慢性腎功能不全患者應(yīng)用頭孢吡肟引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)1例

李莉+葉曉芬+王東曉

摘 要 1例78歲老年慢性腎功能不全患者，因肺部感染使用頭孢吡肟，治療第7天出現(xiàn)情緒煩躁、胡言亂語(yǔ)、嗜睡等精神癥狀。臨床藥師考慮為頭孢吡肟蓄積導(dǎo)致的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，根據(jù)腎功能情況建議減量為0.5 g ivgtt q24h，醫(yī)生采納，但考慮感染未完全控制，減量為1g ivgtt bid。患者精神系統(tǒng)癥狀無(wú)明顯緩解，后建議停用頭孢吡肟改用頭孢哌酮舒巴坦，臨床醫(yī)生采納，并繼續(xù)常規(guī)隔日血液透析。在停用頭孢吡肟2 d后，患者神志好轉(zhuǎn)，停用第7天患者神志清楚、對(duì)答切題、無(wú)四肢不自主運(yùn)動(dòng)，未造成遠(yuǎn)期不良預(yù)后。

關(guān)鍵詞 頭孢吡肟 腎功能不全 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 臨床藥師

中圖分類(lèi)號(hào)：R978.11 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2017）09-0066-03

A case of nervous system adverse reaction induced by cefepime in patients with chronic renal insufficiency

LI Li1*， YE Xiaofen2， WANG Dongxiao3（1. Department of Pharmacy， Traditional Chinese Medicine Hospital of Gansu Province， Lanzhou 730050， China； 2. Pharmaceutical Preparation Section， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Pharmaceutical Care， PLA General Hospital， Beijing 100853， China）

ABSTRACT A 78-year-old man with chronic renal insufficiency was treated with cefepime due to pulmonary infection. Emotional irritability， nonsense， lethargy and other psychiatric symptoms occurred in this patient on the 7th day of treatment. Clinical pharmacist considered these symptoms were nervous system adverse reaction induced by the accumulation of cefepime and suggested to reduce its dosage to 0.5 g ivgtt q24h. The doctor accepted this advice， but considered that the infection was not completely controlled so the actual dosage was reduced to 1 g ivgtt bid. However， those psychiatric symptoms were not obviously relieved. Clinical pharmacists recommended to discontinue cefepime but use cefoperazone sulbactam instead. The doctor accepted this advice again and meanwhile let the patient continue routine daily hemodialysis. His consciousness was improved two days after discontinuation. The patient manifested clear mind and could accurately answer the question without limbs involuntary movement and the long-term adverse prognosis did not occur on the 7th days after treatment.

KEy WORDS cefepime； chronic renal insufficiency； nervous system adverse reaction； clinical pharmacist

1 病史摘要

患者，男，78歲，因“腹痛10小時(shí)”就診，門(mén)診診斷：急性胰腺炎。收入消化科病房。給予禁食、抗炎、補(bǔ)液、抑酸及抑制胰液分泌治療，患者淀粉酶趨于正常，腹痛癥狀消失。住院第5天患者出現(xiàn)咳嗽、咳白黏痰，偶有低熱，給予鹽酸左氧氟沙星氯化鈉+頭孢哌酮/舒巴坦治療3 d，患者癥狀緩解不明顯，調(diào)整為美羅培南治療2 d后加用萬(wàn)古霉素繼續(xù)抗感染治療10 d，患者無(wú)明顯發(fā)熱，但仍有咳嗽、咳痰，且出現(xiàn)胸悶、氣短，平躺時(shí)尤甚，時(shí)有心悸，房顫心律。胸片示：雙側(cè)胸腔積液，雙肺炎癥。為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入呼吸科，轉(zhuǎn)入時(shí)患者神志清，精神尚可，無(wú)腹痛，無(wú)發(fā)熱，可進(jìn)食流食，大便色暗綠，小便正常。

入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏：81次/min，呼吸：20次/min，血壓148/98 mmHg。身高173 cm，體重68 kg。神志清，精神差，雙下肺呼吸音低，可聞及散在濕啰音，心濁音界向兩側(cè)擴(kuò)大，心律齊，主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈瓣第二聽(tīng)診區(qū)可聞及收縮期3/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音。腹部平軟，無(wú)腹壁靜脈曲張，無(wú)腹部壓痛、反跳痛及肌緊張，腸鳴音3次/min，雙下肢無(wú)水腫。

