外科治療同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病人選擇

吳鋼+蔡端

摘 要 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRLM）的手術(shù)治療可以使經(jīng)選擇的病人受益，并明顯改善其生存。但是，只有10%～20%的CRLM為可切除的肝轉(zhuǎn)移，因而篩選適合手術(shù)治療的病人至關(guān)重要。影像學(xué)技術(shù)可用于判別病變的特性，并為手術(shù)提供依據(jù)。滿足手術(shù)切除的同時性CRLM，要求根治性切除原發(fā)病灶和R0切除已知的全部肝轉(zhuǎn)移灶，同時保持足夠的預(yù)期剩余肝臟（FLR）。有限的、可切除的肝外轉(zhuǎn)移不再被認(rèn)為是CRLM病人的手術(shù)禁忌。我們對同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前病人的選擇，圍手術(shù)期需考慮的相關(guān)因素等進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 肝切除術(shù) 術(shù)前選擇

中圖分類號：R735.3； R730.56 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）09-0045-05

Preoperative selection of patients with synchronous colorectal carcinoma liver metastasis for hepatic resection

WU Gang*， CAI Duan

（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Selected patients of colorectal liver metastases （CRLM） can be benefited from hepatectomy and its survival rate can be significantly improved. Unfortunately， only 10% to 20% of CRLM patients are candidates for resection， thus preoperative selection of patients for surgical treatment is essential. The imaging technique can be used to judge the characteristics of the lesions and provide the basis for the operation. To meet the surgical resection of the simultaneous CRLM， a radical resection of the primary lesion and R0 resection of all known liver metastases are required， while the future liver remnant（FLR） is a crucial factor in patient selection. The presence of limited and resectable extrahepatic metastases is no longer a surgical contraindication in patients with CRLM. In this review， we explore the preoperative selection of patients with colorectal liver metastases for hepatectomy and the related factors to be considered before the operation.

KEy WORDS colorectal cancer liver metastases； hepatectomy； preoperative selection

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是很多國家最常見的三大惡性腫瘤之一，約占所有惡性腫瘤的9.7%[1]。肝臟是CRC最常見的轉(zhuǎn)移靶器官，也是30%～40% CRC的唯一擴(kuò)散部位。CRC在初診時約有15%～25%的病人同時合并肝臟轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM），但是，80%～90%卻無法手術(shù)切除[2]。與異時性肝轉(zhuǎn)移相比，同時性肝轉(zhuǎn)移往往預(yù)后更差。與許多其他類型的惡性腫瘤不同，肝轉(zhuǎn)移的存在并不完全排除CRLM的有效治療。未經(jīng)治療的CRLM病人中位生存期和5年體生存分別為8個月和0個月[3]，同時合并肝外轉(zhuǎn)移時預(yù)后更差。隨著結(jié)合多學(xué)科團(tuán)隊（multidisciplinary team，MDT）治療模式的持續(xù)進(jìn)步，細(xì)致的病例選擇和手術(shù)技術(shù)的改進(jìn)和提高，手術(shù)切除CRLM改善了眾多病人的長期生存。徹底的CRLM切除是唯一的和潛在的治愈性措施，完整的R0切除CRLM，其5年總體生存可達(dá)到35%～58%[4]。不幸的是，由于病人肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移病灶的狀況，或是病人的整體功能狀態(tài)，大部分的CRLM病人并不適宜手術(shù)治療。CRLM病人的手術(shù)指征在不斷的修訂和擴(kuò)展，過去的手術(shù)禁忌證受到越來越多的挑戰(zhàn)[5]。為進(jìn)一步提高生存率，至關(guān)重要的是嚴(yán)格選擇適合手術(shù)的病人，使這些病人能從一個較大的創(chuàng)傷性治療中受益。

1 可切除性CRLM的影像學(xué)判斷

影像學(xué)技術(shù)可用于判別原發(fā)病變和轉(zhuǎn)移灶的特性，并為手術(shù)提供依據(jù)。CT（computed tomography）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）等影像學(xué)檢查不僅能夠提供重要的初步診斷信息，并可對原發(fā)腫瘤進(jìn)行臨床準(zhǔn)確分期。CT評估腫瘤分期的準(zhǔn)確性較好，但當(dāng)原發(fā)腫瘤侵犯漿膜，或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，其準(zhǔn)確性會有一定程度的下降。MRI能夠提供結(jié)直腸癌腫瘤壁內(nèi)侵潤深度，腸系膜是否受侵犯，盆腔是否受累及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等局部特性的重要信息，對制定手術(shù)方案非常重要[6]。而對CRLM病人來說，術(shù)前影像學(xué)研究更需要明確肝轉(zhuǎn)移灶的特征，確定有無淋巴結(jié)和腹膜受累及其他部位的血行播散。

