微波加熱快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇

馬小云,譚斌乙,周世歡

(貴州師范學(xué)院 化學(xué)與材料學(xué)院,貴州 貴陽(yáng) 550018)

在有機(jī)合成化學(xué)和藥物研發(fā)中,活性片段作為化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵組成部分,已被廣泛應(yīng)用于藥物衍生化、農(nóng)藥產(chǎn)品創(chuàng)新、靶標(biāo)化合物設(shè)計(jì)和結(jié)構(gòu)-生物活性關(guān)系表征等領(lǐng)域[1]。5-三氟甲基吡啶-2-胺是醫(yī)藥、農(nóng)藥開(kāi)發(fā)中常用的中間體,以其為原料合成的三氟甲基吡啶衍物體現(xiàn)出良好的除草、抗菌和殺蟲(chóng)等生物活性[2-3]。

5-三氟甲基吡啶-2-胺在醫(yī)藥、農(nóng)藥開(kāi)發(fā)中的廣泛應(yīng)用,使得其合成方法受到有機(jī)合成化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。通過(guò)文獻(xiàn)檢索可知,5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成路線主要有以下三種:

第一種方法以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料,疊氮化鈉為氮源。Kandalkar等[4]報(bào)道了2-氯-5-三氟甲基吡啶與疊氮化鈉、三苯基膦等反應(yīng)制備5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法,合成路線如圖1所示。該合成方法產(chǎn)率較高,但需要使用多種原料且原料不易得。

圖1 疊氮化鈉為氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺

第二種方法以3-三氟甲基吡啶氮氧化物為原料,亞氨代乙酰氯衍生物為氮源。1987年,Abramovitch等[5]報(bào)道了以3-三氟甲基吡啶氮氧化物為原料的5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法。3-三氟甲基吡啶氮氧化物首先與N-(4-甲氧基苯基) 亞氨代乙酰氯反應(yīng),得到N-(4-甲氧基苯基)-5-三氟甲基吡啶-2-胺,該中間體在硝酸鈰的乙腈溶液中反應(yīng)1.5 h,得到5-三氟甲基吡啶-2-胺,兩步反應(yīng)的總產(chǎn)率13.6%。該合成方法步驟較多、產(chǎn)率較低。

第三種方法以2-氯-5-三氟甲基吡啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶為原料,氨為氮源。1984年Haga等[6]以2-氯-5-三氟甲基吡啶和28%氨水為原料合成了5-三氟甲基吡啶-2-胺。如圖2所示,反應(yīng)液在135 ℃下反應(yīng)24 h,產(chǎn)率76%。可以看出,該合成方法所用原料簡(jiǎn)單易得,但需要較高的反應(yīng)溫度和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。

圖2 氨水為氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺

2006年,王彬[7]改進(jìn)了上述5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法。在醇為溶劑的條件下,2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨氣在120～135 ℃,2.0～3.5 MPa的條件下反應(yīng),經(jīng)過(guò)氨解、脫除有機(jī)溶劑、水洗、靜止、分離、精餾的步驟后得到產(chǎn)品,收率85%左右。2010 年,Elmkaddem等[8]報(bào)道了以2-溴-5-(三氟甲基)吡啶為原料合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法,該方法以氨水為氮源、碳酸鉀為堿、乙二醇為溶劑,60 ℃的條件下反應(yīng)16 h,得到5-三氟甲基吡啶-2-胺,產(chǎn)率86%,該合成方法反應(yīng)溫度較低,但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。

通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研可以看出以2-氯-5-三氟甲基吡啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶為原料、氨水為氮源合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的方法原料易得,相對(duì)簡(jiǎn)單,但該類方法也存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、反應(yīng)溫度高等缺點(diǎn)。基于此,本文嘗試以5-三氟甲基-2-鹵代吡啶與氨水為原料,通過(guò)微波輻射加熱,快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺。在探討5-三氟甲基吡啶-2-胺的最優(yōu)合成條件時(shí),意外得到了一種合成2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的新方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器:Monowave 400微波合成儀(奧地利安東帕公司);RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(上海亞榮生化儀器廠);SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司);BZF-50真空干燥箱(上海云泰儀器有限公司);Bruker Avance 600型核磁共振分析儀(瑞士布魯克公司)。

試劑:2-溴-5-三氟甲基吡啶、2-氯-5-三氟甲基吡啶、碘化亞銅、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鉀、氨水、乙二醇、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、石油醚、無(wú)水硫酸鈉,以上試劑均為分析純。

