丙酮酸鈉藥理作用及其臨床應用前景研究進展

張 梅,鄭海倫

(蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院,安徽 蚌埠 233000)

丙酮酸鈉在人體內主要以丙酮酸的形式存在，二者均天然存在于人體內并可以相互轉化，進而參與全身各組織和器官的代謝。丙酮酸是一種3碳的α-酮單羧酸，以其共軛陰離子丙酮酸的形式存在于細胞和細胞外液中[1]。眾所周知，作為糖酵解的最終產(chǎn)物，丙酮酸在有氧條件下參與檸檬酸循環(huán)，在無氧條件下被還原為乳酸。近年來研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸鈉具有抗氧化和抗炎作用，對肺[2]、小腸[3]、晶狀體[4]等器官具有保護作用。還有研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸鈉作為堿化劑糾正危重病程中的酸中毒[5]。丙酮酸的應用領域具有多樣性，比如用于生產(chǎn)作物保護劑、聚合物、化妝品和食品添加劑[6]。本文對丙酮酸鈉的生理作用及其體內代謝情況以及藥理作用進行綜述，重點闡述其藥理作用機制及潛在臨床應用前景,探討丙酮酸應用領域的多樣性，為該領域后續(xù)研究及臨床治療提供重要的參考。

1 丙酮酸鈉及其生理作用

丙酮酸鈉是常見的丙酮酸鹽，別名焦葡萄酸鈉、2-羰基丙酸鈉鹽，線性分子式為CH3COCOONa,是一類內源性小分子物質。丙酮酸鈉和丙酮酸均天然存在于人體內，參與全身各組織和器官的代謝。丙酮酸作為糖酵解的最終產(chǎn)物和三羧酸循環(huán)的起始底物，在中間代謝中起著關鍵作用。它也是糖異生的起始產(chǎn)物，或者通過轉氨基進一步加工成丙氨酸。在三羧酸循環(huán)中，丙酮酸被丙酮酸脫氫酶復合體(PDC)脫羧生成乙酰輔酶A和CO2。丙酮酸脫氫酶是將丙酮酸轉化為乙酰輔酶A的關鍵酶，缺氧時該酶活性受到抑制，丙酮酸轉化為乳酸[7]。丙酮酸在糖代謝中起著重要的生理作用，并在許多領域廣泛應用。與化學方法相比，生物技術生產(chǎn)丙酮酸的成本較低，有利于其使用[6]。然而，丙酮酸鈉的臨床應用受到限制，因為它在水溶液中發(fā)生羥醛型加成反應生成對丙酮酸，抑制α-酮戊二酸氧化脫羧形成琥珀酰輔酶A[8]。

2 丙酮酸鈉的藥理作用、機制及臨床應用前景

2.1 抗氧化和抗炎作用及機制丙酮酸是葡萄糖代謝的中間產(chǎn)物，也是活性氧和過氧化氫的有效清除劑[9]。丙酮酸通過其直接抗氧化特性清除過氧化氫、過氧化脂質和過氧亞硝酸鹽等活性氧[2]。丙酮酸的間接抗氧化作用是增加抗氧化系統(tǒng)中谷胱甘肽(GSH)的濃度[10]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸潛在的抗炎機制似乎涉及Akt和NF-κB的下調激活[11]，而NF-κB是許多炎癥條件的核心。此外，丙酮酸能夠抑制IL-1、IL-6、COX2、iNO、TNF-α、的產(chǎn)生，并增強抗炎細胞因子IL-10的產(chǎn)生[1]，可以在臨床前環(huán)境下用于急性炎癥的治療。臨床應用前景：慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種部分由活性氧(ROS)和活性氮(RNS)介導的氣道炎癥性疾病。Votto John等[2]研究表明，在測試吸入丙酮酸治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的安全性和療效實驗中，與對照組相比，吸入丙酮酸鈉的受試者呼出氣NO水平顯著降低,在整個研究過程中FEV1也得到顯著改善。Relja等[11]研究顯示，丙酮酸鈉處理A549細胞可顯著降低IL-1β或腫瘤壞死因子誘導的促炎細胞因子IL-8的釋放，顯著降低A549細胞的黏附率及CD54的表達，結果表明丙酮酸鈉對肺上皮細胞有很強的抗炎作用。Cicalese等[3]用魯米諾增強化學發(fā)光法測定出缺血后即刻含丙酮酸的小腸段與安慰劑組相比，活性氧中間產(chǎn)物的產(chǎn)生至少減少了80%，進一步研究發(fā)現(xiàn)，含丙酮酸的腸段絨毛和隱窩完整，無中性粒細胞浸潤，含安慰劑的腸段則相反。進一步研究證明，在以H202誘導的大鼠腎損傷模型中，丙酮酸的全身給藥對腎臟損傷具有保護作用。Varma等[4]研究發(fā)現(xiàn)，丙酮酸明顯減弱活性氧對培養(yǎng)的晶狀體的損傷，與對照組相比，丙酮酸組的谷胱甘肽水平也較高。研究結果表明，丙酮酸可以阻止病理過程，延緩白內障的成熟和視力損害。