輔助檢查：①血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)24.09×109/L；中性粒細(xì)胞百分比89%，其余基本正常；②肝功能：總蛋白57 g/L，白蛋白30 g/L，球蛋白27 g/L，其余基本正常；③腎功能：肌酐487 mmol/L，尿素氮42.7 mmol/L，其余基本正常；④肺CT：雙側(cè)少量胸腔積液并下葉膨脹不全改變，心包積液，雙下肺斑片狀陰影，考慮為炎性改變。

既往病史：高血壓10余年，長(zhǎng)期口服貝那普利片、鹽酸維拉帕米、苯磺酸氨氯地平片，血壓控制尚可。慢性腎功能不全6年余，一年前開(kāi)始常規(guī)血液透析（每周2、4、6）。

轉(zhuǎn)入診斷：①肺部感染，雙側(cè)胸腔積液；②急性胰腺炎；③慢性腎功能不全（尿毒癥期）；④心律失常，陣發(fā)性心房顫動(dòng)，心功能Ⅳ級(jí)；⑤高血壓病3級(jí)（極高危）。

2 主要治療經(jīng)過(guò)及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

患者老年，長(zhǎng)期血液透析，近期住院治療，臨床醫(yī)生考慮為醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）并反應(yīng)性胸腔積液可能性大。給予頭孢吡肟2.0 g ivgtt bid抗感染；鹽酸氨溴索注射液30 mg+布地奈德混懸液1 mg tid霧化吸入以祛痰、抗炎平喘并繼續(xù)規(guī)律透析、抑制胰液分泌、補(bǔ)液、降壓等治療。患者治療第7天出現(xiàn)煩躁情緒，時(shí)有胡言亂語(yǔ)。請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，考慮可能為頭孢吡肟蓄積導(dǎo)致，根據(jù)腎功能情況建議將頭孢吡肟減量為0.5 g ivgtt q24h。醫(yī)生采納，但考慮感染未完全控制，減量為1 g ivgtt bid。并請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診給予奧氮平片治療2 d，精神癥狀未好轉(zhuǎn)。停用奧氮平，予醒腦靜治療3 d?；颊叱尸F(xiàn)嗜睡狀態(tài)，呼之不應(yīng)，四肢不自主運(yùn)動(dòng)，偶有胡言亂語(yǔ)，狂躁。臨床藥師仍考慮為頭孢吡肟蓄積導(dǎo)致的精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，建議停用。因患者胸悶、氣短明顯，臨床醫(yī)生考慮病情所致可能性較大，如心功能不全。于當(dāng)日轉(zhuǎn)心內(nèi)科。轉(zhuǎn)入后繼續(xù)使用頭孢吡肟1.0 g ivgtt bid，心內(nèi)科治療2 d患者仍神志不清，且較前有所加重。臨床藥師會(huì)診建議，停用頭孢吡肟，改用頭孢哌酮舒巴坦（2∶1）1.5 g ivgtt qd，遇每周2、4、6血液透析日，則透析后使用。2 d后患者神志略好轉(zhuǎn)，呼之能應(yīng)，四肢不自主運(yùn)動(dòng)減輕。7 d后觀察患者精神繼續(xù)好轉(zhuǎn)，神志清楚，對(duì)答切題，無(wú)肢體不自主運(yùn)動(dòng)，偶有咳嗽、咳白色黏痰。

3 分析與討論

本例患者為老年慢性腎功能不全（尿毒癥期），長(zhǎng)期血液透析，既往無(wú)神經(jīng)精神病史，應(yīng)用頭孢吡肟7 d后出現(xiàn)情緒煩躁、胡言亂語(yǔ)、嗜睡等精神癥狀。在停用頭孢吡肟2 d后，患者神志略好轉(zhuǎn)，停用第7天患者神志清楚，對(duì)答切題。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，該患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)很可能與頭孢吡肟有關(guān)。

3.1 腎功能不全患者抗菌藥物的選擇和劑量調(diào)整

根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015版）腎功能減退患者抗菌藥物應(yīng)用的基本原則是：①盡量避免使用腎毒性藥物，確有應(yīng)用指征時(shí)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能情況；②根據(jù)感染的嚴(yán)重程度、病原菌種類(lèi)及藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果等選擇無(wú)腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物；③使用主要經(jīng)腎排泄的藥物時(shí)，須根據(jù)患者腎功能減退程度以及抗菌藥物在人體內(nèi)清除途徑調(diào)整給藥劑量及方法。