1.2 合成路線

合成路線如圖3所示。

圖3 5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成路線

1.3 化合物的合成

5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成:10 mL的微波反應(yīng)玻璃管中加入6 mL乙二醇,緩慢通入氨氣,然后加入200 mg(0.885 mmol)2-溴-5-三氟甲基吡啶、17 mg(0.088 5 mmol)碘化亞銅。放入微波合成儀中反應(yīng),反應(yīng)條件為:110 ℃,2 min升溫,反應(yīng)30 min。停止反應(yīng),將冷卻后的反應(yīng)液倒入裝有20 mL水和20 mL乙酸乙酯的單口瓶中,充分?jǐn)嚢韬笫占袡C(jī)層,水層再用20 mL乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)層,用10 mL水洗滌有機(jī)層,有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮濾液得粗產(chǎn)品,所得粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離得5-三氟甲基吡啶-2-胺119 mg,產(chǎn)率為83%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.21(s,1H),7.62(d,J= 9.0 Hz,1H),6.73(s,2H),6.53(d,J= 8.4 Hz,1H)。

2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成:10 mL的微波反應(yīng)玻璃管中加入6 mL乙二醇,然后加入200 mg(0.885 mmol)2-溴-5-三氟甲基吡啶、281 mg(1.327 mmol)磷酸鉀、17 mg(0.088 5 mmol)碘化亞銅,放入微波合成儀中反應(yīng),反應(yīng)條件為:130 ℃,2 min升溫,反應(yīng)20 min。停止反應(yīng),將冷卻后的反應(yīng)液倒入裝有20 mL水和30 mL乙酸乙酯的單口瓶中,充分?jǐn)嚢韬笫占袡C(jī)層,水層再用30 mL乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)層,用10 mL水洗滌有機(jī)層,有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,濃縮濾液得粗產(chǎn)品,所得粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離得2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇159 mg,產(chǎn)率為87%。1H NMR(600 MHz,DMSO-d6),δ:8.56(s,1H),8.05(dd,J= 9.0,2.4 Hz,1H),7.01(d,J= 9.0 Hz,1H),4.35(t,J= 4.8 Hz,2H),3.73(t,J= 4.8 Hz,2H),3.50(s,1H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成條件優(yōu)化

在合成5-三氟甲基吡啶-2-胺的過(guò)程中,探討了反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)底物及催化劑等對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響,具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。首先,參照Haga等[6]報(bào)道的5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成方法,以2-溴-5-三氟甲基吡啶和28%氨水為原料、甲醇為溶劑合成5-三氟甲基吡啶-2-胺。微波加熱的條件下,反應(yīng)液在130 ℃反應(yīng)30 min,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分離產(chǎn)率只有15%(序號(hào)1,表1)。延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至50 min,5-三氟甲基吡啶-2-胺的產(chǎn)率沒(méi)有明顯提升,通過(guò)薄層色譜法分析發(fā)現(xiàn)原料大量剩余(序號(hào)2,表1)?？紤]到碘化亞銅在C-N偶聯(lián)反應(yīng)中的催化作用,在反應(yīng)液中加入催化量的碘化亞銅,碘化亞銅的加入使得5-三氟甲基吡啶-2-胺的產(chǎn)率略有提高(序號(hào)3～4,表1)。將反應(yīng)溶劑甲醇更換為乙二醇后,反應(yīng)產(chǎn)率有較大的提高,通過(guò)薄層色譜法分析發(fā)現(xiàn)此反應(yīng)條件下2-溴-5-三氟甲基吡啶全部消失,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分離產(chǎn)率達(dá)到67%(序號(hào)5,表1)。令人意外的是,在此反應(yīng)條件的基礎(chǔ)上降低反應(yīng)溫度至110 ℃,5-三氟甲基吡啶-2-胺的分離產(chǎn)率反而提高到76%,反應(yīng)溫度的降低可能減少了副產(chǎn)物的生成(序號(hào)6,表1)。當(dāng)將反應(yīng)溫度再次降至95,85和75 ℃時(shí),反應(yīng)原料有不同程度的剩余,產(chǎn)品產(chǎn)率不同程度的降低(序號(hào)7～9,表1),反應(yīng)溫度過(guò)低,反應(yīng)變得難以進(jìn)行。

將上述最優(yōu)的反應(yīng)條件用于2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨的偶聯(lián)反應(yīng),反應(yīng)難以發(fā)生,原料2-氯-5-三氟甲基吡啶大量剩余。除生成少量產(chǎn)品外,還有一種與產(chǎn)品5-三氟甲基吡啶-2-胺極性相近的副產(chǎn)物生成,該副產(chǎn)物后被證實(shí)為2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇(序號(hào)10,表1)。可以看出,2-溴-5-三氟甲基吡啶比2-氯-5-三氟甲基吡啶更適合于制備5-三氟甲基吡啶-2-胺。

