水相中鐵催化吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯的綠色合成

姜 坤 劉森生 皮單違 周海峰 鄧張雙 鄒 坤

（三峽大學(xué) 生物與制藥學(xué)院 天然產(chǎn)物研究與利用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 宜昌 443002）

生物活性的吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯具有廣泛的藥用價(jià)值，如抗老年癡呆病原纖維形成特性［1］.吲哚衍生物與α-三氟酮的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)被認(rèn)為是最直接、最方便的合成該類化合物的方法.自從J?gesen等［2-4］首次報(bào)道該合成方法以來，一些類似的方法被開發(fā)，然而在這些報(bào)道的反應(yīng)中，大都采用二氯甲烷、甲苯、乙醚等有機(jī)溶劑為反應(yīng)介質(zhì)，這些有機(jī)溶劑都具有毒性或易形成過氧化物等缺點(diǎn).順應(yīng)綠色化學(xué)發(fā)展的要求，開發(fā)環(huán)境友好的合成方法具有重要的意義.

最近，Shibata等［5］報(bào)道了環(huán)境友好反應(yīng)介質(zhì)1，1，1，3，3-五氟丁烷中的類似反應(yīng)，然而昂貴的價(jià)格限制了它的應(yīng)用.本文報(bào)道了一種水相中鐵催化的吲哚衍生物與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯，或者4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)制備吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯的綠色合成方法，如圖1所示.

圖1 合成反應(yīng)圖

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器及試劑

1H NMR，13C NMR，19F NMR用Bruker Ultrashied TM 400MHz核磁共振儀測定；熔點(diǎn)用北京第三光學(xué)儀器廠生產(chǎn)的X4熔點(diǎn)儀測定，溫度未經(jīng)矯正.

鐵催化劑、3，3，3-三氟丙酮酸乙酯、4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯和吲哚衍生物從梯希愛化成公司和百靈威公司購買，未進(jìn)一步純化直接使用；所用有機(jī)溶劑均為分析純試劑，從國藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司購買；實(shí)驗(yàn)所用水均為二次蒸餾水.

1.2 吲哚-α-三氟-α-羥基乙酸酯的合成

在10mL的施萊克試管中，加入乙酰丙酮鐵（8.8 mg，0.025mmol），2-甲基吲哚1a（66mg，0.5mmol）和3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a（102mg，0.6mmol），將試管密封，然后用氮?dú)庵脫Q3次，用注射器加入二次蒸餾水0.5mL，在25℃反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完成后，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱層析分離得黃色固體3a（149mg，99%），熔點(diǎn)為75～76℃，1H NMR（CDCl3，400MHz）：δ7.99（brs，1H），7.79（d，J＝8.0 Hz，1H），7.27（d，J＝8.4Hz，1H），7.14-7.06（m，2H），4.46-4.29（m，2H），3.99（s，1H），2.48（s，3H），1.33（t，J＝7.2Hz，3H）；13C NMR（CDCl3，100 MHz）：δ169.3，135.2，134.6，126.8，125.3，122.5，121.6，120.5，120.2，110.3，103.9，63.6，14.3，13.9；19F NMR（CDCl3，376.5MHz）：δ -76.5（s，3F）；與文獻(xiàn)值相符［5］.

1.3 吲哚-β-三氟-β-羥基丙酸酯的合成

在10mL的施萊克試管中，加入乙酰丙酮鐵（8.8 mg，0.025mmol），2-甲基吲哚1a（66mg，0.5mmol）和4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯2b（184mg，1.0mmol），將試管密封，然后用氮?dú)庵脫Q3次，用注射器加入二次蒸餾水0.5mL，在80℃反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測反應(yīng)，反應(yīng)完成后，加入5mL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，柱層析分離得黃色油狀物4a（141mg，90%），1H NMR（CDCl3，400 MHz）：δ7.95（brs，1H），7.72（d，J＝7.6Hz，1H），7.23-7.19（m，1H），7.12-7.05（m，2H），5.39（s，1H），4.08-4.02（m，2H），3.52（d，J＝16.0Hz，1H），3.23（d，J＝16.4Hz，1H），2.55（s，3H），1.07（t，J＝7.2Hz，3H）；13C NMR（CDCl3，100MHz）：δ 171.9，135.0，134.8，129.9，127.0，126.8，121.2，120.3，119.9，110.4，107.0，61.4，38.6，14.5，13.7；19F NMR（CDCl3，376.5MHz）：δ -81.0；與文獻(xiàn)值相符［6］.

