心功能不全合并房顫的節(jié)律與心室率控制策略薈萃分析

沈冬麗，孔彪，張寶偉，郭俊芳，張國輝

（江蘇大學附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

心功能不全合并房顫的節(jié)律與心室率控制策略薈萃分析

沈冬麗，孔彪，張寶偉，郭俊芳，張國輝

（江蘇大學附屬人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江212002）

目的：探討心功能不全合并房顫心律及心室率控制治療策略的選擇。方法：檢索PUBMED、EMBASE、Cochrane、谷歌學術(shù)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，收集與房顫合并心衰心室率與節(jié)律控制的隨機對照試驗（RCT），兩位研究者獨立檢索和評價文獻，應(yīng)用Stata 11．0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理。結(jié)果：8項RCT研究共包括2 170例患者納入該薈萃分析。結(jié)果提示節(jié)律控制不能降低全因死亡率（RR：0．97，95%CI：0．85～1．10，P＝0．638），但能改善左室功能（WMD：8．72，95%CI：6．70～10．74，P＜0．001），提高生活質(zhì)量（WMD：－12．95，95%CI：－21．09～－4．08，P＝0．002）。結(jié)論：節(jié)律控制可改善患者左室射血功能，提高生活質(zhì)量，但不能改善預后。

心室率控制；節(jié)律控制；房顫；心衰；薈萃分析

房顫和心功能不全是臨床工作中常見的心血管疾病，二者常合并存在，互為因果形成惡性循環(huán)。慢性心功能不全患者左房解剖結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的核心環(huán)節(jié)。房顫患者常常因心室率控制不佳出現(xiàn)失代償性心功能不全，有研究表明，心功能不全患者合并房顫的患病率在紐約心功能分級（NYHA）為Ⅱ級的患者中約為15%，而在NYHA為IV級時高達50%［1］。此外，長期心室率控制不佳可形成心動過速性心肌病。因此，心功能不全合并房顫的患者較僅有房顫或心功能不全的患者預后更差［2］。

目前針對房顫的治療策略主要有兩種：節(jié)律控制和心室率控制。前者包括復律和維持竇性心律（抗心律失常藥物、電復律和射頻消融）；后者包括β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑、洋地黃類、房室結(jié)消融。既往針對心功能不全合并房顫中節(jié)律控制或心室率控制臨床預后的研究結(jié)果不一致［3－4］，此外亦有相關(guān)薈萃分析表明對于心功能不全合并房顫的患者以抗心律失常藥物作為節(jié)律控制的一線治療并不能降低全因死亡率［5］。然而近幾年射頻消融技術(shù)在心功能不全合并房顫患者中的臨床應(yīng)用研究表明，該技術(shù)可改善患者臨床癥狀、左室功能，提高生活質(zhì)量［6］。因此，我們采用薈萃分析的方法對在該類患者中應(yīng)用節(jié)律控制和心室率控制策略的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，其中節(jié)律控制策略包括抗心律失常藥物、電復律和射頻消融。

1 資料與方法

1．1 文獻檢索及篩選

系統(tǒng)檢索PUBMED、EMBASE、Cochrane、谷歌學術(shù)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫上發(fā)表于2014年2月14日前關(guān)于心功能不全合并房顫中節(jié)律控制與心室率控制的相關(guān)文獻，檢索詞為“atrial fibrillation”、“heart failure”、“l(fā)eft ventricular dysfunction”、“rate control”、“rhythm control”、“radiofrequency ablation”、“catheter ablation”、“房顫”、“心衰”、“心功能不全”、“射頻消融”、“節(jié)律控制”。納入標準包括：①節(jié)律控制（包括射頻消融）與心室率控制的臨床隨機對照試驗；②納入心功能不全［NYHA分級≥Ⅱ級和（或）左室射血分數(shù)（LVEF）＜50%］合并房顫的患者；③能獲得全文英文文獻。排除標準包括：①非隨機對照試驗；②數(shù)據(jù)重復；③發(fā)表的摘要等非全文數(shù)據(jù)；④無法提取數(shù)據(jù)；⑤Jadad評分≤2分。

