炎癥免疫反應與熱性驚厥相關性的研究進展

任丹丹，孫鈺瑋，周云軍，盧丹丹，于金鳳

(牡丹江醫(yī)學院附屬紅旗醫(yī)院兒科，黑龍江 牡丹江 157011)

熱性驚厥(febrile seizures,FS)在小兒時期十分常見，由發(fā)熱引發(fā)的兒童最常見的抽搐類型。FS的發(fā)生與年齡相關，多見于6個月至6歲小兒，不同地區(qū)患病率不同，雖然在所有種族群體中都會出現(xiàn)FS發(fā)作，但在亞洲人口中這種發(fā)作更為頻繁，故FS的早期診斷及治療仍是臨床工作中亟待解決的問題之一。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，血細胞分析檢查中存在的一些感染指標作為新型的炎癥標志物，已經(jīng)在許多疾病的發(fā)病機理中有所涉及，如中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)與消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌等有關[1]，如平均血小板體積/血小板計數(shù)(MPR)在心血管疾病、一些惡性腫瘤和抑制PLT活化可改善炎癥反應方面已經(jīng)廣為人知，此外，紅細胞分布寬度(RDW)還與惡性腫瘤、代謝綜合征、炎癥反應、氧化應激等多種非血液系統(tǒng)疾病相關[2]。最近的一些研究表明，NLR、MPR和RDW與FS存在相關性，且NLR可以指導FS的分型，具體的機制尚不清楚，可能是這些炎癥指標通過參與機體的免疫反應或影響離子通道進而影響FS的發(fā)生，此外，細胞因子、免疫球蛋白和免疫細胞也被證實與FS相關，本文就這一關系進行綜述研究。

1 熱性驚厥的分型及病因

1.1 熱性驚厥的分型FS多發(fā)生于上呼吸道感染、其他感染性疾病之初體溫快速上升期。臨床上根據(jù)患兒驚厥發(fā)生的時間、癥狀及特點等，將FS分為兩型，即單純型熱性驚厥(simple febrile seizures,SFS)和復雜型熱性驚厥(complex febrile seizures,CFS)。SFS一般不會遺留后遺癥。相反，CFS如果反復發(fā)作，可能導致智力低下，而后發(fā)展為癲癇，嚴重者會導致死亡[3]。

1.2 熱性驚厥的病因FS病因有多種，有圍產(chǎn)期并發(fā)癥、一級或二級親屬有FS的陽性家族史、尿路感染、疫苗接種、體溫控制不良、蕁麻疹、呼吸道感染等，而3歲以下小兒正是上呼吸道感染致FS的高發(fā)人群。小兒腦發(fā)育不健全，對外界各種刺激的反應尚不穩(wěn)定，缺乏完善的神經(jīng)元功能，且皮層還未完全分化，神經(jīng)系統(tǒng)的保護功能較差，其興奮度較高且容易擴散，會引發(fā)大腦運動神經(jīng)元異常放電，極易導致高熱情況下驚厥的發(fā)生[4-5]。FS的發(fā)病機制尚不明確，但感染是FS發(fā)病的主要因素。

2 血常規(guī)中炎癥指標的免疫反應與熱性驚厥的關系

2.1 中性粒與淋巴細胞介導炎癥免疫反應與熱性驚厥的關系NLR是對中性粒細胞和淋巴細胞比例的一種度量，是一種新依據(jù)，可以反應多種疾病的系統(tǒng)性炎癥。感染是FS發(fā)病的主要因素，當機體受到病原體感染時，體溫快速上升，一旦溫度超過閾值就會導致驚厥的發(fā)生。Romanowska等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與發(fā)熱但無驚厥的患兒相比，發(fā)熱且FS患兒的中性粒細胞水平更高，淋巴細胞水平顯著降低，這些應激指標的異常幅度可以在某種程度上反應機體的應激能力。Zhigang Liu等[7]研究發(fā)現(xiàn)升高的NLR水平與FS發(fā)生風險有關，此外，與SFS相比，CFS的NLR較高，即NLR可以區(qū)分FS分型。FS患者在感染過程中的免疫激活非常重要，炎癥促發(fā)機體的固有免疫。炎癥指標之中性粒細胞在感染性熱性驚厥免疫反應中的作用。當機體受到感染時，病原體刺激感染部位上皮細胞產(chǎn)生細胞因子，細胞因子可募集、活化中性粒細胞，進而引發(fā)局部的炎癥反應，有效吞噬和殺傷病原體，病原體和活化的中性粒細胞又可以刺激角質(zhì)細胞釋放可直接抑殺某些病原體、擴大局部炎癥反應的趨化因子來參與對抗原的攝取加工。有研究報道，電壓門控鈉通道的亞基可在白細胞中表達，而招募到損傷部位的中性粒細胞已被證實表達NaV1.3亞基，中性粒細胞的粘附作用和炎癥反應可能會觸發(fā)NaV1.3的表達，NaV1.3通道可從失活極速恢復，可產(chǎn)生持續(xù)的鈉電流，致使神經(jīng)元持續(xù)放電進而引發(fā)FS。然而，將中性粒細胞粘附與電壓門控鈉通道表達聯(lián)系起來的信號通路是未知的[8-9]。炎癥指標之淋巴細胞在感染性熱性驚厥免疫反應中的作用?？乖岢始毎?如巨噬細胞、B淋巴細胞或內(nèi)皮細胞等)能夠識別、攝取和加工外源性抗原，并將抗原片段加工形成復合物從而被T細胞識別，進而誘導T細胞活化增殖，b細胞在激活T細胞的同時，本身也受到T細胞的輔助而活化應答產(chǎn)生抗體。B細胞在T細胞提供第二信號后完全活化，并在T細胞產(chǎn)生的細胞因子作用下增殖、分化產(chǎn)生抗體，發(fā)揮體液免疫效應。