2.2 堿化作用及機制丙酮酸還可以起到細胞內緩沖劑的作用，將細胞的pH值維持在接近生理的水平，從而防止酸中毒，并維持細胞內的功能[12]。最新研究表明，丙酮酸鈉可改善全身炎癥期間的代謝性酸中毒，使動脈酸化程度較低，堿過量和碳酸氫鹽濃度較高[5]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，外源性丙酮酸的新陳代謝將有助于H+的消耗，從而導致全身堿化[13]。丙酮酸對乳酸酸中毒的校正不僅僅是其作為堿化劑進行化學緩沖的結果，可能主要歸因于其促進能量代謝和改善線粒體能量學，從而氧化積累的乳酸和消耗多余的質子[7]。臨床應用前景：Effenberger等[5]研究結果顯示，外源性丙酮酸鈉對于糾正危重病程中代謝性酸中毒是很重要的，其在膿毒癥/全身性炎癥中作為堿化劑以抵消代謝性酸中毒。Hu Sen等[14]研究證實，當比較丙酮酸林格液和乳酸林格液在液體復蘇中的作用時，結果表明是丙酮酸而不是乳酸有效糾正了致死性失血性休克大鼠的缺氧性乳酸酸中毒，使存活率翻一番。丙酮酸作為一種潛在的堿化劑，是糾正危重病患者缺氧性乳酸酸中毒的一種新的，安全的治療策略[7]。因此，丙酮酸很可能是未來臨床上用來糾正乳酸酸中毒的一種有前景的堿化劑。

2.3 細胞保護作用及機制丙酮酸的細胞保護作用涉及多種機制。研究表明，丙酮酸鈉對細胞的保護作用還與其抗氧化作用，減少鋅積累或聚(ADP-核糖)聚合酶的激活，以及補充胞漿NAD+的能力有關[15]，抗氧化作用可能是其細胞保護的關鍵。臨床應用前景：Brunkhorst等[18]研究顯示，含丙酮酸的腹膜透析液通過為細胞提供丙酮酸作為替代能源，可以維持腹膜間皮細胞的增殖、完整性和產(chǎn)生細胞因子的功能。提示用丙酮酸鈉代替乳酸鈉可避免市售腹膜透析液對間皮細胞的完整性、增殖和IL-1ra產(chǎn)生的急性毒性作用。Zhou Dong等[17]通過重復皮下注射胰島素建立新生Wistar大鼠低血糖腦損傷模型，進一步研究證實，在給予葡萄糖終止低血糖水平的同時給予丙酮酸鈉可以減輕低血糖引起的神經(jīng)變性，促進神經(jīng)元存活，改善認知功能。這表明丙酮酸對嚴重低血糖所致腦損傷的神經(jīng)元具有保護作用。Wang XF等[16]研究結果表明，丙酮酸抑制了線粒體活性氧的產(chǎn)生，對人神經(jīng)母細胞瘤SK-N-SH細胞的氧化應激具有顯著的保護作用，呈劑量依賴性地阻止H2O2誘導的細胞死亡。Fukushima等[15]研究表明，丙酮酸對大鼠創(chuàng)傷性腦損傷模型有明顯的神經(jīng)保護作用，提高神經(jīng)細胞的存活率。

2.4 其它藥理作用丙酮酸是生物體中碳和能量代謝的中間體,因此被用作藥物工業(yè)生物合成的起始原料，并用于生產(chǎn)作物保護劑、聚合物、化妝品和食品添加劑[6]。丙酮酸是一種很有前途的用于合成藥物前體的原料，如L-酪氨酸和(R)-苯乙酰甲醇。作為一種重要的起始原料，丙酮酸同時具有反應性的酮基和羧基，因此被廣泛應用于化學工業(yè)、制藥工業(yè)和農(nóng)化工業(yè)[19]。由于應用領域的多樣性，丙酮酸的商業(yè)需求一直在增加。此外，它還被用作膳食補充劑、控制體重的補充劑[20]和保健品等。雖然丙酮酸是一種潛在的調味劑，可以給食物帶來酸味，但由于價格昂貴，以致不能長期廣泛使用[6]。

3 結語和展望

丙酮酸，又稱2-氧丙酸，是最重要的α-氧羧酸。它在生物體的能量新陳代謝中起著核心作用，是重要的能量代謝底物，具有抗氧化、抗炎、糾正酸中毒和減輕細胞、器官損傷等藥理作用，并且應用領域廣泛。然而，由于丙酮酸在水溶液中的穩(wěn)定性較差，以致其治療作用受到限制[9]。因此，需要克服其在水溶液中的不穩(wěn)定性，使以丙酮酸為基礎的林格液成為繼生理鹽水和乳酸/醋酸林格液之后的第三代液體療法[14]。此外，丙酮酸是一種胰島素促泌劑，胰島素通過調節(jié)葡萄糖代謝影響丙酮酸的產(chǎn)生。因此，葡萄糖、胰島素和丙酮酸之間的相互作用可能與膿毒癥、危重病、急性心肌梗死、癌癥等各種病理事件有關[1]。

當然，盡管人們對丙酮酸鈉的研究不斷深入，但對于其藥理作用機制的研究尚不全面。另外，基于丙酮酸、葡萄糖和胰島素之間的相互作用，丙酮酸鈉對于治療或干預腫瘤發(fā)生發(fā)展會是未來一個非常有前景的治療方案。