1．2 數(shù)據(jù)提取

兩位研究者根據(jù)納入標準和排除標準通過標準的數(shù)據(jù)格式獨立提取數(shù)據(jù)。當意見不一致時，通過協(xié)商并請教相關(guān)專家解決。所有納入研究的文獻提取的數(shù)據(jù)包括①一般資料：作者、題目、病例數(shù)及文獻的質(zhì)量評分；② 受試者特征：受試者的入選標準和排除標準、各組患者的基線特征、干預措施及隨訪時間、隨訪結(jié)束時節(jié)律控制組竇性心律的維持情況等；③研究結(jié)局指標：全因死亡率、LVEF、明尼蘇達生活質(zhì)量評分（the Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ）。

1．3 文獻質(zhì)量評價

本研究采用Jadad評分量表（評分范圍位于0～5分）對納入文獻進行非盲法質(zhì)量評價。

1．4 統(tǒng)計學處理

使用Stata 11．0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理和分析。采用相對危險度（RR）及95%可信區(qū)間評估全因死亡率，加權(quán)均數(shù)差（WMD）評估LVEF和MLHFQ變化情況，并進行異質(zhì)性檢驗。定義χ2檢驗P＜0．10及I2＞50%為存在明顯異質(zhì)性。I2＜50%則采用固定效應(yīng)模型進行數(shù)據(jù)分析，否則采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并通過亞組分析及敏感性分析探討異質(zhì)性來源。采用Begg′s及Egger′s檢驗檢測發(fā)表偏倚，若P＜0．05則認為有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2．1 受試者基本特征

通過檢索PUBMED、EMBASE、Cochrane、谷歌學術(shù)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，最終有8項研究符合納入標準［3－4，7－12］，共包括2 710例患者，其中節(jié)律控制組1 376例，對照組1 334例。納入的8項研究中，6篇文獻報道了全因死亡人數(shù)，而報道LVEF和MLHFQ變化程度的文獻分別有4篇和5篇。納入研究的基本特征見表1。所有納入分析受試者的基本特征見表2，節(jié)律控制組與心室率控制組在年齡、性別、射血分數(shù)、左房內(nèi)徑等方面差異無統(tǒng)計學意義。

2．2 全因死亡率

符合納入標準的8項研究中，共有6項研究［3，7－11］報道了全因死亡率，異質(zhì)性檢驗 P＝0．637，I2＝0．0%，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)。薈萃分析結(jié)果顯示包括射頻消融術(shù)和抗心律失常在內(nèi)的節(jié)律控制策略并不降低房顫合并心衰患者的全因死亡率（RR：0．97；95%CI：0．85～1．10，P＝0．638，圖1），兩種治療策略組間比較差異無統(tǒng)計學意義。針對該薈萃分析結(jié)果進行亞組分析發(fā)現(xiàn)該研究不受是否納入瓣膜性房顫、是否納入既往有房室結(jié)消融史患者等因素影響（表3）。需要指出的是，以射頻消融為主要策略的節(jié)律控制方案與抗心律失常藥物保守治療相比并未顯示出在降低死亡率方面的優(yōu)勢。

2．3 左室射血分數(shù)

4項研究［4，10－12］采用經(jīng)胸超聲心動圖測量LVEF，發(fā)現(xiàn)節(jié)律控制組患者LVEF在隨訪結(jié)束時均有不同程度提高，但在Jones教授等的研究中與心室率控制組相比LVEF值升高無統(tǒng)計學意義（P＝0．055）［10］。而本研究結(jié)果表明，節(jié)律控制可顯著改善患者左室功能（WMD：8．72；95%CI：6．70～10．74，P＜0．001）。見圖2。

2．4 明尼蘇達生活質(zhì)量評分

共有5項研究［3－4，10－12］報道隨訪前后受試者MLHFQ改善情況，共納入282例患者，其中Mac-Donald等［4］的研究發(fā)現(xiàn)隨訪結(jié)束時兩組患者MLH-FQ降低程度無統(tǒng)計學差異。而本研究中，薈萃分析結(jié)果顯示節(jié)律控制可顯著降低MLHFQ評分，差異有統(tǒng)計學意義，表明節(jié)律控制可顯著提高心功能不全合并房顫患者生活質(zhì)量（WMD：－12．95；95% CI：－21．09～－4．08，P＝0．002；圖3）。