根據(jù)《醫(yī)院獲得性肺炎治療指南》本例患者高齡合并心功能不全、高血壓、腎功能不全，長(zhǎng)期血液透析，近1個(gè)月內(nèi)使用廣譜抗生素治療等多個(gè)危險(xiǎn)因素，為重癥醫(yī)院獲得性肺炎，常見(jiàn)病原體有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）的腸桿菌、不動(dòng)桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）等。對(duì)此類(lèi)患者《國(guó)家抗微生物治療指南》推薦聯(lián)合抗感染治療，可選擇頭孢他啶/頭孢吡肟/頭孢噻利/頭孢哌酮舒巴坦鈉、哌拉西林舒巴坦/碳青霉烯類(lèi)聯(lián)合氨基糖苷類(lèi)（阿米卡星）/環(huán)丙沙星、左氧氟沙星。必要時(shí)聯(lián)合糖肽類(lèi)或利奈唑胺（針對(duì)MRSA）?；颊咴谙葡群笫褂名}酸左氧氟沙星氯化鈉、頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、萬(wàn)古霉素等抗感染治療，期間多次痰培養(yǎng)、痰涂片未見(jiàn)明確優(yōu)勢(shì)致病菌，轉(zhuǎn)入時(shí)體溫正常，無(wú)發(fā)熱，咳嗽、咳痰有所好轉(zhuǎn)，且腎功能不全，故單用第四代頭孢菌素鹽酸頭孢吡肟經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。

頭孢吡肟單劑量輸注后，呈線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)代謝，平均血漿清除半衰期為（2.0±0.3）h。該藥物85%以原型經(jīng)腎排泄，其藥物總清除率與肌酐清除率密切相關(guān)，可隨腎功能的減退而延長(zhǎng)。在接受血透患者中其平均消除半衰期為（13.5±2.7）h，在腹膜透析患者中半衰期為（19.0±2.0）h，故對(duì)于老年患者、腎功能不全或尿毒癥患者可因藥物清除率的降低導(dǎo)致藥物蓄積，產(chǎn)生相關(guān)的不良反應(yīng)?；陬^孢吡肟的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，說(shuō)明書(shū)明確指出，腎功能不全（肌酐清除率≤60 ml/min）的患者，應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量或給藥間隔。推薦血液透析患者治療第1天可給予負(fù)荷劑量1 g，以后每天0.5 g，遇透析日應(yīng)在透析結(jié)束后使用。臨床醫(yī)生更注重疾病的進(jìn)展和治療，對(duì)藥物的藥代藥動(dòng)知識(shí)掌握不夠全面，為盡快控制感染，本例患者實(shí)際用量為2.0 g ivgtt bid，后在藥師干預(yù)下減量為1.0 g ivgtt bid，亦遠(yuǎn)大于血液透析患者的常規(guī)推薦給藥劑量。

頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄，只有25%經(jīng)腎臟排泄，在腎功能減退患者中使用時(shí)不需要調(diào)整劑量。舒巴坦進(jìn)入體內(nèi)后約84%的藥物經(jīng)腎臟排泄，其總清除率與肌酐清除率密切相關(guān)，在腎功能衰竭患者中其半衰期明顯延長(zhǎng)。考慮患者當(dāng)時(shí)感染尚未完全控制，高齡，合并多種基礎(chǔ)疾病，近期住院使用多種廣譜抗生素以及前期治療效果，感染耐藥G-菌風(fēng)險(xiǎn)較大，最終藥師建議使用頭孢哌酮/舒巴坦?；颊呒◆宄蕿?0.6 ml/min，根據(jù)說(shuō)明書(shū)推薦肌酐清除率≤15 ml/min的患者每日舒巴坦最高劑量為1 g的原則，給予頭孢哌酮舒巴坦（2∶1）1.5 g ivgtt qd，每周2、4、6血液透析后使用。

