新型三氟甲基化反應的研究及進展

蔣 強 李 華 徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

新型三氟甲基化反應的研究及進展

蔣 強 李 華 徐衛(wèi)國

（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

介紹了新型三氟甲基化反應的特點、種類、應用及前景；綜述了親電三氟甲基化、親核三氟甲基化和自由基三氟甲基化反應。

新型三氟甲基化；特點；種類；應用

0 前言

將三氟甲基引入有機分子中能夠改變有機分子的特性，如改變其代謝穩(wěn)定性、脂溶性以及其穿透血腦屏障的能力。三氟甲基與其他的烷基基團（例如甲基）在電子結構及活性上有很大的不同。三氟甲基的電負性與氯原子的電負性相同，都為3.2。它的分子大小與異丙基相近，分子半徑為2.2?。它可以與過渡金屬發(fā)生反應，例如與氟原子的消除反應，其他烷基基團則不會發(fā)生，因此，它被看作是一種性能特別的功能基團［1］。通過引入三氟甲基可以得到各種性能優(yōu)異的醫(yī)藥、農藥、染料和功能材料。很多化合物已經實現了商品化，例如有以下化合物［2－3］：氟西汀、甲氟喹、來氟米特、尼魯米特、度他雄胺、比卡魯胺、阿瑞匹坦、塞來昔布、氟蟲腈、氟啶胺、吡噻菌胺、啶氧菌酯、氟啶草酮、氟草敏、氟樂靈。

三氟甲基化反應的一種傳統(tǒng)方法是先將甲基上的氫進行自由基引發(fā)的氯化反應，得到三氯甲基化合物，然后通過氟化反應進行氟氯交換得到含三氟甲基的化合物；另一種方法是先將酸制備成對應的酰氟，然后用HF將酰氟轉化成三氟甲基［4］。但只有結構簡單的甲苯類衍生物能夠承受條件強烈的氟化反應。像C－F鍵的構建一樣，C－CF3的構建也面臨著挑戰(zhàn)：三氟甲基的高電負性使得C－CF3還原消除所要跨越的活化能提高了很多；已經實現商品化的親電及親核三氟甲基化試劑較少；強的金屬－CF3結合能力，部分是因為金屬d軌道和σC－F軌道的相互作用使得過渡金屬催化的C－CF3鍵的形成較為困難［5－6］。

新的三氟甲基化反應的發(fā)現和發(fā)展是建立在三氟甲基化試劑研究的基礎上的。根據其反應機理和三氟甲基化試劑的性質可將其分為親核三氟甲基化試劑、親電三氟甲基化試劑和自由基三氟甲基化試劑。與之對應的有親核三氟甲基化反應、親電三氟甲基化反應和自由基三氟甲基化反應［7］。

1 親電三氟甲基化反應

親電三氟甲基化反應根據三氟甲基化試劑的不同可以分為兩類，一類是高價碘與三氟甲基相連而得到的試劑，該類試劑又以Togni試劑最為普遍，該試劑已經實現商品化，可以從試劑公司購得，也可以通過三步反應制得；另一類是三氟甲基與S、O、Se等形成的鎓鹽［8］。結構式如下：

圖1 Togni試劑通式

圖2 三氟甲基鎓鹽通式

兩類試劑均能對C－H進行直接的三氟甲基化反應，也可以對芳香硼酸進行三氟甲基化反應，將C－B轉化成C－CF3。而Togni試劑由于具有較高的手性選擇性，因此也被用作手性三氟甲基化試劑［9］。反應式如下：

圖3 Togni試劑的手性三氟甲基化反應

圖4 三氟甲基硫鎓鹽的三氟甲基化反應

Togni試劑可以實現原料的重新回用，這一點使得Togni試劑使用成本能夠得到一定程度降低，其回用的方法是將反應后得到的鄰碘苯甲醇或鄰碘苯甲酸類化合物重新制備成Togni試劑［10］。反應式如下：

圖5 Togni試劑的循環(huán)利用

Togni試劑用途較廣，能實現脂肪類化合物、芳香類化合物和雜環(huán)化合物的三氟甲基化。圖6和圖7展示了兩種最常見的Togni試劑的用途，這兩種試劑在使用中常被標記為Togni試劑2和Togni試劑3。