2．5 敏感性分析及發(fā)表偏倚評估

采用固定效應(yīng)模型進行分析全因死亡率，合并RR為0．97（95%CI為0．85～1．10），與采用隨機效應(yīng)模型分析結(jié)論一致。依次舍去一項研究進行敏感性分析，按表1中順序依次舍去一項研究后合并的RR值分別為0．99（95%CI為0．87～1．13），0．94（95%CI為0．81～1．09），0．97（95%CI為0．77～1．22），0．97（95%CI為0．85～1．10），0．97（95%CI為0．85～1．1），0．97（95%CI為0．85～1．10），0．97（95%CI為0．85～1．09），0．97（95%CI為0．86～1．11），表明該薈萃分析結(jié)果有較好的穩(wěn)定性。

采用Stata 11．0軟件對所有納入的8項研究數(shù)據(jù)進行發(fā)表偏倚檢測，繪制漏斗圖顯示圖形基本對稱，Begg′s檢驗P＝0．707，Egger′s檢驗P＝0．584，差異均無統(tǒng)計學意義，表明此次納入薈萃分析的研究文獻無潛在的發(fā)表偏倚。

3 討論

房顫發(fā)作時，左房有效收縮功能喪失影響心室充盈，導致心輸出量降低約20%，可加重心功能不全患者相關(guān)臨床癥狀；而左室收縮功能障礙使左房壓力升高，進一步導致左房擴大及交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，促使心房纖維化導致房顫發(fā)生；因此恢復和維持竇性心律對于改善患者心功能、提高生活質(zhì)量有重要現(xiàn)實意義［13］。

然而現(xiàn)有的一些臨床研究結(jié)果得出的結(jié)論并不一致。Jones等［10］（AF-CHF）、Freudenberger等［8］（AFFIRM）以及Hagens等［7］（RACE）幾項大型的隨機臨床對照試驗研究結(jié)果表明，左室收縮功能下降合并房顫的患者節(jié)律控制并不改善臨床預后，而在一項針對房顫伴非缺血性心衰患者中的研究發(fā)現(xiàn)，節(jié)律控制可降低全因死亡率［14］。此外，Kong等［15］研究者開展的一項針對心衰合并房顫患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)兩組的病死率無顯著差異。相似地，在納入使用射頻消融技術(shù)控制房顫節(jié)律的相關(guān)隨機對照研究后，薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)節(jié)律控制組與心室率控制組全因死亡率仍無顯著差異，但節(jié)律控制可顯著改善患者LVEF，提高生活質(zhì)量，這可能得益于更多的患者在隨訪結(jié)束時維持竇性心律。

節(jié)律控制不能改善臨床預后可能與以下因素有關(guān)。首先，房顫的類型。既往有研究表明，患者從陣發(fā)性房顫進展為持續(xù)性房顫可能合并更多的心血管事件危險因素［16］。此外，相對于陣發(fā)性房顫患者，持續(xù)性房顫心肌細胞和基質(zhì)改變導致心室病理性重構(gòu)，患者恢復和維持竇性心律難度更大［17］。其次，隨訪結(jié)束時竇性心律的維持情況。在對AFFIRM研究中死亡的受試者進行死因分析發(fā)現(xiàn)，長期維持竇性心律可能降低心因性死亡［18］。此外，在MacDonald等［4］和Shelton等［3］的研究中，隨訪結(jié)束時發(fā)現(xiàn)NT-pro-BNP較治療前降低程度有統(tǒng)計學意義，表明維持竇性心律可能改善心功能不全時被激活的RAAS系統(tǒng)。但在Hagens等［7］和Ok?ün等［14］的研究中發(fā)現(xiàn)，在隨訪結(jié)束時只有約40%的患者維持竇性心律。再次，抗心律失常藥物的不良反應(yīng)可能影響節(jié)律控制的獲益。盡管胺碘酮有助于轉(zhuǎn)復和維持伴有心衰的陣發(fā)性或持續(xù)性房顫患者的竇性心律，提高左室功能［19］，但有研究表明，胺碘酮可增加心衰患者死亡率［20－21］，因而可能部分抵消房顫伴心衰患者從節(jié)律控制中的獲益。

