氧鳥嘌呤核苷酸（脫氧鳥苷）、脫氧胞嘧啶核苷酸（脫氧胞苷）和脫氧胸腺嘧啶核苷酸（脫氧胸苷）。以這4種脫氧核苷酸為活性組分的藥物脫氧核苷酸鈉（sodium deoxyribonucleotide）有片劑和注射劑（包括水針劑和凍干粉針劑）2種劑型，臨床上可用于白細(xì)胞減少癥、血小板減少癥、再生障礙性貧血和急、慢性肝炎等的輔助治療。

1 開發(fā)歷史

20世紀(jì)70年代，從小牛胸腺中提取出來的DNA被成功水解成脫氧核苷酸，用作生化材料。1974年，由上海牛奶公司開辦的上海長(zhǎng)陽生化制藥廠將脫氧核苷酸制成了穩(wěn)定的鈉鹽。1994年，上海長(zhǎng)陽生化制藥廠生產(chǎn)的脫氧核苷酸鈉片劑通過專家評(píng)審，被上海市科委列入年度科技推廣項(xiàng)目。1998年，上海麗珠制藥有限公司兼并上海長(zhǎng)陽生化制藥廠后開始直接從日本進(jìn)口鮭魚提取DNA作為起始原料，將脫氧核苷酸鈉片劑的活性成分含量從50%逐漸提高到95%以上，并使該片劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)從地方標(biāo)準(zhǔn)上升至國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，成為這種藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草單位。2010年2-9月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先后批準(zhǔn)上海中西三維藥業(yè)有限公司、上海麗珠制藥有限公司、浙江國(guó)光生物制藥有限公司、蘇州新寶制藥有限公司和江蘇正大清江制藥有限公司生產(chǎn)的脫氧核苷酸鈉片劑上市，片劑規(guī)格為20 mg/片。2010年10月和2011年10月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局又分別批準(zhǔn)了北京賽生藥業(yè)有限公司（現(xiàn)為北京賽升藥業(yè)股份有限公司）生產(chǎn)的脫氧核苷酸鈉注射液和麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)的注射用脫氧核苷酸鈉上市，兩注射劑規(guī)格均為50 mg/支。

2 藥理作用

脫氧核苷酸鈉為具有遺傳特性的化學(xué)物質(zhì)，與蛋白質(zhì)結(jié)合后形成核蛋白，后者是生物體的基本物質(zhì)。脫氧核苷酸鈉在個(gè)體的生長(zhǎng)、繁殖、遺傳和變異等生理、生化功能方面起著重要作用，可通過核糖核酸控制蛋白質(zhì)、尤其是某些關(guān)鍵性酶蛋白的合成，起協(xié)調(diào)體內(nèi)一系列代謝的作用。因此，脫氧核苷酸鈉有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增強(qiáng)細(xì)胞活力的功能以及改變機(jī)體代謝的作用。

3 臨床應(yīng)用

3.1 治療肝功能不全

研究發(fā)現(xiàn)，脫氧核苷酸鈉對(duì)肝臟有以下作用：①提高細(xì)胞酶和生物電活性，保持肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性并增強(qiáng)肝臟的解毒功能；②促進(jìn)肝細(xì)胞DNA的合成和分裂，抑制病毒復(fù)制，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫力，提高肝細(xì)胞的再生能力，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，增強(qiáng)肝臟的代謝功能，保持肝內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性，避免肝臟衰竭；③直接補(bǔ)充核苷酸，減輕受損的肝臟負(fù)擔(dān)，恢復(fù)肝功能[1]。人體組織細(xì)胞可從細(xì)胞外液中直接攝取脫氧核苷酸類物質(zhì)，從而幫助完成細(xì)胞增殖和分化。外源性地補(bǔ)充脫氧核苷酸鈉后，脫氧核苷酸類物質(zhì)可廣泛分布于包括肝臟、骨髓在內(nèi)的各組織和器官中，促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)。脫氧核苷酸鈉能減少肝臟炎癥反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞的破壞，同時(shí)促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和合成；還可有效促進(jìn)白細(xì)胞、血小板的分化和再生，有效治療肝硬化后脾功能亢進(jìn)所引起的白細(xì)胞和血小板下降[2]。臨床上使用脫氧核苷酸鈉[3-4]或者再聯(lián)合α-干擾素[5-9]、還原型谷胱甘肽[2，10]、舒肝寧[11]、復(fù)方苦參[12]或甘草酸二銨[13]等治療各種肝功能不全以及脾功能亢進(jìn)引起的白細(xì)胞和血小板減少，取得較好療效。經(jīng)靜脈滴注脫氧核苷酸鈉50 mg治療小兒支原體肺炎合并的肝功能異常也取得了良好療效，且無明顯不良反應(yīng)[14]。經(jīng)靜脈滴注脫氧核苷酸鈉150 mg防治環(huán)磷酰胺沖擊治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)可有效改善患者的胃腸道反應(yīng)、肝功能、心肌酶譜和白細(xì)胞計(jì)數(shù)[15]。