1.1 超聲造影

盡管超聲在手術(shù)前的分期或病人的選擇上有其局限性，但是隨著超聲成像設(shè)備及超聲對比劑的發(fā)展應(yīng)用，超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）提高了超聲檢出肝轉(zhuǎn)移病變的敏感性和特異性，在肝臟局灶性病變的鑒別診斷中已成為重要的術(shù)前診斷工具[7]。姬軍軍等[8]的研究提示對于CT增強(qiáng)掃描懷疑為乏血供的肝轉(zhuǎn)移瘤病人，尤其是單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，CEUS檢查對臨床診斷和治療有很大幫助。CEUS可以通過評價病變微循環(huán)和組織血流的灌注，實時顯示組織的血供模式，不僅可以提供病灶在不同時期血供的變化特點，而且能夠顯示同一時期強(qiáng)化模式的實時變化，大大提高了肝臟局灶性病變的診斷潛能。超聲診斷的另一個優(yōu)點是造影劑的安全性，即無肝、腎或心臟毒性。

1.2 多排螺旋CT

多排螺旋CT（multi-row detector computer tomography，MDCT）是檢查和確診肝轉(zhuǎn)移的常用影像學(xué)檢查方法，有研究顯示，MDCT診斷直徑>20 mm肝臟轉(zhuǎn)移瘤的敏感度為97.0%，診斷10～20 mm轉(zhuǎn)移瘤的敏感度為72.0%，而診斷直徑<10 mm轉(zhuǎn)移瘤的敏感度最低可降至只有16.0%[9]。因此，CT診斷及鑒別診斷直徑<10 mm的病灶仍存在局限性。特別是經(jīng)輔助或新輔助化療后，病人肝臟可能出現(xiàn)脂肪變，轉(zhuǎn)移瘤與周圍肝臟實質(zhì)間密度差減少，在脂肪浸潤的背景下，CT檢測肝臟病變往往不如MRI，此時MDCT漏診率可高達(dá)83.3%[10]。不僅如此，由于形態(tài)和密度的交疊，僅憑MDCT鑒別診斷良惡性肝臟結(jié)節(jié)或腫塊存在一定的困難。有研究提示使用腹部造影增強(qiáng)掃描（contrast enhancement computed tomography，CECT）具有68%～91%的檢出率，然而，另一個不容忽視的局限性是需要高輻射劑量[11]。

1.3 MRI

MRI增強(qiáng)較CT增強(qiáng)敏感度更高，近年來已成為臨床一線診斷CRLM的方法。MRI診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤的敏感度為91.0%～97.0%，顯著高于MDCT的71.0%～73.5%[12]。相關(guān)Meta分析顯示，針對<10 mm的肝臟轉(zhuǎn)移瘤，MRI平均檢出率為60.2%，顯著高于MDCT[13]。MDCT與增強(qiáng)掃描MRI鑒別診斷良惡性肝臟結(jié)節(jié)的特異度分別為67.0%～77.3%和81.0%～97.5%[14]。盡管同樣存在形態(tài)學(xué)以及信號交疊，但是，MRI多種成像方法為鑒別組織間差異可提供更多有價值的信息。對于肝內(nèi)病灶、特別是小于10 mm的肝內(nèi)微小病灶，如小血管瘤、囊腫及轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷，MRI增強(qiáng)診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于CT增強(qiáng)，可達(dá)91%[15]。而對小于10 mm的肝轉(zhuǎn)移瘤特異性肝臟的MRI檢查而言，采用釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）為對比劑比常規(guī)對比劑發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移灶的敏感度更高（95% vs 87%）[16]。一項Meta分析比較了F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（F-FDG PET）、MRI和CT對CRLM的檢測準(zhǔn)確度，結(jié)果顯示MRI比起其他兩種檢測方法具有更大優(yōu)勢，特別是在轉(zhuǎn)移病灶直徑<10 mm時，其敏感度和特異度分別可達(dá)到80%～88%和93%～97%[13]。而利用彌散加權(quán)成像（diffusion weighted image，DWI）結(jié)合增強(qiáng)對比劑Gd-EOB-DTPA能進(jìn)一步提高對CRLM病人診斷的敏感度和特異度。一項研究顯示，Gd-EOB-DTPA診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤的敏感度、特異度及準(zhǔn)確率分別為93%、95%和98%，Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI更將<10 mm肝臟轉(zhuǎn)移瘤的診斷敏感度提高到93%。與單獨Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI相比，聯(lián)合DW-MRI檢出肝臟轉(zhuǎn)移瘤的敏感度達(dá)90.5%～97%，特異度達(dá)95%～100%[17]。即便針對直徑<10 mm的轉(zhuǎn)移瘤，該方法診斷特異度同樣可高達(dá)100%。從目前的臨床研究中數(shù)據(jù)顯示肝臟MRI對肝臟轉(zhuǎn)移瘤的診斷優(yōu)于CT、FDG-PET/CT，因此，NCCN指南推薦結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移瘤的影像學(xué)評估首選MRI。國際肝膽胰協(xié)會（IHPBA）在最近的專家共識中表示，MRI結(jié)合GdEOB-DTPA延遲成像和DWI用于檢測肝臟病變表現(xiàn)最好，特別是針對那些小于10 mm的病灶[18]，這對脂肪肝或化療引起肝損的病人則更有診斷及鑒別價值[10]。