綜上所述，中性粒細胞作為固有免疫系統(tǒng)中抵御胞外病原體感染的主要效應細胞，可首批遷移到受損區(qū)域，而淋巴細胞可識別抗原并產(chǎn)生抗體和細胞因子發(fā)揮體液免疫效應，兩種炎癥指標在免疫系統(tǒng)激活引起炎癥反應過程中所釋放的細胞因子除對抗局部區(qū)域的感染外，也會在細菌表面的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)增加血腦屏障通透性后溢出到循環(huán)進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，細胞因子IL-β催化前列腺素2(PGE2)的產(chǎn)生，PGE2進入下丘腦區(qū)域并誘發(fā)發(fā)熱。細胞因子又可釋放微膠質(zhì)，增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，遞質(zhì)失衡從而導致驚厥的發(fā)生[10]。

2.2 血小板介導炎癥免疫反應與熱性驚厥的關系MPV和PLT是評估血小板激活的兩個主要依據(jù)，MPV可反映血小板大小及骨髓產(chǎn)生血小板的速度，MPV升高是PLT更新活躍的指標，并且也可作為PLT活化和炎癥嚴重程度的指標。PLT是骨髓巨核細胞脫落的無核但功能多樣的細胞，除了眾人所知的止血、凝血、修復血管內(nèi)皮功能外，PLT還參與炎癥免疫反應。當細菌侵入人體時PLT可以與細菌表面的LPS結(jié)合，從而釋放中性粒細胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)的誘導物質(zhì)即血栓烷A2、血管性血友病因子和血小板第4因子，有研究證明，除去這三種物質(zhì)，會抑制NETs的產(chǎn)生，而且這些炎癥物質(zhì)又通過正反饋激活PLT。此外，PLT會釋放出一種高遷移速率蛋白，并提呈給中性粒細胞從而促進NETs的形成及提高中性粒細胞的吞噬能力，而NETs又可以反過來激活PLT[11]。總而言之，中性粒細胞附著于內(nèi)皮細胞后，活化的PLT會與中性粒細胞結(jié)合，他們間的相互作用又可激活細胞因子的表達從而激發(fā)機體的免疫反應。最近的研究已經(jīng)表明，與沒有FS的發(fā)熱患兒相比，有FS的患兒PLT顯著降低和MPV顯著升高，在生物學上可以合理的解釋由感染引起的FS與機體血小板活化的關系，細菌可以激活血小板，且PLT和中性粒細胞之間還存在與發(fā)生FS有關的相互作用，Zhigang Liu等[7]研究發(fā)現(xiàn)MPR和NLR在熱性驚厥的發(fā)生上存在顯著的相互協(xié)同作用，升高的MPR水平與NLR一樣與FS發(fā)生風險有關，此外，與SFS相比，CFS的NLR較高而MPV平均水平較低。

2.3 紅細胞分布寬度介導炎癥免疫反應與熱性驚厥的關系紅細胞分布寬度(RDW)值越高說明全血中紅細胞體積分布差異越大，RDW水平通常在紅細胞破壞增加(如溶血)、紅細胞產(chǎn)生減少(如血紅蛋白病、葉酸或維生素B12缺乏、缺鐵性貧血等)或輸血后升高，此外，炎癥反應和氧化應激等任何能影響紅細胞成熟的病理過程皆可導致RDW升高[12]。在機體受到病原體侵襲時可產(chǎn)生炎癥反應，此種反應會影響到鐵代謝，降低紅細胞生成素受體并減弱其活性，進而縮短紅細胞壽命，這種炎癥反應還會破壞紅細胞的生成或成熟，進而導致紅細胞大小不等[13]。劉艷艷等[14]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S患兒的RDW水平較正常兒童升高，且RDW可以為FS分型提供理論依據(jù)，。盧一斌等[15]研究表明，CFS及SFS患兒的NLR和RDW均明顯高于對照組，且NLR和RDW可以用于區(qū)分FS的分型。陳高莉等[16]研究表明，與SFS患兒相比，RDW在CFS患兒組的值更高，即RDW可以為區(qū)分FS的分型提供依據(jù)。2014年Goksugur等人的研究發(fā)現(xiàn)RDW在CFS患兒組高表達。在Yigit等[17]的報道中卻認為NLR在CFS患兒組高表達，而RDW的診斷價值不高。而Kartal O等人卻認為，盡管RDW診斷價值不高，但因為其價格低廉、操作十分簡便快捷故仍具有一定的參考價值。