3.2 治療腎功能不全

鑒于脫氧核苷酸鈉可能有促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞再生和修復(fù)、從而促進(jìn)腎臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)的作用，秦建華等[16]用其治療各種急性腎損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療期間，患者的少尿期持續(xù)時(shí)間、需要透析的例數(shù)及次數(shù)均明顯低于未用脫氧核苷酸鈉組；治療15 d后，兩組的血肌酐水平都明顯下降，但治療組的血肌酐水平下降幅度較對(duì)照組更為顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。郭齊等[17]進(jìn)行的體外研究發(fā)現(xiàn)，脫氧核苷酸鈉具有抗腎臟細(xì)胞衰老和凋亡的作用，對(duì)腎臟有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制JAK2/STAT信號(hào)通路活化有關(guān)。

3.3 治療病毒性心肌炎

病毒性心肌炎是由病毒感染引起的局限性或彌散性心肌炎性疾病，其患者以兒童和40歲以下成人居多，發(fā)病機(jī)制包括嗜心肌病毒的直接損傷和病毒介導(dǎo)的免疫損傷兩個(gè)方面，而能促進(jìn)心肌代謝的藥物可能對(duì)其有輔助治療作用[18]。曾智桓等[19]以脫氧核苷酸鈉聯(lián)合中西醫(yī)綜合治療方法與單用中西醫(yī)綜合治療方法各治療了44例成人病毒性心肌炎，發(fā)現(xiàn)脫氧核苷酸鈉組的總有效率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究作者認(rèn)為，脫氧核苷酸鈉對(duì)心臟有以下作用：①減少氧自由基產(chǎn)生，減少中性粒細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化作用，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，防止細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，對(duì)心肌細(xì)胞起到重要的保護(hù)作用；②擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板凝聚，增加心肌供氧量；③具有負(fù)性肌力和負(fù)性頻率作用以及降低心臟后負(fù)荷、減輕心臟對(duì)兒茶酚胺反應(yīng)性等作用，使心肌耗氧量下降，減少三磷酸腺苷的消耗；④提高機(jī)體腺苷水平，激活腺苷受體，改善心肌細(xì)胞代謝。劉祖秋等[20]以脫氧核苷酸鈉聯(lián)合常規(guī)方法與單用常規(guī)方法各治療了30例兒童病毒性心肌炎，發(fā)現(xiàn)在臨床癥狀、心臟大小、心電圖表現(xiàn)和心力衰竭改善4個(gè)方面，脫氧核苷酸鈉組均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊燕華[21]以脫氧核苷酸鈉聯(lián)合中西醫(yī)綜合治療方法與單用中西醫(yī)綜合治療方法各治療了56例兒童病毒性心肌炎，發(fā)現(xiàn)脫氧核苷酸鈉組在臨床癥狀、心電圖表現(xiàn)和心肌酶譜改善方面均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。楊博輝等[22]以脫氧核苷酸鈉干預(yù)大鼠心肌缺血，發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)心肌缺血細(xì)胞損傷有修復(fù)作用，可減少心肌細(xì)胞凋亡和壞死，從而保護(hù)心肌細(xì)胞、減少心肌梗死面積。

3.4 治療白細(xì)胞減少癥

腫瘤放、化療會(huì)直接殺傷增殖細(xì)胞群、抑制或干擾中性粒細(xì)胞的代謝和分裂，是白細(xì)胞減少的最常見原因。當(dāng)中性粒細(xì)胞減少或缺乏時(shí)，易發(fā)生嚴(yán)重的難以控制的感染。吳文忠等[23]以脫氧核苷酸鈉治療化療所致中性粒細(xì)胞減少，發(fā)現(xiàn)可減輕中性粒細(xì)胞減少程度、縮短中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間和延遲化療的時(shí)間。楊麗型等[24]對(duì)雙側(cè)足三里穴位注射脫氧核苷酸鈉治療乳腺癌放、化療所致白細(xì)胞減少癥，發(fā)現(xiàn)與經(jīng)靜脈滴注等劑量的脫氧核苷酸鈉相比，穴位內(nèi)注射可更快地升高白細(xì)胞計(jì)數(shù)且維持時(shí)間也更長(zhǎng)，同時(shí)還有改善化療所致消化系統(tǒng)不良反應(yīng)的作用。梁月娜[25]以脫氧核苷酸鈉聯(lián)合重組人粒細(xì)胞集落刺激因子治療急性白血病化療后的粒細(xì)胞缺乏，發(fā)現(xiàn)此方案在至糾正粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間和減少感染發(fā)生率等方面均優(yōu)于單用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.5 促進(jìn)創(chuàng)面愈合

