炎癥免疫反應(yīng)與熱性驚厥相關(guān)性的研究進(jìn)展

任丹丹，孫鈺瑋，周云軍，盧丹丹，于金鳳

(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒科，黑龍江 牡丹江 157011)

熱性驚厥(febrile seizures,FS)在小兒時(shí)期十分常見(jiàn)，由發(fā)熱引發(fā)的兒童最常見(jiàn)的抽搐類型。FS的發(fā)生與年齡相關(guān)，多見(jiàn)于6個(gè)月至6歲小兒，不同地區(qū)患病率不同，雖然在所有種族群體中都會(huì)出現(xiàn)FS發(fā)作，但在亞洲人口中這種發(fā)作更為頻繁，故FS的早期診斷及治療仍是臨床工作中亟待解決的問(wèn)題之一。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)，血細(xì)胞分析檢查中存在的一些感染指標(biāo)作為新型的炎癥標(biāo)志物，已經(jīng)在許多疾病的發(fā)病機(jī)理中有所涉及，如中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(NLR)與消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌等有關(guān)[1]，如平均血小板體積/血小板計(jì)數(shù)(MPR)在心血管疾病、一些惡性腫瘤和抑制PLT活化可改善炎癥反應(yīng)方面已經(jīng)廣為人知，此外，紅細(xì)胞分布寬度(RDW)還與惡性腫瘤、代謝綜合征、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種非血液系統(tǒng)疾病相關(guān)[2]。最近的一些研究表明，NLR、MPR和RDW與FS存在相關(guān)性，且NLR可以指導(dǎo)FS的分型，具體的機(jī)制尚不清楚，可能是這些炎癥指標(biāo)通過(guò)參與機(jī)體的免疫反應(yīng)或影響離子通道進(jìn)而影響FS的發(fā)生，此外，細(xì)胞因子、免疫球蛋白和免疫細(xì)胞也被證實(shí)與FS相關(guān)，本文就這一關(guān)系進(jìn)行綜述研究。

1 熱性驚厥的分型及病因

1.1 熱性驚厥的分型FS多發(fā)生于上呼吸道感染、其他感染性疾病之初體溫快速上升期。臨床上根據(jù)患兒驚厥發(fā)生的時(shí)間、癥狀及特點(diǎn)等，將FS分為兩型，即單純型熱性驚厥(simple febrile seizures,SFS)和復(fù)雜型熱性驚厥(complex febrile seizures,CFS)。SFS一般不會(huì)遺留后遺癥。相反，CFS如果反復(fù)發(fā)作，可能導(dǎo)致智力低下，而后發(fā)展為癲癇，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡[3]。

1.2 熱性驚厥的病因FS病因有多種，有圍產(chǎn)期并發(fā)癥、一級(jí)或二級(jí)親屬有FS的陽(yáng)性家族史、尿路感染、疫苗接種、體溫控制不良、蕁麻疹、呼吸道感染等，而3歲以下小兒正是上呼吸道感染致FS的高發(fā)人群。小兒腦發(fā)育不健全，對(duì)外界各種刺激的反應(yīng)尚不穩(wěn)定，缺乏完善的神經(jīng)元功能，且皮層還未完全分化，神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)功能較差，其興奮度較高且容易擴(kuò)散，會(huì)引發(fā)大腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元異常放電，極易導(dǎo)致高熱情況下驚厥的發(fā)生[4-5]。FS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但感染是FS發(fā)病的主要因素。