3 細胞因子介導炎癥免疫反應與熱性驚厥的關系

細胞因子具有網(wǎng)絡性，不同細胞因子彼此約束、刺激，構(gòu)成龐大的網(wǎng)絡系統(tǒng)，從而在各個免疫細胞之間發(fā)揮生物學效應，來調(diào)節(jié)免疫應答，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定。細胞因子與疾病的發(fā)生有關，如作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的內(nèi)源性致熱源是細胞因子IL-1、IL-6和TNFα，這些細胞因子可以引起發(fā)熱，再如IL-1和TNFα可以刺激白細胞與內(nèi)皮細胞釋放炎癥介質(zhì)導致炎癥病理損害。細胞因子可以對炎癥過程中神經(jīng)元所釋放的神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質(zhì)進行調(diào)節(jié)，令兩種神經(jīng)遞質(zhì)失衡而引起驚厥的發(fā)生。章靜靜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、IFN-γ和TNFα等多種細胞因子皆與FS的發(fā)生有關，劉鄭霞等[19]發(fā)現(xiàn)，細胞因子IL-2、IL-6和IFN-γ與FS的發(fā)生有關，且CFS患兒的表達水平高于SFS患兒，F(xiàn)S患兒的表達水平高于無驚厥高熱患兒。

4 免疫球蛋白介導炎癥免疫反應與熱性驚厥的關系

IgA分兩型，分泌型IgA(sIgA)是外分泌液中主要的抗體類別，sIgA在粘膜表面中和毒素，參與粘膜局部免疫，是機體抗感染的邊防軍，新生兒可以從母乳中獲得sIgA。IgM是新近感染的指標，在初次免疫中產(chǎn)生最早，可用于診斷早期感染，是機體抗感染的先頭部隊。IgG是再次免疫時產(chǎn)生的抗體，分布廣，親合力高，是機體抗感染的主力軍，IgG于生后幾個月合成，4歲左右接近于成人。近年來有研究證實，F(xiàn)S的發(fā)病與體液免疫功能障礙存在相關性。2020年肖煒研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白可以減輕神經(jīng)功能損傷。周小琳等[20]通過監(jiān)測CFS患兒注射大劑量免疫球蛋白治療前后淋巴細胞亞群的表達水平，得出CFS時機體免疫力下降，補充免疫球蛋白可以增強機體免疫力。和衛(wèi)新[21]的研究表明，免疫球蛋白IgA和IgG降低可以用于FS的診斷及預后評估，且與CFS患兒相比較，SFS患兒的IgA和IgG水平要低。

5 免疫細胞介導炎癥免疫反應與熱性驚厥的關系

成熟T細胞只表達CD4或CD8，即CD4+T細胞和CD8+T細胞，CD4和CD8的主要功能是輔助抗原識別受體(TCR)識別抗原和參與T細胞活化信號的轉(zhuǎn)導。CD4表達于60%～65% T細胞及部分NKT細胞，在樹突狀細胞和巨噬細胞也可少量表達，活化后分化為輔助T細胞，少數(shù)CD4具有免疫抑制和細胞毒作用。CD8表達于30%～35% T細胞，活化后分化為細胞毒性T細胞，具有細胞毒作用，特異性殺傷靶細胞，在殺傷靶細胞的過程中自身不受傷害，可連續(xù)殺傷多個靶細胞。2016年肖華研究發(fā)現(xiàn)FS的發(fā)病與免疫功能障礙有關，謝靜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能異常在一定程度上導致FS復發(fā)，CFS患兒與對照組比較CD4+下降、CD8+升高、CD4+與CD8+比值下降。

6 結(jié)論

FS在小兒中十分常見，大多預后良好，若患兒初發(fā)FS年齡越小，對智力影響越大，會有更大的概率再發(fā)作，且臨床上出現(xiàn)高熱的患兒不一定都會出現(xiàn)FS，如果患兒家屬不能對患兒FS發(fā)作時的特征進行清楚描述時，要想臨床醫(yī)生能有效的發(fā)現(xiàn)異常患兒，進行血液系統(tǒng)這種經(jīng)濟、快捷簡便的輔助檢查就顯得尤為重要，能快速的對患兒病情進行準確的區(qū)分，進而早干預、早治療。細胞因子、免疫球蛋白、免疫細胞以及NLR、MPR和RDW這些血清學炎癥指標已被證實可能通過參與機體炎癥免疫反應而激活體內(nèi)某種機制，進而影響FS的發(fā)生，并對FS的分型具有一定的指導意義，診斷價值還需要大量的臨床數(shù)據(jù)作為支撐，仍需更深入的研究去證實。