1.4 氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描

氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（fluorodeoxyglucose positron emission tomography，F(xiàn)DGPET）作為一種成像技術(shù)，對許多腫瘤性疾病可以提供獨特的分子和代謝信息。Maffione等[19]發(fā)現(xiàn)：①18FDG PET/CT檢測肝臟病變的準(zhǔn)確性為93%，但在鑒別病變性質(zhì)時，其準(zhǔn)確性有所降低（敏感性為60%，特異性為79%）；②與MRI和CT相比，PET敏感性相對較低，但其特異性較高；③PET特別重要的優(yōu)勢是診斷肝外轉(zhuǎn)移。PET可用于伴有轉(zhuǎn)移性疾病的患者的分期和再分期，尤其對定位復(fù)發(fā)的位置和輔助手術(shù)規(guī)劃。FDGPET/CT既能評估結(jié)直腸癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，也能較準(zhǔn)確地診斷肝外轉(zhuǎn)移，診斷結(jié)直腸癌腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移首選FDGPET/CT，它可以用來檢測常規(guī)影像學(xué)方法難以發(fā)現(xiàn)的隱匿性轉(zhuǎn)移灶。經(jīng)PET成像技術(shù)有平均32%的肝外轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)率，因此，大量病人隨后的治療策略和方法被中止或修改。當(dāng)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶大于10 mm時，PET的敏感度達(dá)到78%～95%。但由于空間分辨率較低，加之肝臟實質(zhì)對于18F-氟代脫氧葡萄糖的不均勻吸收，PET/CT難于發(fā)現(xiàn)直徑<10 mm肝臟轉(zhuǎn)移瘤，其敏感度顯著下降[20]。正因為FDG-PET/CT的假陽性與假陰性逐漸被人們認(rèn)識，特別是對小于10 mm的肝臟轉(zhuǎn)移灶更易發(fā)生假陰性，所以，F(xiàn)DG-PET/CT是診斷CRLM的臨床二線推薦[21-22]。

2 全身及肝臟因素的術(shù)前評估

病人的一般情況必須在決定切除CRLM前進(jìn)行全面評估，如年齡、合并癥、麻醉的耐受性等，這些與全麻腹部手術(shù)的術(shù)前評估相同。除對肝轉(zhuǎn)移灶的可切除性進(jìn)行影像學(xué)等的評估外，對肝臟本身的狀況也是必須考慮的因素。與原發(fā)性肝癌不同，CRLM合并肝硬化/不健康肝的發(fā)生率較低。計劃切除時保留足夠的預(yù)期剩余肝（future liver remnant，F(xiàn)LR）是關(guān)鍵，計算FLR是選擇病人的一個關(guān)鍵因素，需要特別注意的是不充足的FLR是肝切除術(shù)后早期肝功能衰竭的主要原因。FLR不足的病人甚至有可能發(fā)生小肝綜合征（small for size syndrome，SFSS），不及時發(fā)現(xiàn)并處理將面臨極高的死亡風(fēng)險[23]。肝體積測量通?？赏ㄟ^CT計算，具有可重復(fù)性和較高的準(zhǔn)確性，另一種測量FLR功能的較常用的方法是吲哚菁綠（ICG）清除率。預(yù)估FLR再生能力的另一個常用方法是評估對門靜脈栓塞（portal vein embolization，PVE）的反應(yīng)能力。盡管肝臟在PVE后繼續(xù)肥厚，肥厚的反應(yīng)多數(shù)發(fā)生在最初的3周，其中最低5%的肥大度被認(rèn)為是可以接受的。因為，肝硬化時40%的FLR是可以接受的，切除術(shù)后需要關(guān)注的是肝硬化肝功能受損的恢復(fù)。因此，當(dāng)FLR≤40%時，可以嘗試先行PVE。如果肝臟在PVE后仍然不肥大，應(yīng)禁用手術(shù)切除大部分肝臟[23]。