樸宏鷹等[26]進(jìn)行了一項(xiàng)經(jīng)靜脈滴注脫氧核苷酸鈉或鹿瓜多肽治療以觀察燒傷創(chuàng)面愈合情況的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)脫氧核苷酸鈉組患者的創(chuàng)面愈合時(shí)間較鹿瓜多肽組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究作者認(rèn)為，脫氧核苷酸鈉具有以下作用：①促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖；②對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及角質(zhì)形成細(xì)胞有促增殖作用；③能提高細(xì)胞周期蛋白B1和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，從而加快細(xì)胞增殖、促進(jìn)創(chuàng)面愈合；④改善創(chuàng)面及周圍皮膚組織的血液微循環(huán)，促進(jìn)局部新陳代謝并增強(qiáng)創(chuàng)面的免疫功能，為創(chuàng)面提供有利于細(xì)胞生長(zhǎng)的生理環(huán)境。Jiang等[27]的研究證實(shí)，脫氧核苷酸鈉可以通過促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)、表皮細(xì)胞遷移、局部創(chuàng)傷細(xì)胞蛋白質(zhì)合成和增強(qiáng)細(xì)胞的抗感染能力而促進(jìn)創(chuàng)面愈合。尹小川[28]以經(jīng)靜脈內(nèi)滴注脫氧核苷酸鈉干預(yù)術(shù)后Ⅱ類以上切口愈合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)14 d時(shí)的完全愈合率、7 d時(shí)的遺留創(chuàng)面面積和完全愈合時(shí)間均獲明顯改善。范虹等[29]使用脫氧核苷酸鈉短期大劑量治療大鼠消化性潰瘍，發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)肉芽生長(zhǎng)、黏膜成熟和成纖維細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)潰瘍面的黏膜重建和胃黏膜的愈合。

3.6 其他應(yīng)用

因脫氧核苷酸鈉有促進(jìn)細(xì)胞合成、增殖和組織修復(fù)功能，可促進(jìn)機(jī)體能量和物質(zhì)代謝、改善組織缺氧和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等作用，故有研究者用其聯(lián)合α-干擾素治療單純皰疹性角膜炎并取得了良好療效[30]。扁平疣由人乳頭狀瘤感染所致。朱衛(wèi)星[31]以脫氧核苷酸鈉聯(lián)合維A酸霜治療扁平疣，有效率達(dá)96.7%，而單用維A酸霜治療的有效率為76.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？讜煹萚32]使用脫氧核苷酸鈉輔助治療老年重度慢性阻塞性肺病急性發(fā)作，發(fā)現(xiàn)可減少年平均發(fā)作次數(shù)、抗菌藥物使用時(shí)間和住院時(shí)間，同時(shí)提高CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)以及免疫球蛋白A抗體和α1-抗胰蛋白酶水平等，提示長(zhǎng)期使用脫氧核苷酸鈉可改善患者的肺功能。

4 不良反應(yīng)

經(jīng)靜脈滴注脫氧核苷酸鈉的不良反應(yīng)主要為滴注過程中出現(xiàn)的一過性頭暈和低血壓[6，12，16，19，25，33-34]，減慢滴速后一般會(huì)獲緩解；其他不良反應(yīng)包括輕度的間斷性發(fā)熱[14，32，35]、變態(tài)反應(yīng)[36]、過敏性休克和皮疹[37]，對(duì)癥處理、甚至無需處理都可得到緩解?？诜苿┥形窗l(fā)現(xiàn)有關(guān)不良反應(yīng)報(bào)道。

5 結(jié)語

脫氧核苷酸鈉制劑富含4種脫氧核苷酸成分，參與體內(nèi)核酸代謝過程，能調(diào)節(jié)外周淋巴細(xì)胞功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌白介素-2和促進(jìn)內(nèi)源性干擾素合成；調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，提高自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞殺傷活性，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答；增強(qiáng)單核細(xì)胞的趨化及吞噬作用，抑制病毒復(fù)制；提高細(xì)胞酶活性和生物電活性，維持肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性，促進(jìn)體內(nèi)半胱氨酸、谷胱甘肽和輔酶A等重要物質(zhì)的合成，提高肝臟的解毒功能，幫助肝功能恢復(fù)；能促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，增強(qiáng)細(xì)胞活力。短期使用脫氧核苷酸鈉注射制劑治療肝腎功能不全、病毒性心肌炎已有不少臨床報(bào)道，療效較好，但是否需要序貫口服維持治療少有報(bào)道。另外，某些疾病如白細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血和肺功能不全等可能需要較長(zhǎng)期的用藥，則口服制劑較靜脈制劑更有優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2014-05-05）