2 血常規(guī)中炎癥指標(biāo)的免疫反應(yīng)與熱性驚厥的關(guān)系

2.1 中性粒與淋巴細(xì)胞介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)與熱性驚厥的關(guān)系NLR是對(duì)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比例的一種度量，是一種新依據(jù)，可以反應(yīng)多種疾病的系統(tǒng)性炎癥。感染是FS發(fā)病的主要因素，當(dāng)機(jī)體受到病原體感染時(shí)，體溫快速上升，一旦溫度超過(guò)閾值就會(huì)導(dǎo)致驚厥的發(fā)生。Romanowska等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與發(fā)熱但無(wú)驚厥的患兒相比，發(fā)熱且FS患兒的中性粒細(xì)胞水平更高，淋巴細(xì)胞水平顯著降低，這些應(yīng)激指標(biāo)的異常幅度可以在某種程度上反應(yīng)機(jī)體的應(yīng)激能力。Zhigang Liu等[7]研究發(fā)現(xiàn)升高的NLR水平與FS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，此外，與SFS相比，CFS的NLR較高，即NLR可以區(qū)分FS分型。FS患者在感染過(guò)程中的免疫激活非常重要，炎癥促發(fā)機(jī)體的固有免疫。炎癥指標(biāo)之中性粒細(xì)胞在感染性熱性驚厥免疫反應(yīng)中的作用。當(dāng)機(jī)體受到感染時(shí)，病原體刺激感染部位上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，細(xì)胞因子可募集、活化中性粒細(xì)胞，進(jìn)而引發(fā)局部的炎癥反應(yīng)，有效吞噬和殺傷病原體，病原體和活化的中性粒細(xì)胞又可以刺激角質(zhì)細(xì)胞釋放可直接抑殺某些病原體、擴(kuò)大局部炎癥反應(yīng)的趨化因子來(lái)參與對(duì)抗原的攝取加工。有研究報(bào)道，電壓門控鈉通道的亞基可在白細(xì)胞中表達(dá)，而招募到損傷部位的中性粒細(xì)胞已被證實(shí)表達(dá)NaV1.3亞基，中性粒細(xì)胞的粘附作用和炎癥反應(yīng)可能會(huì)觸發(fā)NaV1.3的表達(dá)，NaV1.3通道可從失活極速恢復(fù)，可產(chǎn)生持續(xù)的鈉電流，致使神經(jīng)元持續(xù)放電進(jìn)而引發(fā)FS。然而，將中性粒細(xì)胞粘附與電壓門控鈉通道表達(dá)聯(lián)系起來(lái)的信號(hào)通路是未知的[8-9]。炎癥指標(biāo)之淋巴細(xì)胞在感染性熱性驚厥免疫反應(yīng)中的作用。抗原提呈細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞等)能夠識(shí)別、攝取和加工外源性抗原，并將抗原片段加工形成復(fù)合物從而被T細(xì)胞識(shí)別，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖，b細(xì)胞在激活T細(xì)胞的同時(shí)，本身也受到T細(xì)胞的輔助而活化應(yīng)答產(chǎn)生抗體。B細(xì)胞在T細(xì)胞提供第二信號(hào)后完全活化，并在T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子作用下增殖、分化產(chǎn)生抗體，發(fā)揮體液免疫效應(yīng)。

綜上所述，中性粒細(xì)胞作為固有免疫系統(tǒng)中抵御胞外病原體感染的主要效應(yīng)細(xì)胞，可首批遷移到受損區(qū)域，而淋巴細(xì)胞可識(shí)別抗原并產(chǎn)生抗體和細(xì)胞因子發(fā)揮體液免疫效應(yīng)，兩種炎癥指標(biāo)在免疫系統(tǒng)激活引起炎癥反應(yīng)過(guò)程中所釋放的細(xì)胞因子除對(duì)抗局部區(qū)域的感染外，也會(huì)在細(xì)菌表面的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)增加血腦屏障通透性后溢出到循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，細(xì)胞因子IL-β催化前列腺素2(PGE2)的產(chǎn)生，PGE2進(jìn)入下丘腦區(qū)域并誘發(fā)發(fā)熱。細(xì)胞因子又可釋放微膠質(zhì)，增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，遞質(zhì)失衡從而導(dǎo)致驚厥的發(fā)生[10]。