當(dāng)初診肝轉(zhuǎn)移病變不能手術(shù)切除時，化療被視為“轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)”治療，可使部分不能手術(shù)切除的病灶轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除。術(shù)前化療對肝實質(zhì)的影響，反過來又增加了術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險。肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome，SOS）與奧沙利鉑的使用有關(guān)，以前稱為靜脈閉塞性疾病，而伊立替康可導(dǎo)致化療相關(guān)性脂肪性肝炎（chemotherapy associated steatohepatitis，CASH）[24]。分子生物學(xué)的研究表明血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可激活凝血途徑，導(dǎo)致SOS的發(fā)生，從而支持臨床觀察到的貝伐單抗和阿司匹林對SOS的預(yù)防作用[25]。雖然一個健康的肝臟最少可以保留20%的FLR，但是，化療引起的肝損傷或肝硬化應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，要求分別保留30%和40%或更多FLR。

雖然病毒性肝炎本身并不會引起術(shù)后的肝損傷，但它可通過阻斷IL-6的上升，導(dǎo)致肝臟的再生障礙。非酒精性脂肪性肝炎，而不是簡單的脂肪變性，也與術(shù)后恢復(fù)的過程相關(guān)，因為它會增加全身的及肝臟相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率。門靜脈高壓癥的程度也應(yīng)該在術(shù)前進(jìn)行評估，如梯度大于10 mmHg，會增加手術(shù)并發(fā)癥和降低生存率[23]。

3 肝轉(zhuǎn)移病灶的R0切除

切除肝轉(zhuǎn)移病灶是CRLM唯一的潛在治愈方法，遺憾的是，小于25%的病人有可能成為手術(shù)治療的候選對象。1986年Ekberg等[26]要求CRLM手術(shù)需符以下條件：最多三個肝臟病灶，達(dá)到10 mm切緣的能力和無肝外轉(zhuǎn)移。從那時起，大多數(shù)的指征受到了挑戰(zhàn)，手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)不斷被修訂和擴(kuò)展[5]。CRLM病人往往因為肝轉(zhuǎn)移灶位置較深、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較多等原因而不宜切除，而保留肝實質(zhì)的肝切除方式（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）增加了直接手術(shù)治療CRLM的機(jī)會[27]。國內(nèi)的共識認(rèn)為肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響CRLM病人是否適宜手術(shù)的單一決定因素[28]。擴(kuò)大可切除標(biāo)準(zhǔn)的根本目的在于盡可能多地增加可切除病人的數(shù)量。對于原本可能不可切的病人，擴(kuò)大可切除標(biāo)準(zhǔn)需要增加/保留FLR的體積，聯(lián)合多種輔助治療手段可以縮小腫瘤的大小，例如傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合門靜脈栓塞術(shù)/門靜脈結(jié)扎術(shù)（portal vein embolization/portal vein ligation，PVE/PVL），聯(lián)合肝臟劈離及門靜脈結(jié)扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）擴(kuò)大了手術(shù)治療CRLM的范圍[29] 。需要滿足接受手術(shù)切除的CRLM，其局部要求是必須達(dá)到預(yù)期的切緣陰性（R0），同時保持足夠的FLR及足夠的血流出入和膽道引流。因此，如果不考慮其他的臨床相關(guān)因素，備選手術(shù)治療的病人必需有一個可接受的肝功能容量，技術(shù)上可切除的并局限在肝臟的轉(zhuǎn)移灶、區(qū)域淋巴結(jié)和/或肺轉(zhuǎn)移。

