多發(fā)性骨髓瘤治療策略及治療新藥

杜鵑+侯健

摘 要 多發(fā)性骨髓瘤是一種起病隱匿、治療難度較大的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，如何更準(zhǔn)確地判斷治療時(shí)機(jī)以及選擇適宜的治療策略和治療藥物一直是臨床上亟待解決的重大課題。近20年來，隨著造血干細(xì)胞移植術(shù)和治療新藥的應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤治療已取得重大進(jìn)展，治療療效和患者的預(yù)后都得到了明顯改善。

關(guān)鍵詞 多發(fā)性骨髓瘤 治療藥物 治療策略

中圖分類號(hào)：R733.3； R979.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2014）11-0006-05

Strategy and new drugs for the treatment of multiple myeloma*

DU Juan**， HOU Jian

（Department of Hematology， The Myeloma & Lymphoma Center，

Changzheng Hospital， The Second Military Medical University， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Multiple myeloma is the malignant proliferation of monoclonal plasma cells disease， which is difficult to be diagnosed at the onset. How to more accurately determine the timing of treatment and to select appropriate treatment strategies and therapeutic drugs have always been a major issue to be solved in clinic. In recent two decades， many advances in the treatment of multiple myeloma have been made due to the use of transplantation and the introduction of novel agents. The efficacy and the prognosis of patients have been significantly improved.

KEY WORDS multiple myeloma； therapeutic drugs； treatment strategy

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一種主要影響老年人群的漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，為第二常見血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。MM發(fā)病機(jī)制的典型特征為克隆性漿細(xì)胞異常增生并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）、導(dǎo)致相關(guān)器官或組織損傷，臨床表現(xiàn)有骨痛、貧血、腎功能不全和感染等。在過去的20年中，隨著治療新藥、包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的上市以及自體造血干細(xì)胞移植術(shù)（autologous stem cell transplant， ASCT）的應(yīng)用，MM治療的療效和患者預(yù)后已得到明顯改善。此外，隨著細(xì)胞遺傳學(xué)、分子預(yù)后標(biāo)記及微小殘留疾病等檢測(cè)方法研究的深入和提高，MM治療愈加體現(xiàn)出分層及個(gè)體化的特征。伴隨著美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）發(fā)表的相關(guān)指南及《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診療指南》的不斷更新[2-3]，MM的診治更加規(guī)范，治愈也許成為可能。本文就近年來在MM治療策略及治療新藥方面的進(jìn)展作一簡(jiǎn)要介紹。

1 治療時(shí)機(jī)

按照是否有組織或靶器官的損害，MM分為無癥狀性和癥狀性MM。對(duì)癥狀性MM，一經(jīng)確診，即應(yīng)治療，這點(diǎn)毋庸置疑。而對(duì)無癥狀性的冒煙型MM（smoldering MM， SMM），以往觀點(diǎn)一直是建議“觀察和等待”[4]。不過，最近美國(guó)梅奧中心的Rajkumar和西班牙的San等分別對(duì)可在2年內(nèi)進(jìn)展為癥狀性MM的高危型SMM作了新的界定，包括漿細(xì)胞比例>60%、細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分層屬高危組等[5-6]。同時(shí)，最新的研究也指出，血清中的游離κ輕鏈和（或）λ輕鏈異常、κ輕鏈/λ輕鏈比值≥100（累及κ輕鏈時(shí)）或<0.01（累及λ輕鏈時(shí)）和（或）通過正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描或核磁共振成像檢測(cè)出骨質(zhì)破壞≥1處也應(yīng)納入高危型SMM的綜合分析中[7-9]。至于SMM的治療，雖有最初使用美法侖聯(lián)合潑尼松、后又有單用沙利度胺和單用唑來膦酸治療的研究報(bào)道，但直到2013年才進(jìn)行了第一項(xiàng)大病例數(shù)的國(guó)際性、多中心、前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)[10]。這項(xiàng)研究共包括119例高危SMM患者，結(jié)果顯示在中位隨訪40個(gè)月后，與觀察組相比，接受來那度胺聯(lián)合地塞米松治療患者進(jìn)展至癥狀性MM的時(shí)間明顯延緩（疾病進(jìn)展危險(xiǎn)度為0.18， 95% CI： 0.09 ～ 0.32； P<0.001），3年總生存率也獲提高（分別為94%和80%），緩解率達(dá)90%。來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的耐受性良好，無明顯毒、副反應(yīng)。