2.2 血小板介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)與熱性驚厥的關(guān)系MPV和PLT是評(píng)估血小板激活的兩個(gè)主要依據(jù)，MPV可反映血小板大小及骨髓產(chǎn)生血小板的速度，MPV升高是PLT更新活躍的指標(biāo)，并且也可作為PLT活化和炎癥嚴(yán)重程度的指標(biāo)。PLT是骨髓巨核細(xì)胞脫落的無(wú)核但功能多樣的細(xì)胞，除了眾人所知的止血、凝血、修復(fù)血管內(nèi)皮功能外，PLT還參與炎癥免疫反應(yīng)。當(dāng)細(xì)菌侵入人體時(shí)PLT可以與細(xì)菌表面的LPS結(jié)合，從而釋放中性粒細(xì)胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)的誘導(dǎo)物質(zhì)即血栓烷A2、血管性血友病因子和血小板第4因子，有研究證明，除去這三種物質(zhì)，會(huì)抑制NETs的產(chǎn)生，而且這些炎癥物質(zhì)又通過(guò)正反饋激活PLT。此外，PLT會(huì)釋放出一種高遷移速率蛋白，并提呈給中性粒細(xì)胞從而促進(jìn)NETs的形成及提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，而NETs又可以反過(guò)來(lái)激活PLT[11]。總而言之，中性粒細(xì)胞附著于內(nèi)皮細(xì)胞后，活化的PLT會(huì)與中性粒細(xì)胞結(jié)合，他們間的相互作用又可激活細(xì)胞因子的表達(dá)從而激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)。最近的研究已經(jīng)表明，與沒(méi)有FS的發(fā)熱患兒相比，有FS的患兒PLT顯著降低和MPV顯著升高，在生物學(xué)上可以合理的解釋由感染引起的FS與機(jī)體血小板活化的關(guān)系，細(xì)菌可以激活血小板，且PLT和中性粒細(xì)胞之間還存在與發(fā)生FS有關(guān)的相互作用，Zhigang Liu等[7]研究發(fā)現(xiàn)MPR和NLR在熱性驚厥的發(fā)生上存在顯著的相互協(xié)同作用，升高的MPR水平與NLR一樣與FS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，此外，與SFS相比，CFS的NLR較高而MPV平均水平較低。

2.3 紅細(xì)胞分布寬度介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)與熱性驚厥的關(guān)系紅細(xì)胞分布寬度(RDW)值越高說(shuō)明全血中紅細(xì)胞體積分布差異越大，RDW水平通常在紅細(xì)胞破壞增加(如溶血)、紅細(xì)胞產(chǎn)生減少(如血紅蛋白病、葉酸或維生素B12缺乏、缺鐵性貧血等)或輸血后升高，此外，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等任何能影響紅細(xì)胞成熟的病理過(guò)程皆可導(dǎo)致RDW升高[12]。在機(jī)體受到病原體侵襲時(shí)可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，此種反應(yīng)會(huì)影響到鐵代謝，降低紅細(xì)胞生成素受體并減弱其活性，進(jìn)而縮短紅細(xì)胞壽命，這種炎癥反應(yīng)還會(huì)破壞紅細(xì)胞的生成或成熟，進(jìn)而導(dǎo)致紅細(xì)胞大小不等[13]。劉艷艷等[14]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)S患兒的RDW水平較正常兒童升高，且RDW可以為FS分型提供理論依據(jù)，。盧一斌等[15]研究表明，CFS及SFS患兒的NLR和RDW均明顯高于對(duì)照組，且NLR和RDW可以用于區(qū)分FS的分型。陳高莉等[16]研究表明，與SFS患兒相比，RDW在CFS患兒組的值更高，即RDW可以為區(qū)分FS的分型提供依據(jù)。2014年Goksugur等人的研究發(fā)現(xiàn)RDW在CFS患兒組高表達(dá)。在Yigit等[17]的報(bào)道中卻認(rèn)為NLR在CFS患兒組高表達(dá)，而RDW的診斷價(jià)值不高。而Kartal O等人卻認(rèn)為，盡管RDW診斷價(jià)值不高，但因?yàn)槠鋬r(jià)格低廉、操作十分簡(jiǎn)便快捷故仍具有一定的參考價(jià)值。

3 細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)與熱性驚厥的關(guān)系

細(xì)胞因子具有網(wǎng)絡(luò)性，不同細(xì)胞因子彼此約束、刺激，構(gòu)成龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，從而在各個(gè)免疫細(xì)胞之間發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，來(lái)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定。細(xì)胞因子與疾病的發(fā)生有關(guān)，如作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的內(nèi)源性致熱源是細(xì)胞因子IL-1、IL-6和TNFα，這些細(xì)胞因子可以引起發(fā)熱，再如IL-1和TNFα可以刺激白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)導(dǎo)致炎癥病理?yè)p害。細(xì)胞因子可以對(duì)炎癥過(guò)程中神經(jīng)元所釋放的神經(jīng)毒性神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，令兩種神經(jīng)遞質(zhì)失衡而引起驚厥的發(fā)生。章靜靜等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IL-1、IL-6、IFN-γ和TNFα等多種細(xì)胞因子皆與FS的發(fā)生有關(guān)，劉鄭霞等[19]發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子IL-2、IL-6和IFN-γ與FS的發(fā)生有關(guān)，且CFS患兒的表達(dá)水平高于SFS患兒，F(xiàn)S患兒的表達(dá)水平高于無(wú)驚厥高熱患兒。