2 結(jié)果與討論

首先對催化劑進(jìn)行了篩選，以2-甲基吲哚1a與1.2當(dāng)量的3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a為反應(yīng)物，水為溶劑，25℃下反應(yīng)5h，如表1所示，在沒有催化劑存在的條件下，產(chǎn)率僅為68%，當(dāng)加入0.025mmol的 FeCl2，F(xiàn)eBr3，F(xiàn)e（OTf）2，F(xiàn)e（OAc）2，F(xiàn)e（acac）3時(shí)，產(chǎn)率提高到90%以上，在被篩選的鐵催化劑中，F(xiàn)e（acac）3的效率最高，產(chǎn)率達(dá)99%.為進(jìn)一步評價(jià)水在該反應(yīng)中的促進(jìn)作用，接下來與常用的有機(jī)溶劑進(jìn)行了對比，如甲苯（Tol）、二氯甲烷（DCM）、乙腈（CH3CN）、四氫呋喃（THF）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF），為溶劑時(shí)，產(chǎn)率分別為96%，98%，76%，95%，73%.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與常規(guī)有機(jī)溶劑相比，水能夠促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行.

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，以反應(yīng)活性較高的3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a為反應(yīng)物，對吲哚衍生物進(jìn)行了考察，合成了不同吲哚基取代的α-三氟-α-羥基乙酸乙酯，如圖2所示，當(dāng)富電子的5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚和7-甲基吲哚為反應(yīng)物時(shí)，分別以99%，94%，89%的產(chǎn)率得到3d，3e，3f；而相對缺電子的5-溴吲哚與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物3c的產(chǎn)率為85%.

圖2 吲哚-α-三氟-α-羥基乙酸酯的合成

基于鐵催化吲哚衍生物與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯2a在水相中優(yōu)異的反應(yīng)性能，嘗試了反應(yīng)活性較低的4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯2b與吲哚衍生物的反應(yīng)，如表2所示，吲哚與1.5當(dāng)量的2b在水相中，80℃反應(yīng)24h，僅得到61%的產(chǎn)率，當(dāng)2b的用量增加到2當(dāng)量時(shí)，產(chǎn)率提高到90%.

表2 吲哚-β-三氟-β-羥基丙酸酯的合成

對于富電子的5-甲氧基吲哚、6-甲基吲哚和7-甲基吲哚，分別以95%，97%和86%的產(chǎn)率得到相應(yīng)的吲哚-β-三氟-β-羥基丙酸乙酯產(chǎn)物4d，4e，4f；而缺電子的5-溴吲哚與4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯2b反應(yīng)時(shí)，即使反應(yīng)時(shí)間延長到96h，也只有71%的產(chǎn)率.

圖3 吲哚衍生物與4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的反應(yīng)

3 結(jié) 論

本文報(bào)道了一種以廉價(jià)、無毒、高效的乙酰丙酮鐵為催化劑，水為綠色反應(yīng)介質(zhì)，通過吲哚衍生物與3，3，3-三氟丙酮酸乙酯，或者4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)制備生物活性的吲哚（三氟甲基）羥基烷酸酯的環(huán)境友好的方法，該方法具有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值.

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［3］Jensen K B，Thorhauge J，Hazell R G，et al.Catalytic Asymmetric Friedel-Crafts Alkylation ofβ，γ-unsaturatedα-ketoesters：Enantioselective Addition of Aromatic C-H Bonds to Alkenes［J］.Angew.Chem.Int.Ed.，2001，40（1）：160-163.

［4］Zhuang W，Gathergood N，Hazell R G，et al.Catalytic，Highly Enantioselective Friedel Crafts Reactions of Aromatic and Heteroaromatic Compounds to Trifluoropyruvate.a Simple Approach for the Formation of Optically Active Aromatic and Heteroaromatic Hydroxy Trifluoromethyl Esters［J］.J.Org.Chem.，2001，66（3）：1009-1013.

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