2 治療策略

最大程度地減輕臨床癥狀、緩解疾病以延長(zhǎng)總生存期是MM治療的主要目標(biāo)，而使用抗腫瘤新藥是達(dá)到此治療目標(biāo)的重要手段。通常情況下，對(duì)初診MM患者應(yīng)在選擇治療方案前先根據(jù)其年齡、一般狀況和合并癥情況綜合考慮是否適宜進(jìn)行ASCT。目前，我國(guó)將接受ASCT的MM患者年齡限制在<65歲，但此年齡限制對(duì)一般狀況較好、無合并癥的患者可放寬到<70歲。對(duì)適宜或不適宜進(jìn)行ASCT的MM患者應(yīng)采用不同的治療策略[11]。對(duì)適宜進(jìn)行ASCT的初診MM患者，應(yīng)根據(jù)疾病分期、分型及危險(xiǎn)程度分級(jí)盡可能做到個(gè)體化分層治療[4]，在經(jīng)誘導(dǎo)治療3 ～ 4個(gè)療程后，獲得緩解的患者再接受ASCT，而后進(jìn)入鞏固強(qiáng)化/維持治療階段。對(duì)不適宜進(jìn)行ASCT的患者，經(jīng)誘導(dǎo)治療4 ～ 6個(gè)療程后直接進(jìn)入鞏固強(qiáng)化/維持治療階段。由于MM具有不斷克隆演變的特征[12]，故所有患者最終都將復(fù)發(fā)或耐藥。不過，對(duì)復(fù)發(fā)/難治的MM患者，首選治療方法仍為造血干細(xì)胞移植術(shù)。若不適宜進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，則如患者在一線治療時(shí)未使用過新藥，建議更換新藥治療；如患者在一線治療時(shí)使用過新藥且在>6個(gè)月后復(fù)發(fā)，仍推薦選用新藥再治療。

3 治療新藥

近10年來，對(duì)MM治療藥物的開發(fā)獲得了里程碑性的進(jìn)展。現(xiàn)已用于臨床的抗MM新藥主要包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和烷化劑（表1[13]），以下就這3類MM治療新藥作一簡(jiǎn)要介紹。

3.1 蛋白酶體抑制劑

MM治療領(lǐng)域的首個(gè)重大進(jìn)步應(yīng)歸因于蛋白酶體抑制劑的開發(fā)及第1個(gè)蛋白酶體抑制劑硼替佐米的臨床應(yīng)用[14]。

3.1.1 硼替佐米

硼替佐米已上市10年，其能直接抑制真核細(xì)胞26S蛋白酶體對(duì)多種蛋白質(zhì)的降解、影響核因子-κB信號(hào)通路，進(jìn)而抑制MM細(xì)胞生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡、抑制細(xì)胞黏附和抑制腫瘤血管生成等[14]?；谂鹛孀裘椎腗M治療方案包括硼替佐米-阿霉素-地塞米松、硼替佐米-沙利度胺-地塞米松和硼替佐米-環(huán)磷酰胺-地塞米松，它們治療MM均有良好的療效，是初診MM患者的一線誘導(dǎo)治療選擇。硼替佐米可以克服t（4：14）遺傳學(xué)缺陷造成的不良預(yù)后，延長(zhǎng)患者的疾病無進(jìn)展生存時(shí)間（progress-free survival， PFS）和總生存期。硼替佐米的主要不良反應(yīng)是周圍神經(jīng)病變及血小板減少等血液系統(tǒng)毒性。將硼替佐米的給藥途徑從經(jīng)靜脈輸注改為皮下注射或者將其給藥頻次由每周2次改為每周1次（每次1.3 mg/m2），既能保證治療療效，又可減少毒、副反應(yīng)，現(xiàn)已得到更多的實(shí)際應(yīng)用。

3.1.2 卡非佐米

卡非佐米是第二代不可逆性蛋白酶體抑制劑[15]，神經(jīng)毒性較硼替佐米小，對(duì)已對(duì)硼替佐米耐藥的MM也有強(qiáng)力的活性。7項(xiàng)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，即使是對(duì)硼替佐米和沙利度胺均已耐藥的復(fù)發(fā)/難治MM患者，卡非佐米治療的總反應(yīng)率（overall response rate， ORR）仍達(dá)30%，聯(lián)合地塞米松治療的ORR為67%，聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療的ORR為76.9%、PFS為15.4個(gè)月?？ǚ亲裘滓延?012年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)/難治MM，用于一線治療初診MM患者的研究則還在進(jìn)行中。