肝轉(zhuǎn)移灶的切緣有很長時間的爭論，雖然亞厘米級的邊緣是可以接受的，但是多數(shù)研究者強(qiáng)調(diào)最佳切緣至少應(yīng)為10 mm[30]。Sadot等[31]對1992年至2012年間2 368例獲完整切除的CRLM病人的肝轉(zhuǎn)移灶切緣寬度與總生存時間的關(guān)系進(jìn)行了研究，中位隨訪時間55個月，結(jié)果提示：切緣分別為0 mm（R1切除）、0.1～0.9 mm、1～9 mm和≥10 mm的四組病人，其相對應(yīng)的中位總生存時間分別為32個月、40個月、53個月和56個月（P<0.001）。與R1切除病人的相比，R0切除的任何切緣寬度，其總生存時間均有延長（P<0.05）。將其他所有的臨床病理與相關(guān)預(yù)后因素進(jìn)行調(diào)整后，切緣與總生存時間的關(guān)系仍然顯著，因此，切緣寬度是影響總生存時間的獨立因素。Are等[32]分析了在單一機(jī)構(gòu)接受CRLM肝切除的1 019例病人的轉(zhuǎn)移灶切緣與預(yù)后的相關(guān)性，比較了切緣>10 mm組與1～10 mm組（55個月，42個月，P<0.01）及1～10 mm組與切緣陽性組（42個月，30個月，P<0.01）的中位生存時間，單因素分析顯示兩組之間中位生存時間的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，在調(diào)整后的多危因素分析中，切緣<10 mm時仍然具有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01）。這項研究表明，保證切緣>10 mm是最佳的選擇，也是預(yù)測CRLM肝切除預(yù)后的一個獨立因素。誠然，如果可以達(dá)到R0切除，手術(shù)的療效是明確的。但是也有一些研究報告提示，只要達(dá)到R0切除，總體生存、無病生存或復(fù)發(fā)均不受切緣寬度的影響，因為從實現(xiàn)保存肝臟體積和功能的重要性出發(fā)，可以接受的切緣甚至可縮窄至1 mm或更少。但是，這會導(dǎo)致CRLM初始切除后58%～78%的病人發(fā)生復(fù)發(fā)，而且?guī)缀?0%是在肝內(nèi)。影響手術(shù)決策和切除的潛能取決于FLR，第一次手術(shù)切除時盡可能多的保留肝臟體積，這樣可以使發(fā)生復(fù)發(fā)時有更多的治療選擇[33]。

4 同時性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肝外轉(zhuǎn)移的外科治療

23%～38%的CRLM病人在術(shù)前合并或在肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的隨訪過程中最終發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移（extrahepatic disease，EHD），EHD影響病人的預(yù)后。肺轉(zhuǎn)移是CRC肝外轉(zhuǎn)移的最常見類型，然而，肺轉(zhuǎn)移卻是最有可能手術(shù)切除的EHD[34]。如果病人的肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移都能預(yù)期達(dá)到R0切除，選擇性CRLM病人行肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移灶切除，其5年生存率約為40%[35]。Hadden等[1]的綜述中比較了CRLM和EHD的肺、腹膜及淋巴結(jié)切除的總體生存結(jié)果，三者分別為42個月、29個月和25個月。肝門部淋巴結(jié)切除的意義在于避免未來梗阻性黃疸，肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人，其生存優(yōu)于主動脈或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[36]。由于手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率高和預(yù)后較差，腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)應(yīng)避免。縱隔淋巴結(jié)受累是一個預(yù)后不良因素，合并腹腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者往往不考慮切除CRLM。

5 結(jié)論

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除可以使嚴(yán)格選擇的病人受益，并明顯改善生存。影像學(xué)技術(shù)可用于判別病變的特性，并為手術(shù)提供依據(jù)。滿足手術(shù)切除的同時性CRLM，要求根治性切除原發(fā)病灶和R0切除已知的全部肝轉(zhuǎn)移灶，同時保持足夠的預(yù)期剩余肝臟。CRLM可切除性的標(biāo)準(zhǔn)正不斷擴(kuò)大和修訂，而嚴(yán)格選擇可能從手術(shù)中受益最大的病人至關(guān)重要。隨著結(jié)合多學(xué)科團(tuán)隊治療模式的持續(xù)進(jìn)步，影像學(xué)輔助下細(xì)致的病例選擇和手術(shù)技術(shù)和策略的改進(jìn)，可以延長CRLM病人生存。

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