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    持續(xù)氣道正壓通氣對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓患者外周血淋巴細(xì)胞DNA的影響

    2014-04-14 05:29:14史可云謝婧蔣建中丁偉良朱文嬌馬鐵梁
    關(guān)鍵詞:核率染色體外周血

    史可云,謝婧,蔣建中,丁偉良,朱文嬌,馬鐵梁*

    (江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院1.老年醫(yī)學(xué)科,2.中心實(shí)驗(yàn)室,江蘇宜興214200)

    持續(xù)氣道正壓通氣對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并高血壓患者外周血淋巴細(xì)胞DNA的影響

    史可云1,謝婧1,蔣建中1,丁偉良2,朱文嬌2,馬鐵梁2*

    (江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院1.老年醫(yī)學(xué)科,2.中心實(shí)驗(yàn)室,江蘇宜興214200)

    目的:探討持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)治療前后阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)合并高血壓患者外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷的變化和意義。方法:采用多導(dǎo)睡眠儀對(duì)確診的53例OSAHS患者(OSAHS組,包括單純OSAHS 27例,合并高血壓26例),以及體檢健康志愿者33例(對(duì)照組)進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)。使用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale,ESS)評(píng)估患者白天嗜睡狀況和睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度,用胞質(zhì)阻滯法(cytokinesis blocked micronucleus,CBMN)檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷情況。結(jié)果:與對(duì)照組比較,OSAHS組呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopnea index,AHI)、外周血淋巴細(xì)胞微核率、染色體橋率和核芽率均明顯升高,而夜間最低血氧飽和度(LSpO2)、夜間平均血氧飽和度(MSpO2)明顯降低(P<0.05或P<0.01)。治療前,與單純OSAHS患者比較,合并高血壓患者AHI明顯升高(P<0.01),而MSpO2及LSpO2明顯降低(P<0.05);而治療后,OSAHS組患者AHI、ESS、血壓、微核率、染色體橋率、核芽率均明顯降低,而LS-pO2、MSpO2明顯升高(P<0.05或P<0.01)。合并高血壓組治療后的MSpO2明顯低于單純OSAHS組(P<0.01)。結(jié)論:CPAP可減輕OSAHS患者外周血淋巴細(xì)胞的DNA損傷,緩解高血壓癥狀,其機(jī)制可能與CPAP對(duì)患者心血管功能的改善有關(guān)。

    高血壓;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;DNA損傷;持續(xù)氣道正壓通氣;淋巴細(xì)胞

    阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)以患者睡眠過程中的短暫呼吸停滯、夜間間歇缺氧以及反復(fù)上呼吸道阻塞為特點(diǎn),往往會(huì)導(dǎo)致血氧飽和度降低并且患者反復(fù)覺醒。該病使正常睡眠中斷,從而影響患者白天精神狀態(tài),進(jìn)而導(dǎo)致生活質(zhì)量降低。在一般人群中,有3%~7%的人會(huì)受到OSAHS的影響[1-2],而有研究顯示,OSAHS和高血壓、心血管疾病有關(guān),OSAHS患者常常伴有高血壓[3-4]。對(duì)于OSAHS的治療,最有效的手段是持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP),但是具體機(jī)制不明。因此,本研究使用胞質(zhì)阻滯法檢測(cè)OSAHS合并高血壓患者外周血淋巴細(xì)胞微核的發(fā)生率[5],期望從遺傳學(xué)角度獲得治療OSAHS的線索,以提高患者的生活質(zhì)量。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象