3.1.3 ixazomib

ixazomib是首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的口服蛋白酶體抑制劑[14]，能通過抑制蛋白酶體而防止多種調(diào)控蛋白的退化，作用于細(xì)胞的多種信號(hào)通路、誘導(dǎo)凋亡。2項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，ixazomib聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治MM患者以及聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治的輕鏈型淀粉樣變性患者均有較好的療效。在美國(guó)進(jìn)行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，ixazomib聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療62例初診MM患者的完全緩解或非常好的部分緩解率為76%、ORR為94%，且此方案治療的耐受性良好，無4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生[16]。ixazomib也已于2014年4月開始在我國(guó)展開了聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療MM的Ⅲ期臨床研究。

3.2 免疫調(diào)節(jié)劑

自1999年Singhal等[17]首次報(bào)道使用沙利度胺治療MM后，沙利度胺及其衍生物來那度胺、泊馬度胺已先后獲準(zhǔn)治療MM。這些小分子藥物均屬免疫調(diào)節(jié)劑，能經(jīng)增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能而產(chǎn)生抗MM作用。最新研究顯示，這些小分子藥物可結(jié)合到cereblon（CRBN）蛋白上，隨后CRBN激活CRBN E3泛素化連接酶復(fù)合物的酶活性。轉(zhuǎn)錄因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）在經(jīng)泛素分子修飾后會(huì)發(fā)生蛋白水解。這一過程會(huì)改變T細(xì)胞和B細(xì)胞的功能，并對(duì)MM細(xì)胞產(chǎn)生毒性效應(yīng)[18]。因此，已有研究建議可將CRBN蛋白表達(dá)水平用作這些免疫調(diào)節(jié)劑治療療效的評(píng)估指標(biāo)[19]。

3.2.1 沙利度胺

沙利度胺的抗MM作用機(jī)制包括：①抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的活性，抑制MM血管新生；②抑制MM細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞的黏附、聚集；③通過免疫調(diào)節(jié)作用殺傷腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞對(duì)MM細(xì)胞的殺傷力；④對(duì)MM細(xì)胞的直接殺傷和促凋亡作用[20]。盡管NCCN最新發(fā)表的相關(guān)指南僅將沙利度胺列為MM維持治療的一線選擇，但沙利度胺-阿霉素-地塞米松、沙利度胺-地塞米松和沙利度胺-環(huán)磷酰胺-地塞米松等聯(lián)合治療方案仍可用于部分MM患者的誘導(dǎo)治療，且沙利度胺聯(lián)合硼替佐米和地塞米松治療適宜進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的初診MM患者的ORR高達(dá)90%[21]。在一項(xiàng)多中心研究中，511例不適宜接受造血干細(xì)胞移植的初診MM患者分別接受沙利度胺聯(lián)合硼替佐米-美法侖-潑尼松誘導(dǎo)治療并繼以沙利度胺-硼替佐米維持治療2年或僅接受硼替佐米-美法侖-潑尼松誘導(dǎo)治療9個(gè)療程，結(jié)果顯示維持治療組的中位PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（分別為35.3和24.8個(gè)月），5年總生存率也明顯高于對(duì)照組（分別為61%和51%）[22]。即：沙利度胺聯(lián)合硼替佐米維持治療不適宜接受造血干細(xì)胞移植術(shù)的初診MM患者有益。

3.2.2 來那度胺

來那度胺是新一代的免疫調(diào)節(jié)劑，具有更強(qiáng)的抗血管新生、抗炎性反應(yīng)和抗細(xì)胞增殖作用[23]，對(duì)初診和復(fù)發(fā)/難治MM患者均有良好的治療療效。在2013年美國(guó)血液年會(huì)上公布的代號(hào)為“MM 020/IFM 0701”的臨床試驗(yàn)的初步研究結(jié)果顯示，對(duì)1 623例年齡>65歲的不適宜進(jìn)行造血干細(xì)胞移植的初診MM患者，使用來那度胺聯(lián)合地塞米松治療能較美法侖聯(lián)合潑尼松和沙利度胺組明顯延長(zhǎng)患者的PFS和總生存期，且第二原發(fā)性腫瘤的發(fā)生率僅為0.4%[24]。此前進(jìn)行的2項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)（代號(hào)分別為“MM-009”和“MM-010”）以及在我國(guó)進(jìn)行的代號(hào)為“MM-021”的Ⅱ期研究也已證實(shí)，來那度胺聯(lián)合地塞米松對(duì)復(fù)發(fā)/難治MM患者具有明顯的療效和良好的耐受性。其中在“MM-021”研究中，57%的患者既往接受過至少4種抗MM方案治療，但來那度胺聯(lián)合地塞米松治療的ORR仍達(dá)53%，總疾病控制率為95%，中位緩解持續(xù)時(shí)間和PFS分別為7和8個(gè)月，1年總生存率為73%[25]。我國(guó)已于2013年批準(zhǔn)來那度胺聯(lián)合地塞米松治療復(fù)發(fā)/難治MM患者。