此外,在2-溴-5-三氟甲基吡啶制備5-三氟甲基吡啶-2-胺的反應(yīng)中,總能發(fā)現(xiàn)一個(gè)Rf值為0.2(V石油醚∶V乙酸乙酯= 3∶1)的副產(chǎn)物生成,推測(cè)該副產(chǎn)物與原料氨水有關(guān)。因此,在其它反應(yīng)條件不變的情況下,選用氨氣代替氨水作為氮源。將過(guò)量干燥的氨氣通入乙二醇后,再加入其它反應(yīng)原料,反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度不變。通過(guò)薄層色譜法分析發(fā)現(xiàn)在該反應(yīng)條件下無(wú)原料剩余,無(wú)Rf= 0.2的副產(chǎn)物生成,產(chǎn)品分離產(chǎn)率略有提高,達(dá)到83%(序號(hào)11,表1)。氨氣代替氨水作為氮源,反應(yīng)的產(chǎn)率更高、副產(chǎn)物更少,當(dāng)然從實(shí)驗(yàn)可操作性的角度來(lái)說(shuō),實(shí)驗(yàn)室合成5-三氟甲基吡啶-2-胺以氨水為氮源更方便。

表1 5-三氟甲基吡啶-2-胺的合成條件探索a

2.2 2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成條件優(yōu)化

通過(guò)前面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知,2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨發(fā)生C-N偶聯(lián)反應(yīng)時(shí),原料2-氯-5-三氟甲基吡啶大量剩余,5-三氟甲基吡啶-2-胺的產(chǎn)率很低,此外,發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)生成了少量的2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇。2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成方法鮮有報(bào)道,因此,以2-氯-5-三氟甲基吡啶和乙二醇為原料,探討2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的新制備方法,實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。在未加堿的條件下,2-氯-5-三氟甲基吡啶與乙二醇不發(fā)生反應(yīng),將2-氯-5-三氟甲基吡啶換成2-溴-5-三氟甲基吡啶,反應(yīng)也不發(fā)生(序號(hào)1～2,表2)。在反應(yīng)體系中加入無(wú)機(jī)堿時(shí),反應(yīng)能夠發(fā)生(序號(hào)3～6,表2)。磷酸鉀為堿時(shí),反應(yīng)的產(chǎn)率最高。磷酸鉀為堿的條件下,反應(yīng)液于130 ℃反應(yīng)10 min后,原料仍有少量剩余。為使原料轉(zhuǎn)化完全,分別延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至20和30 min,延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至20 min時(shí)產(chǎn)率略有提升,再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至30 min,產(chǎn)率無(wú)明顯變化,20 min是較合適的反應(yīng)時(shí)間(序號(hào)7～8,表2)。提高反應(yīng)溫度至150 ℃,反應(yīng)產(chǎn)率也沒(méi)有明顯變化(序號(hào)9,表2)。降低反應(yīng)溫度至110 ℃及以下,反應(yīng)產(chǎn)率降低 (序號(hào)10～13,表2)。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以得出2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的最優(yōu)合成條件:磷酸鉀為堿、乙二醇為反應(yīng)試劑與溶劑、反應(yīng)溫度130 ℃,反應(yīng)時(shí)間20 min。將該最優(yōu)條件應(yīng)用到2-溴-5-三氟甲基吡啶與乙二醇的C-O偶聯(lián)反應(yīng)時(shí),反應(yīng)同樣可以進(jìn)行,產(chǎn)物產(chǎn)率為87%,略高于2-氯-5-三氟甲基吡啶與乙二醇發(fā)生C-O偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率。

表2 2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的合成條件探索a

表2(續(xù))

在上述的C-N、C-O偶聯(lián)反應(yīng)中,溴代原料的反應(yīng)活性高于氯代原料。與氨偶聯(lián)時(shí),2-溴-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)活性遠(yuǎn)高于2-氯-5-三氟甲基吡啶,與乙二醇偶聯(lián)時(shí),2-溴-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)活性略優(yōu)于2-氯-5-三氟甲基吡啶的反應(yīng)活性。2-溴-5-三氟甲基吡啶與氨偶聯(lián)時(shí)不需要加入額外的無(wú)機(jī)堿,與乙二醇在偶聯(lián)則必須加入磷酸鉀等無(wú)機(jī)堿。

3 結(jié)論

本文研究了微波加熱條件下2-溴-5-三氟甲基吡啶、2-氯-5-三氟甲基吡啶與氨、乙二醇的C-N、C-O偶聯(lián)反應(yīng),得出了微波加熱快速合成5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的方法。反應(yīng)底物、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、堿對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率具有較大影響。2-溴-5-三氟甲基吡啶的偶聯(lián)反應(yīng)活性高于2-氯-5-三氟甲基吡啶,在最佳反應(yīng)條件下,5-三氟甲基吡啶-2-胺和2-[(5-三氟甲基吡啶-2-基)氧基]乙醇的產(chǎn)率分別為83%和87%。