    53例OSAHS患者均為2011年10月至2013年 12月在江蘇大學(xué)附屬宜興醫(yī)院呼吸內(nèi)科初診的住院病例,均有睡眠時(shí)打鼾、呼吸暫停、白天嗜睡癥狀,經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀(polysomnography,PSG)進(jìn)行睡眠監(jiān)測(cè)獲得確診,包括單純OSAHS 27例,合并高血壓26例,年齡38~67(51.5±9.6)歲,體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)平均為(27.6±4.2)kg/m2。OSAHS的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸疾病學(xué)組診斷標(biāo)準(zhǔn)[6],高血壓診斷依據(jù)《中國高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7],并在確診后排除腎源性等繼發(fā)性高血壓。另選取同期在我院體檢的健康志愿者33例,年齡35~67(50.7±9.5)歲,BMI(25.5±2.0)kg/m2;經(jīng)詢問病史、進(jìn)行相關(guān)檢查及整夜PSG監(jiān)測(cè),排除OSAHS[睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)<5次/h]。所有研究對(duì)象均排除其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病、代謝系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、感染性疾病和其他系統(tǒng)慢性疾病,未使用過抗炎、抗凝等藥物,從未服用過對(duì)血壓、睡眠有影響的藥物。全部研究對(duì)象均知情同意。

    1.2 方法

    1.2.1 多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè) 采用美國偉康公司生產(chǎn)的Alice24 PSG記錄儀進(jìn)行夜間PSG監(jiān)測(cè)≥7 h。檢查前24 h內(nèi)禁服安眠藥、酒、茶和咖啡等,且1周內(nèi)無上呼吸道感染等疾病感染史。采用AHI、夜間平均血氧飽和度(mean pulse oxygen saturation,MS-pO2)、夜間最低血氧飽和度(lowest pulse oxygen saturation,LSpO2)、收縮壓和舒張壓反映患者疾病的客觀嚴(yán)重程度。使用Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale,ESS)[8]評(píng)估患者白天嗜睡狀況和睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度。

    1.2.2 治療 經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣(nasal continuous positive airway pressure,nCPAP)治療持續(xù)2周,每日治療時(shí)間控制在8 h左右。

    1.2.3 胞質(zhì)阻滯法(cytokinesis blocked micronucleus assay,CBMN)檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷狀態(tài) 用抗凝管采集靜脈血1.0 mL,在采血后使用1640混合培養(yǎng)基在細(xì)胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)(Hyclone公司)44 h,加細(xì)胞松弛素B(美國Sigma公司),終質(zhì)量濃度6μg/mL,繼續(xù)培養(yǎng)72 h。1 000 r/min離心5 min,吸去上清液,留下約0.5 mL,加入7 mL已4℃預(yù)冷的0.075 mol/L KCl溶液,充分混勻。加入新配制的固定液(甲醇∶冰醋酸為3∶1)5 mL固定,立即1 000 r/min離心8 min,去上清液。同法固定2次,吸盡上清液,加入固定液0.2~0.5 mL,混勻后滴片,Giemsa染色8 min后,取出用水沖洗,自然干燥,盡量使用同一批次的試劑。鏡檢:計(jì)數(shù)1 000個(gè)雙核細(xì)胞,計(jì)算微核率(‰)、染色體橋率(‰)、核芽率(‰)[7],采用雙盲法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù),計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差±s)表示,兩組間的比較使用t′檢驗(yàn),CPAP治療前后的比較使用配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般情況

    OSAHS組患者年齡、BMI和性別與對(duì)照組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),而AHI、ESS總分均比對(duì)照組明顯升高,LSpO2、MSpO2則明顯降低(P均<0.01)。見表1。

    表1 兩組患者一般資料 ±s

    組別 性別(男/女) (次/h) ESS總分 LSpO2(%)AHI MSpO2(%)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg )對(duì)照組 33(17/16) 3.4±0.7 6.8±1.6 91.9±1.3 95.2±2.7 120.7±8.5<0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 74.1±7.5 OSAHS組 53(30/23) 41.6±26.3 12.5±4.4 69.6±11.7 87.5±6.3 135.4±16.1 86.9±13.8 t′ 10.582 8.640 -13.746 -9.624 6.778 5.549 P