3.2 頭孢吡肟致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制及危險(xiǎn)因素

查閱相關(guān)文獻(xiàn)，頭孢吡肟在特殊人群中致精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的報(bào)道已多見(jiàn)，主要表現(xiàn)為精神癥狀，如煩躁不安、言語(yǔ)混亂、譫妄、昏迷及陣發(fā)性癲癇及腦電圖異常放電等[1-3]。目前頭孢吡肟致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的確切機(jī)制尚無(wú)定論，從現(xiàn)有研究來(lái)看其發(fā)生的機(jī)制可能有以下幾方面：①頭孢吡肟競(jìng)爭(zhēng)性抑制腦內(nèi)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）復(fù)合物的活性，GABA是大腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可使神經(jīng)系統(tǒng)刺激閾下降而導(dǎo)致驚厥；并且抑制其他神經(jīng)遞質(zhì)導(dǎo)致突觸水平氯傳導(dǎo)下降[4]；②有學(xué)者[5]認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素有明顯的致癇作用，這與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，C22側(cè)鏈中的氨基是致驚的主要因素；③血腦屏障通透性改變導(dǎo)致胍類(lèi)衍生物在腦脊液和腦組織的沉積，這些有毒的無(wú)機(jī)酸通過(guò)阻斷氯離子通道，抑制了大腦對(duì)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（GABA和甘氨酸）的反應(yīng)，還能增加突觸前神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，通過(guò)血腦屏障氨基酸的改變引起谷氨酰胺的缺乏[6]；④長(zhǎng)期應(yīng)用頭孢吡肟可導(dǎo)致維生素B12吸收減少?gòu)亩a(chǎn)生精神癥狀[7]。

張海寧等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在2 701例頭孢菌素引起不良反應(yīng)報(bào)告中，頭孢吡肟引起的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的比率最高，為56/135（41.5%），大大超過(guò)其他同類(lèi)藥物，尤其是在特殊人群中，如年齡較大或有腎功能不全患者更是多見(jiàn)。分析主要有下幾個(gè)原因：①腎功能不全患者本身易發(fā)生代謝性腦病，常伴有不同程度的腦動(dòng)脈硬化、大腦血管彈性減退、腦萎縮或血腦屏障通透性增加，從而使神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)藥物的毒副作用敏感性增加；②慢性腎功能衰竭尿毒癥期患者多伴有血腦屏障受損[9]，頭孢吡肟易進(jìn)入腦脊液，且經(jīng)腎臟清除率降低，藥物半衰期明顯延長(zhǎng)。③頭孢吡肟的分子量大于500道爾頓，不易穿過(guò)透析膜。以上因素導(dǎo)致頭孢吡肟在腎功能不全患者血液和腦脊液中濃度過(guò)高，故易引起神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

本例患者為老年，慢性腎功能不全（尿毒癥期），長(zhǎng)期血液透析，以上均為頭孢吡肟致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，加之患者實(shí)際用量高于腎功能不全患者血液透析的常規(guī)推薦給藥劑量，更易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

3.3 如何預(yù)防及處理頭孢吡肟中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

為有效預(yù)防頭孢吡肟中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生，首先應(yīng)嚴(yán)格掌握頭孢吡肟的適應(yīng)證，本例患者為重癥醫(yī)院獲得性肺炎，有選用頭孢吡肟的適應(yīng)證，但患者老年合并慢性腎功能不全，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率制定給藥方案，并進(jìn)行監(jiān)護(hù)，有條件者進(jìn)行腦電圖監(jiān)測(cè)。本例患者初始治療時(shí)未根據(jù)其腎功能制定合理的給藥方案，頭孢吡肟用量過(guò)大，且未有效監(jiān)護(hù)，在用藥第7天出現(xiàn)了神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。此時(shí)應(yīng)高度警惕，及時(shí)給予相應(yīng)的干預(yù)措施。一般停用頭孢吡肟換用其他抗生素治療，精神癥狀可恢復(fù)。必要時(shí)進(jìn)行對(duì)癥治療，目前主要的治療手段為控制驚厥、消除腦水腫、恢復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞功能。如果停藥后精神癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或癥狀較重，應(yīng)及時(shí)行血液凈化治療。腹膜透析效果不理想[10]，頭孢吡肟分子量較大，普通血透效果不佳，可選用血液灌流、血液透析濾過(guò)[11]。本例患者常規(guī)隔日血液透析，在停用頭孢吡肟2 d后，神志略好轉(zhuǎn)，停用第7天患者神志清楚、對(duì)答切題、無(wú)四肢不自主運(yùn)動(dòng)，未造成遠(yuǎn)期不良預(yù)后。

4 小結(jié)

在本例患者的藥物治療過(guò)程中，臨床藥師充分發(fā)揮藥學(xué)專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，根據(jù)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合患者腎功能不全特點(diǎn)，提出治療方案優(yōu)化意見(jiàn)，多次向醫(yī)生反饋及時(shí)溝通，避免了嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，保障了患者的用藥安全。

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