3.2.3 泊馬度胺

泊馬度胺為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，作用機(jī)制與前兩代免疫調(diào)節(jié)劑類似，但功效更強(qiáng)，不良反應(yīng)也較少，耐受性很好，2013年2月已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治MM治療。一項(xiàng)代號(hào)為“MM-003”的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)中位10個(gè)月的隨訪，接受泊馬度胺聯(lián)合小劑量地塞米松治療患者的PFS為4.0個(gè)月，而使用較大劑量地塞米松治療患者的PFS僅為1.9月，兩組的3 ～ 4級(jí)非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)則無明顯差異[26]。因此，無論從療效還是安全性看，泊馬度胺聯(lián)合小劑量地塞米松都是難治/復(fù)發(fā)MM患者的良好治療選擇。

3.3 新烷化劑苯達(dá)司汀

在過去40余年中，環(huán)磷酰胺、美法侖等烷化劑已成為抗MM治療的主要藥物，而新烷化劑苯達(dá)司汀的療效更好，歐盟已批準(zhǔn)其聯(lián)合潑尼松治療初診的不適宜進(jìn)行造血干細(xì)胞移植以及不能耐受硼替佐米或沙利度胺治療的MM患者。苯達(dá)司汀是一種兼具抗代謝活性的烷化劑[27]，能抑制有絲分裂檢查點(diǎn)、下調(diào)DNA修復(fù)基因表達(dá)、激活前凋亡基因和調(diào)控p53基因缺失細(xì)胞系的耐藥性，與其他常用烷化劑沒有交叉耐藥現(xiàn)象。因作用模式獨(dú)特且安全性良好，苯達(dá)司汀被認(rèn)為是一種非常適宜與硼替佐米聯(lián)合治療MM的藥物。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，79例復(fù)發(fā)/難治MM患者經(jīng)接受苯達(dá)司汀、硼替佐米和地塞米松3藥聯(lián)合治療，結(jié)果ORR為60.9%、PFS為9.7個(gè)月、總生存期為25.6個(gè)月[28]，與硼替佐米聯(lián)合來那度胺治療的ORR相似。

3.4 其他在研新藥

除上述新藥外，還有許多不同作用機(jī)制的MM治療新藥也已進(jìn)入了各種開發(fā)階段[13]。例如，elotuzumab是靶向作用于細(xì)胞表面糖蛋白CS1的人源化單克隆抗體，現(xiàn)正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。CS1在>95%的MM細(xì)胞表面高度表達(dá)，在自然殺傷細(xì)胞表面低度表達(dá)，在正常組織細(xì)胞表面不表達(dá)。elotuzumab聯(lián)合來那度胺和地塞米松治療復(fù)發(fā)MM患者的緩解率達(dá)80%，患者的PFS也獲得明顯延長(zhǎng)。靶向CD38、CD138、CD56和CD40的MM治療新藥也在臨床試驗(yàn)中，而組蛋白脫乙酰酶抑制劑panobinostat、磷脂酰肌醇-3-激酶信號(hào)通路抑制劑perifosine和熱休克蛋白90抑制劑tanespimycin則已進(jìn)入了后期臨床開發(fā)階段。

4 結(jié)語

盡管MM是一種分子機(jī)制復(fù)雜、細(xì)胞遺傳學(xué)異質(zhì)性較高并具有復(fù)雜的克隆演變過程的疾病，但隨著MM治療新藥的不斷問世，MM治療已取得重大進(jìn)展，治療療效和患者的預(yù)后都得到了明顯改善，在不遠(yuǎn)的將來甚至可能達(dá)到完全治愈MM的目標(biāo)。

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（收稿日期：2014-05-05）