    2.2 微核率、染色體橋率、核芽率的比較

    OSAHS組治療前的微核率、染色體橋率和核芽率均明顯高于對(duì)照組(P<0.05),且OSAHS合并高血壓患者又明顯高于單純OSAHS組。經(jīng)CPAP治療后,所有OSAHS患者的微核率、染色體橋率和核芽率均明顯下降(P<0.05)。見表2。

    表2 OSAHS患者治療前后外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷指標(biāo) ±s,‰

    a:P<0.05,b:P<0.01,與對(duì)照組比較;c:P<0.01,與治療前比較;d:P<0.05,與單純OSAHS組比較

    微核率 染色體橋率 核芽率治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 33 12.6±5.4 — 4.0±2.1 — 3.6±2.9組別n—OSAHS組 53 38.8±10.0b 18.1±4.1c 7.4±6.0b 3.6±3.0c 7.6±4.1a 4.7±2.7c單純OSAHS組 27 36.7±9.4 17.7±3.9c 5.8±4.8 3.0±2.6c 6.9±3.8 3.8±2.1c合并高血壓組 26 41.0±10.2d 18.5±4.3c 9.0±6.7d 4.3±3.3c 8.5±4.3d 5.7±2.9c

    2.3 各組臨床療效比較

    與治療前比較,單純OSAHS和合并高血壓患者治療后AHI、ESS和血壓明顯降低,而LSpO2、MSpO2明顯升高(P<0.05或P<0.01)。治療前,與單純OSAHS患者比較,合并高血壓患者AHI明顯升高(P<0.01),而MSpO2及LSpO2顯著降低(P<0.05);而治療后,與單純OSAHS患者組比較,合并高血壓患者組僅有MSpO2較低(P<0.01),其他指標(biāo)則無明顯差異(P>0.05)。見表3。

    表3 各組OSAHS患者療效比較 ±s

    a:P<0.05,b:P<0.01,與單純OSAHS組治療前比較

    組別 n治療 AHI(次/h) (kg/m2) ESS LSpO2(%)BMI MSpO2(%)收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg )6.3 135.4±16.1 86.9±13.8后 28.9±16.7 27.7±4.1 8.9±2.8 80.8±6.1 91.4±2.6 127.6±12.4 81.9±10.4 t 6.834 -1.292 8.275 -8.964 -5.053 4.970 5.148 P <0.01 0.202 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01單純OSAHS組27前 24.6±15.1 27.6±3.5 11.5±4.3 76.1±9.3 89.6±3.9 122.7±11.1 76.0±9.8后 21.3±13.3 27.6±3.5 8.4±2.4 83.5±3.4 92.1±1.7 120.9±9.4a 74.5±8.3 t 2.877 1.442 4.907 -4.461 -3.132 2.178 2.126 P <0.01 0.161 <0.01 <0.01 <0.01 <0.05 <0.05合并高血壓組26 前 59.3±23.8b 27.7±4.7 13.7±4.4 62.7±10.0a 85.3±7.5b 145.6±8.6b 98.3±5.6b后 36.9±16.4 27.7±4.7 9.5±3.1 77.9±6.9 90.7±3.1b 134.6±11.2 89.6±5.5 t 9.333 -1.335 6.957 -9.734 -4.141 5.405 5.554 P OSAHS組 53前 41.6±26.3 27.6±4.2 12.5±4.4 69.6±11.7 87.5±<0.01 0.194 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01 <0.01

    3 討論

    OSAHS患者在睡眠過程中上氣道坍塌阻塞,使得呼吸反復(fù)暫停,并有血氧飽和度下降等病理生理改變。間歇性低氧導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生較多的氧自由基而打破原有的氧平衡,進(jìn)而引起氧化應(yīng)激[9],進(jìn)一步導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[10]。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致DNA鏈斷裂損傷,并且修復(fù)能力下降,最后影響染色體的穩(wěn)定性[11]。Konstantina等[12]研究發(fā)現(xiàn),OSAHS患者的外周血淋巴細(xì)胞的DNA受損,而我們前期的研究結(jié)果顯示OSAHS患者外周血淋巴細(xì)胞具有較高的微核發(fā)生率,而且微核率隨OSAHS的嚴(yán)重程度而升高[13]。本研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn),與單純OSAHS組比較,OSAHS合并高血壓患者的微核率、染色體橋率及核芽率3個(gè)指標(biāo)明顯升高,說明OSAHS患者機(jī)體中由于間斷缺氧引起了較為嚴(yán)重的DNA氧化損傷,且這種損傷由于高血壓的發(fā)生而更加嚴(yán)重。