4 免疫球蛋白介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)與熱性驚厥的關(guān)系

IgA分兩型，分泌型IgA(sIgA)是外分泌液中主要的抗體類別，sIgA在粘膜表面中和毒素，參與粘膜局部免疫，是機(jī)體抗感染的邊防軍，新生兒可以從母乳中獲得sIgA。IgM是新近感染的指標(biāo)，在初次免疫中產(chǎn)生最早，可用于診斷早期感染，是機(jī)體抗感染的先頭部隊(duì)。IgG是再次免疫時(shí)產(chǎn)生的抗體，分布廣，親合力高，是機(jī)體抗感染的主力軍，IgG于生后幾個(gè)月合成，4歲左右接近于成人。近年來(lái)有研究證實(shí)，F(xiàn)S的發(fā)病與體液免疫功能障礙存在相關(guān)性。2020年肖煒研究發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白可以減輕神經(jīng)功能損傷。周小琳等[20]通過(guò)監(jiān)測(cè)CFS患兒注射大劑量免疫球蛋白治療前后淋巴細(xì)胞亞群的表達(dá)水平，得出CFS時(shí)機(jī)體免疫力下降，補(bǔ)充免疫球蛋白可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力。和衛(wèi)新[21]的研究表明，免疫球蛋白IgA和IgG降低可以用于FS的診斷及預(yù)后評(píng)估，且與CFS患兒相比較，SFS患兒的IgA和IgG水平要低。

5 免疫細(xì)胞介導(dǎo)炎癥免疫反應(yīng)與熱性驚厥的關(guān)系

成熟T細(xì)胞只表達(dá)CD4或CD8，即CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，CD4和CD8的主要功能是輔助抗原識(shí)別受體(TCR)識(shí)別抗原和參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。CD4表達(dá)于60%～65% T細(xì)胞及部分NKT細(xì)胞，在樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也可少量表達(dá)，活化后分化為輔助T細(xì)胞，少數(shù)CD4具有免疫抑制和細(xì)胞毒作用。CD8表達(dá)于30%～35% T細(xì)胞，活化后分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，具有細(xì)胞毒作用，特異性殺傷靶細(xì)胞，在殺傷靶細(xì)胞的過(guò)程中自身不受傷害，可連續(xù)殺傷多個(gè)靶細(xì)胞。2016年肖華研究發(fā)現(xiàn)FS的發(fā)病與免疫功能障礙有關(guān)，謝靜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能異常在一定程度上導(dǎo)致FS復(fù)發(fā)，CFS患兒與對(duì)照組比較CD4+下降、CD8+升高、CD4+與CD8+比值下降。

6 結(jié)論

FS在小兒中十分常見(jiàn)，大多預(yù)后良好，若患兒初發(fā)FS年齡越小，對(duì)智力影響越大，會(huì)有更大的概率再發(fā)作，且臨床上出現(xiàn)高熱的患兒不一定都會(huì)出現(xiàn)FS，如果患兒家屬不能對(duì)患兒FS發(fā)作時(shí)的特征進(jìn)行清楚描述時(shí)，要想臨床醫(yī)生能有效的發(fā)現(xiàn)異?；純?，進(jìn)行血液系統(tǒng)這種經(jīng)濟(jì)、快捷簡(jiǎn)便的輔助檢查就顯得尤為重要，能快速的對(duì)患兒病情進(jìn)行準(zhǔn)確的區(qū)分，進(jìn)而早干預(yù)、早治療。細(xì)胞因子、免疫球蛋白、免疫細(xì)胞以及NLR、MPR和RDW這些血清學(xué)炎癥指標(biāo)已被證實(shí)可能通過(guò)參與機(jī)體炎癥免疫反應(yīng)而激活體內(nèi)某種機(jī)制，進(jìn)而影響FS的發(fā)生，并對(duì)FS的分型具有一定的指導(dǎo)意義，診斷價(jià)值還需要大量的臨床數(shù)據(jù)作為支撐，仍需更深入的研究去證實(shí)。