射頻消融是重建竇性心律的另一種重要方法，有研究發(fā)現(xiàn)在結(jié)構(gòu)正常的房顫患者中，其有效性優(yōu)于藥物復律［22］，而且在心功能不全合并房顫患者中竇性心律的維持率達55%～88%，與治療不伴心功能不全房顫的有效率相當［23］。本薈萃分析中共納入4項以射頻消融技術(shù)控制節(jié)律為主要治療方案的研究，其中3項研究在隨訪結(jié)束時節(jié)律控制組約有81%～92%的患者維持竇性心律［10－12］，受試者MLHFQ、LVEF水平顯著改善，然而MacDonald等［4］的研究中MLHFQ改善程度兩組無統(tǒng)計學差異，這可能與其隨訪結(jié)束時節(jié)律控制組僅有50%的患者維持竇性心律、受試者年齡較大有關(guān)［4］。在本研究的亞組分析中發(fā)現(xiàn)，以射頻消融作為一線節(jié)律控制治療方案亦不能降低全因死亡率，但納入分析的研究樣本量小，且隨訪時間僅6個月，長期的治療效果有待進一步觀察。一項正在進行中的以評價射頻消融與傳統(tǒng)的標準治療方案在左室心功能不全合并房顫患者中的應(yīng)用為目的多中心隨機對照試驗（CASTLE-AF）或許可以提供更多相關(guān)信息［24］，該研究計劃在全球多個國家進行，以全因死亡和心衰惡化住院的復合事件為主要研究終點，計劃納入420例患者，最少隨訪3年。

本研究存在一定局限性：納入分析的研究以藥物為節(jié)律控制的主要方法，射頻消融試驗的受試者例數(shù)少；受試者基礎(chǔ)疾病的比例、心衰程度、用藥種類及比例等基本資料不平衡，可能對治療的有效性及終點事件存在一定影響。

總之，該薈萃分析結(jié)果顯示節(jié)律控制可改善患者左室功能，提高生活質(zhì)量，但不能改善臨床預后。但隨著射頻消融技術(shù)的進一步發(fā)展以及術(shù)者熟練度的增加，該技術(shù)顯示出在維持竇性心律、提高生活質(zhì)量方面的獨到優(yōu)勢，射頻消融技術(shù)能否長期維持竇性心律、改善臨床預后，需要更大規(guī)模的隨機對照研究進行評估。

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Rhythm verse rate control of atrial fibrillation in patients w ith heart failure：An updated meta-analysis of random ized controlled trials

SHEN Dong-li，KONG Biao，ZHANG Bao-wei，GUO Jun-fang，ZHANGGuo-hui
（Department of Cardiology，the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University，Zhenjiang Jiangsu 212002，China）

Objective：To assess the strategy about rhythm or rate control in patientswith atrial fibrillation（AF）and heart failure（HF）．M ethods：We conducted a systematic search through PUBMED，EMBASE，the Cochrane Library，the Google Scholar database，Wanfang and CNKI for randomized controlled trials（RCT）about rhythm control verse rate control in patients with AF and HF．Quality assessment and data collection were performed by two independent reviewers．Statistical analyseswere conducted with Stata 11．0．Results：Eight RCT with 2 170 patientswere included in this analysis．Pool dates of all-causemortality showed no significant difference between rhythm control and rate control（RR：0．97；95%CI：0．85－1．10，P＝0．638）．However，rhythm control could improve LVEF（WMD：8．72；95%CI：6．70－10．74，P＜0．001）and life quality（WMD：－12．95；95%CI：－21．09－－4．08，P＝0．002）．Conclusion：The present analysis indicates that rhythm control was associated with the improvement of life quality and their LVEF，but could not reduce all-causemortality．

rate control；rhythm control；atrial fibrillation；heart failure；meta-analysis

R541．7

A

1671－7783（2014）05－0430－07

10．13312／j．issn．1671-7783．y140176

沈冬麗（1987—），女，碩士研究生；張國輝（通訊作者），博士，碩士生導師，E-mail：13338812776＠189．com

2014－06－24 ［編輯］何承志