    CPAP為目前治療OSAHS的常規(guī)方法,通過增加咽腔內(nèi)的正壓來對(duì)抗吸氣負(fù)壓,從而阻止氣道塌陷[14]。研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療后OSAHS患者許多氧化應(yīng)激指標(biāo)趨于正常,如硝基酪氨酸、COX2[15]、蛋白質(zhì)硝基[16]、羰基[17]及丙二醛[18]等。本研究結(jié)果顯示,OSAHS患者使用CPAP治療后的微核率、染色體橋率及核芽率明顯下降,說明治療使得機(jī)體的氧化應(yīng)激水平有一定的下降,DNA損傷程度減輕,這可能與CPAP改善了患者夜間間斷缺氧狀態(tài)有關(guān)。

    研究顯示,CPAP能降低OSAHS合并高血壓患者的高血壓程度[19],且具有潛在的預(yù)防OSAHS合并高血壓患者心血管并發(fā)癥的效果[20]。有研究發(fā)現(xiàn),CPAP不但可明顯改善患者白天嗜睡癥狀,而且可能會(huì)降低高血壓或心血管事件的發(fā)生率[21-22]。OSAHS患者高血壓的發(fā)生機(jī)制還不明確,有研究認(rèn)為高血壓是化學(xué)感受器受刺激從而增加交感神經(jīng)張力而導(dǎo)致[23-24]。CPAP可以降低交感神經(jīng)張力,改善低氧血癥,防止胸腔壓力波動(dòng)[25-26],進(jìn)而降低OSAHS患者的血壓。我們的研究結(jié)果也顯示,對(duì)于合并高血壓的OSAHS患者,CPAP對(duì)高血壓有一定的治療作用,從而使治療后的血壓與單純OSAHS組患者差異減小。CPAP對(duì)高血壓癥狀的緩解,也體現(xiàn)在兩組間治療后微核率、染色體橋率的差值較治療前變小。由于微核實(shí)驗(yàn)中的核芽率并非染色體損傷的指標(biāo),因此我們的結(jié)果中兩組核芽率間差異并不明顯[13]。

    此外,有研究發(fā)現(xiàn),CPAP治療至少需要超過4 h/夜,且應(yīng)長期堅(jiān)持[27]。我們的結(jié)果也提示,經(jīng)過2周的CPAP治療,OSAHS合并高血壓患者的血壓、微核率、染色體橋率等指標(biāo)較治療前明顯下降,但與對(duì)照組比較,仍然較高。因此,對(duì)于OSAHS患者,CPAP是一個(gè)需要長期堅(jiān)持的措施。

    綜上所述,間斷缺氧導(dǎo)致OSAHS患者外周血淋巴細(xì)胞DNA損傷,這種損傷由于高血壓的發(fā)生而更加嚴(yán)重。作為治療OSAHS的常規(guī)手段,CPAP在治療OSAHS的同時(shí),使機(jī)體DNA損傷降低,同時(shí)緩解高血壓癥狀,這可能與氧化應(yīng)激導(dǎo)致的心腦血管等靶器官損害的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

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    R562

    A

    1671-7783(2014)05-0441-04

    10.13312/j.issn.1671-7783.y140167

    宜興市科技基金資助項(xiàng)目(宜科字[2013]59號(hào))

    *:通訊作者,助理研究員,E-mail:matieliang@foxmail.com

    2014-06-11 [編輯] 陳海林

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