圖6 Togni試劑2的應用范圍

圖7 Togni試劑3的應用范圍

2 親核三氟甲基化反應

親核三氟甲基化反應是新型三氟甲基化反應中研究最為廣泛的一類反應。現階段，親核三氟甲基化試劑已經比較多，這些試劑普遍比親電三氟甲基化試劑便宜且易于得到。主要有以下一些：三氟甲基三甲（乙）基硅烷、三氟碘甲烷、三氟溴甲烷、三氟乙酸、三氟乙酸酯（酐）、三氟乙酸鹽、FSO2CF2CO2Me、ICF2SO2F等。這類化合物一般在銅或鈀等金屬的存在下，先形成三氟甲基負離子或者等價物，然后再與鹵素取代的芳香化合物或雜環(huán)化合物進行取代反應，得到對應的三氟甲基化產物。此類鹵素取代的化合物，以碘取代的活性最高，溴次之，氯再次之［6，11］。反應式如下：

圖8 三氟甲基三甲基硅烷與鹵代物的三氟甲基化反應

圖9 三氟碘甲烷與鹵代芳烴的親核三氟甲基化反應

圖10 三氟乙酸鈉與鹵代芳烴的三氟甲基化反應

親核三氟甲基化試劑除了可以與鹵代芳烴和鹵代雜環(huán)反應外，還可以與芳香硼酸或酯、雜環(huán)硼酸或酯進行取代反應，得到相應的三氟甲基化產物［12］。反應式如下：

圖11 三氟甲基三甲基硅烷與芳香硼酸的三氟甲基化反應

得到的三氟甲基負離子還可以在路易斯酸的存在下與亞胺進行加成反應，得到含三氟甲基的胺類化合物［13］。反應式如下：

圖12 亞胺的親核三氟甲基化反應

親核三氟甲基化的關鍵是形成三氟甲基負離子，要形成此負離子，此過程需要銅和鈀等催化劑的存在。由于鈀比較貴且效果與銅相當，因此，現在大部分的親核三氟甲基化反應采用銅作為催化劑，三氟甲基負離子以CuCF3的形式存在。對于一個能夠產生CuCF3的反應體系，一般均能發(fā)生親核三氟甲基化反應［15－18］。

3 自由基三氟甲基化反應

自由基三氟甲基化反應采用能產生三氟甲基自由基（·CF3）的試劑進行反應。按照自由基產生條件的不同，理論上可以分為3種類型：1）三氟甲基化試劑在光照、電解、高溫或者引發(fā)劑存在等條件下均裂產生三氟甲基自由基；2）氧化三氟甲基試劑產生三氟甲基自由基；3）還原三氟甲基試劑產生三氟甲基自由基［19］。

自由基三氟甲基化試劑包括CF3I、CF3SO2Cl、（CF3COO）2、CF3SO2Na等。反應列舉如下：

圖13 三氟碘甲烷的自由基三氟甲基化反應機理

圖14 三氟磺酰氯的自由基三氟甲基化反應

4 三氟甲基化反應展望

三氟甲基化反應雖然在最近十幾年里取得了很大的發(fā)展，越來越多的科研人員開始投身該領域，但還存在著產業(yè)化率低、成本高等缺點。這是因為很多三氟甲基化試劑價格較高，或者三氟甲基化反應收率較低。

為了能夠使更多的三氟甲基化試劑應用于工業(yè)領域，眾多的科學家及工程師正在從3個方向進行努力：1）尋找新的催化劑和配體，這樣就能夠使三氟甲基化的活化能壘降低，從而使反應條件更溫和，收率更高；2）尋找高效、易于制備且廉價的三氟甲基化試劑，這樣可以使得工業(yè)化的成本降低；3）擴大新型三氟甲基化反應的應用范圍，替代傳統(tǒng)的三氟甲基化工藝，使得生產更環(huán)保。相信在不久的將來，新型三氟甲基化反應必將給含三氟甲基類化合物的工業(yè)化生產開拓出一條嶄新的道路。

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Research and Progress of New Trifluoromethylation

Jiang Qiang，Li Hua，Xu Weiguo
（Zhejiang Chemical Industry Research Institute，Hangzhou 310023，China）

Characteristics，species，application and prospect of new trifluoromethylation were introduced.Electrophilic，nucleophilic and radical trifluoromethylation were reviewed.

new trifluoromethylation；characteristics；species；application

蔣強（1983—），男，工程師。主要從事含氟精細化學品的研究開發(fā)工作。